肿瘤的生物治疗恶性肿瘤的免疫和基因治疗详解演示文稿
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肿瘤生物治疗(课件幻灯)
绝经后妇女 雌激素主要由周围组织 如骨上腺、 脂肪、肌肉、肝脏产生，不受上述 反馈调节卵巢不再产生雌激素。 所以绝经前单独使用芳香酶抑制剂， 效果不佳，而绝经后较好。
病人治疗
△重新认识解救治疗
·受体阳性或不明首选内R
·绝经后应先选用芳香酶抑 制。
△内分泌治疗尽早用于一线解救
·我国坏习惯：每人化疗+TAM，对有 病灶者若不敢单独使用内分泌治疗
·后期多线治疗也不放弃内分泌治疗
·不要重复辅助治疗已用过的药物 （如TAM无效）
△内分泌治疗与化疗
·都是有效手段，建议序贯使用，而不联用
肿瘤生物治疗
前绪
肿瘤生物治疗有望成为继手术、化疗、放疗后的 肿瘤治疗的第四种模式 肿瘤生物治疗的前景
生物治疗
生物治疗是指通过肿瘤宿主防御 机制或生物制剂的作用以调节机体自 身的生物学反应，从而抑制或消除肿 瘤生长的治疗方法.
《内容》 1. 基因治疗 2. 免疫治疗：细胞、细胞因子、抗体、疫苗 3. 内分泌治疗 4. 外周血造血干细胞移植 5. 抑制肿瘤血管生成 6. DNA治疗 7. 促进凋亡，诱导合化治疗 8. 双磷酸盐治疗 9. 中药治疗
25%-35%乳腺癌中过度表达
病人总生存期短；复发可能性高
ER（—）多见；淋巴结转移多见；
FDA批准Herceptin联用泰素 作为一线方案治疗转移的乳 腺癌
单用Herceptin治疗化疗后转 移的乳腺癌
△受体状况决定个体化内分泌治疗 1:ER（+）和/或PR（+），或受体不明 内R
2:ER（-）PR（-） 不利→内R
TAM疗效不好
3:ER（+），HER-2（+）
氟隆（HER-2（+）→芳香酶 抑制剂）
《肿瘤生物治疗》PPT课件
可编辑课件
肿瘤免疫逃逸
肿瘤诱发的免疫抑制 :诱导产生免疫抑制 细胞和肿瘤分泌免疫抑制因子 肿瘤免疫耐受 ：机体对自体抗原不产生免 疫应答，即呈现出免疫耐受
可编辑课件
肿瘤诱发的免疫抑制
肿瘤诱导产生免疫抑制细胞主要是指抑制性T 细胞、抑制性巨噬细胞和自然抑制细胞。 其原因在于某些肿瘤细胞可以自分泌或旁分泌 免疫抑制因子以抑制机体对其免疫杀伤。肿瘤 免疫抑制因子主要有TGF-β、IL-10和PGE2等 。TGF-β是迄今发现的最强的肿瘤诱导产生的 免疫抑制因子 肿瘤分泌血管生长因子。
抗肿瘤免疫机制
机体抗肿瘤免疫的效应机制包括细胞免疫和体 液免疫两方面。
细胞免疫是抗肿瘤免疫的主要方式，体液免疫 通常仅在某些情况下起协同作用。
对于大多数免疫原性强的肿瘤，特异性免疫应 答是主要的，而对于免疫原性弱肿瘤，非特异 性免疫应答可能具有更主要的意义。
可编辑体介导的溶细胞作用； 细胞毒T淋巴细胞； 抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用； 自然杀伤细胞； 淋巴因子激活的的杀伤细胞； 巨噬细胞； 毒性介质。
可编辑课件
T细胞亚群
T细胞是不均一的群体，不同群体的细胞通常具有不同 的表面标志与功能。
根据其表面标志与CD分子的不同，将成熟T细胞又分 为CD4+辅助性T细胞和CD8+细胞毒性T细胞两个亚类 ，其中CD4+T细胞主要以通过分泌许多细胞因子起免 疫调节作用；CD8+T细胞主要作为效应细胞特异性的 杀伤靶细胞，同时具有维持抗肿瘤免疫记忆的功能。
differentiation,CD ） T 细 胞 CD 分 子 主 要 有 CD1~CD8 、 CD27、CD28、CD38、CD39、CD60、CD45、CD95、 CD98~CDW101。 （3） 主要组织相容性复合性抗原（MHC） （4） 细胞因子受体 （5） 病毒受体 （6） 致有丝分裂原受体
肿瘤免疫逃逸
肿瘤诱发的免疫抑制 :诱导产生免疫抑制 细胞和肿瘤分泌免疫抑制因子 肿瘤免疫耐受 ：机体对自体抗原不产生免 疫应答，即呈现出免疫耐受
可编辑课件
肿瘤诱发的免疫抑制
肿瘤诱导产生免疫抑制细胞主要是指抑制性T 细胞、抑制性巨噬细胞和自然抑制细胞。 其原因在于某些肿瘤细胞可以自分泌或旁分泌 免疫抑制因子以抑制机体对其免疫杀伤。肿瘤 免疫抑制因子主要有TGF-β、IL-10和PGE2等 。TGF-β是迄今发现的最强的肿瘤诱导产生的 免疫抑制因子 肿瘤分泌血管生长因子。
抗肿瘤免疫机制
机体抗肿瘤免疫的效应机制包括细胞免疫和体 液免疫两方面。
细胞免疫是抗肿瘤免疫的主要方式，体液免疫 通常仅在某些情况下起协同作用。
对于大多数免疫原性强的肿瘤，特异性免疫应 答是主要的，而对于免疫原性弱肿瘤，非特异 性免疫应答可能具有更主要的意义。
可编辑体介导的溶细胞作用； 细胞毒T淋巴细胞； 抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用； 自然杀伤细胞； 淋巴因子激活的的杀伤细胞； 巨噬细胞； 毒性介质。
可编辑课件
T细胞亚群
T细胞是不均一的群体，不同群体的细胞通常具有不同 的表面标志与功能。
根据其表面标志与CD分子的不同，将成熟T细胞又分 为CD4+辅助性T细胞和CD8+细胞毒性T细胞两个亚类 ，其中CD4+T细胞主要以通过分泌许多细胞因子起免 疫调节作用；CD8+T细胞主要作为效应细胞特异性的 杀伤靶细胞，同时具有维持抗肿瘤免疫记忆的功能。
differentiation,CD ） T 细 胞 CD 分 子 主 要 有 CD1~CD8 、 CD27、CD28、CD38、CD39、CD60、CD45、CD95、 CD98~CDW101。 （3） 主要组织相容性复合性抗原（MHC） （4） 细胞因子受体 （5） 病毒受体 （6） 致有丝分裂原受体
《肿瘤生物治疗课件》
了解如何使用CRISPR-Cas13技术来修饰和
基因的表达。
编辑肿瘤相关基因。
了解基因传递技术的最新进展，包括病毒载体和非病毒载体。
2
肿瘤抑制基因
详细介绍肿瘤抑制基因的功能，以及如何利用基因治疗来激活这些基因。
3
免疫基因治疗的新方法
探索免疫基因治疗的最新技术， 如CAR-NK细胞和基因编辑。
生物治疗的免疫晚期疾病治疗应用
1
3
自身免疫性疾病治疗 ️
2
器官移植排斥反应的治疗 ️
用，以及可能的机制。
反应的新策略。
个体化肿瘤疫苗
个体化疫苗设计
疫苗生产与质量控制
疫苗在临床中的应用
学习如何通过分析患者的肿瘤
详细介绍个体化肿瘤疫苗的生
了解个体化肿瘤疫苗在临床治
抗原来设计个体化疫苗。
产过程和质量控制标准。
疗中的应用情况，以及未来的
发展方向。
对肿瘤的基因治疗
1
基因传递技术的进展
的使用。
3
挑战与机遇
详细介绍目前肿瘤生物治疗领域面临的挑战，以及未来的研究方向。
细胞免疫疗法
T细胞疗法
树突状细胞疗法
转移免疫细胞疗法
利用患者自身的T细胞攻击肿
树突状细胞疗法通过激活患者
通过将有活力的免疫细胞注射
瘤细胞，这一新颖的疗法提供
的免疫系统，帮助身体识别和
到患者体内来增强免疫系统的
了一种更个体化的治疗方案。
肿瘤生物治疗课件
在本课件中，我们将深入探讨肿瘤生物治疗的各个方面，包括细胞免疫疗
法、新概念和新策略的转移性肿瘤治疗，以及个体化肿瘤疫苗和基因治疗的
应用。
肿瘤生物治疗概述
医学ppt-肿瘤生物学及基因治疗
精选课件
5
各类生物治疗的概况
一、细胞因子
1.干扰素 多个研究表明，IFN一旦与细胞膜结合，就会在细胞间产 生一系列复杂的变化，包括对某些酶的诱导作用可增强巨噬 细胞的吞噬活性，同时增强淋巴细胞对靶细胞的毒性，所有 这些活性均可导致IFN发挥其临床功效。 在临床上可治疗慢性粒细胞白血病、淋巴瘤、多发性骨 髓瘤、恶性黑色素瘤、肾癌、类癌等
精选课件
15
TRUST为既往至少一次标准方案放化
疗后疾病进展和不适进行放化疗的晚期 NSCLC患者提供厄洛替尼（特罗凯）治疗， 研究证实特罗凯对全球晚期 NSCLC二线治疗 的OR为13% ；非鳞癌、不吸烟患者达到更 高DCR（女性为80 %，男性为75%），不论 何种临床特征的患者临床获益率为>50%， 吸烟、鳞癌患者用特罗凯治疗同样可获益。
2006年ASCO会议报道的ECOG 4599研 究为紫杉醇+卡铂方案联合贝伐单抗，可较单 纯化疗延长生存期2个月（12.3个月 vs 10.3 月) 。
NCCN指南推荐符合贝伐单抗治疗者可 联合化疗用于晚期NSCLC一线治疗， 其符合 标准包括无脑转移、非鳞癌、既往无咯血史 及目前并未合并抗凝治疗。
精选课件
20
► 四、分子靶向性药物
甲磺酸伊马替尼（STI571、glivec、格列卫）是 靶向治疗最成功的范例，是Bcr-Abl酪氨酸激酶的选 择性抑制剂，能够与Abl激酶上的ATP结合位点相互 作用，从而阻止下游蛋白的磷酸化。
Bcr-Abl已被证明是造成白血病的癌基因，可以引 发CML，使用格列卫所获近期缓解率60%，其中 CR40%，预计18个月的无进展生存率（PFS）和生 存率分别89%和95%。
不能增强化疗疗效。
效率和患者的生存期。近 单克隆抗体：贝伐单
恶性肿瘤生物治疗及临床应用 PPT【98页】
粒)的释放,导致靶细胞调亡。
与肿瘤免疫有关的细胞--2
• 突状细CD胞4以+T及细表胞达与H特L异A性II的类抗分原子提的呈B淋细巴胞细(A胞P相C)互如作巨用噬。细H胞L、A 树II 类分子是具有12~20个氨基酸的长肽,由APC细胞摄取与加工外源 性蛋白而来。CD4(+)T细胞的特异性T细胞受体被活化后,细胞就 开始产生细胞因子,以增强B细胞抗体的产生、支持T细胞应答及 激活其他免疫细胞。基于细胞因子产生的方式和刺激他们的抗原 以及它们所支持的免疫应答,T辅助细胞能够进一步分为两个亚 类:Th1细胞促进细胞毒性细胞应答、迟发超敏反应以及通过分泌 白介素(IL)-2、干扰素(IFN)-r及肿瘤坏死因子(TNF)-b而激活巨 噬细胞;Th2细胞支持B细胞应答,并通过分泌IL-4、IL-5、IL-6与 IL-10,支持IgG、IgA与IgE的产生。这两个亚类的CD4(+)细胞都 产生TNF-a、IL-3和例细胞巨噬细胞及落刺激因子(GM-CSF)。 TH1细胞通常接受病毒和细菌等感染因素的刺激。而Th2细胞对 过敏源和寄生虫发生反应。
与肿瘤免疫有关的细胞--3
•
自然杀伤细胞(NK)是一些大颗粒细胞毒性淋巴细胞,与 T、B
淋巴细胞明显不同。 NK细胞参与宿主的第一线防御,是非特异性
的,这些细胞是 CD3(-)细胞,不表达 T细胞受体。 NK细胞表达促进
细胞粘附和免疫球蛋白受体( FcR)的 CD56分子。 NK细胞参与抗
体依赖性细胞介导的细胞毒性 (ADCC), NK细胞不是靶细胞特异
3、即使是早期病变,不少肿瘤仍有较高的转移率 (早期胃癌淋巴结转移率3%~24、9%;I期恶性 黑色素瘤复发转移率11%);
4、放射治疗和化疗对多种晚期恶性肿瘤均有较 高的近期有效率,但对存活改善不满意;
肿瘤生物治疗PPT演示课件
12
2、细胞因子治疗
• 白细胞介素2 (IL2) 治疗： IL2 是由活化的T细胞产生，主要生物活性是促
进T细胞、CTL和NK 细胞增殖，促进B 细胞分化和增殖， 诱导淋巴因子激活杀伤细胞LAK的产生，增强巨噬细胞功 能. 在免疫应答. 免疫调节和抗肿瘤免疫中有重要作 用。
13
ห้องสมุดไป่ตู้
• IL2的用途：IL2能促进T细胞增殖、活化NK细胞、激 活LAK和TIL细胞、促进B细胞分化、增殖和产生抗体。 几乎所有有抗肿瘤活性的免疫活性细胞其产生、活 化和增殖需要IL2的参加，因此是肿瘤免疫治疗的重 要细胞因子。可作为肿瘤常规手段治疗后，以提高 免疫力为目地的免疫治疗或晚期肿瘤的综合治疗。 • IL2的副作用：较轻的副作用是发热、寒战、无力、 关节疼痛及消化道症状，停药即除。大剂量应用时 对心、肺、肝、甲状腺及造血系统、神经精神状态 有不同程度影响。治疗前给予消炎痛及肾上腺皮质 激素可减轻副作用。
11
1、非特异性免疫调节剂
• 卡介苗(：BCG) • 卡介苗细胞壁骨架 (BcG-cws) • 小棒状杆菌(c Parvum，C.P) • 诺卡菌细胞壁骨架 (N-CWs) • 溶链素 (Picibanil， OK-432) • 云芝多糖 (Kertin，P5-K) • 香菇多糖 (Lentinan) . • 裂涧多糖 (Schizophylian, SPG). • 左旋咪唑(Levamisole，LMs)
7
• 鳞状细胞癌抗原(squamous cell carcinoma antige) • scc) • 组织多收抗原 (tissue polypeptide antigen,
TPA) • 神经元特导性烯醇化酶( neuron specific
2、细胞因子治疗
• 白细胞介素2 (IL2) 治疗： IL2 是由活化的T细胞产生，主要生物活性是促
进T细胞、CTL和NK 细胞增殖，促进B 细胞分化和增殖， 诱导淋巴因子激活杀伤细胞LAK的产生，增强巨噬细胞功 能. 在免疫应答. 免疫调节和抗肿瘤免疫中有重要作 用。
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ห้องสมุดไป่ตู้
• IL2的用途：IL2能促进T细胞增殖、活化NK细胞、激 活LAK和TIL细胞、促进B细胞分化、增殖和产生抗体。 几乎所有有抗肿瘤活性的免疫活性细胞其产生、活 化和增殖需要IL2的参加，因此是肿瘤免疫治疗的重 要细胞因子。可作为肿瘤常规手段治疗后，以提高 免疫力为目地的免疫治疗或晚期肿瘤的综合治疗。 • IL2的副作用：较轻的副作用是发热、寒战、无力、 关节疼痛及消化道症状，停药即除。大剂量应用时 对心、肺、肝、甲状腺及造血系统、神经精神状态 有不同程度影响。治疗前给予消炎痛及肾上腺皮质 激素可减轻副作用。
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1、非特异性免疫调节剂
• 卡介苗(：BCG) • 卡介苗细胞壁骨架 (BcG-cws) • 小棒状杆菌(c Parvum，C.P) • 诺卡菌细胞壁骨架 (N-CWs) • 溶链素 (Picibanil， OK-432) • 云芝多糖 (Kertin，P5-K) • 香菇多糖 (Lentinan) . • 裂涧多糖 (Schizophylian, SPG). • 左旋咪唑(Levamisole，LMs)
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• 鳞状细胞癌抗原(squamous cell carcinoma antige) • scc) • 组织多收抗原 (tissue polypeptide antigen,
TPA) • 神经元特导性烯醇化酶( neuron specific
恶性肿瘤生物治疗ppt课件
干细胞治疗（造血干细胞和间充质干细胞 ）
……
.
5
分子靶向治疗 免疫效应细胞治疗
.
6
1.概述 2.临床应用 3.存在问题
.
7
肿瘤分子靶向治疗定义
是针对肿瘤发生、发展过程的关键环 节，从分子水平来阻断或逆转其恶性 行为，从而抑制肿瘤细胞生长，甚至 使其完全消退的一种全新的生物治疗 模式。
.
8
分子靶向药物与细胞毒药物的区别
恶性肿瘤生物治疗
吴晖 福建省肿瘤医院
.
1
肿瘤生物治疗是应用生物大分子（ 细胞、核酸、蛋白质、肽）或调节 生物反应的小分子化合物来治疗肿 瘤。
.
2
作用机制包括
干扰肿瘤生物学行为，如肿瘤生 长、分化、凋亡、侵袭、转移和 血管生成等 调节宿主的抗肿瘤免疫反应 使细胞毒性物质集中于肿瘤组织
.
3
生物治疗范畴比免疫治疗更为广泛， 免疫治疗只是生物治疗的一个分支。
.
10
种类
细胞信号传导阻滞剂
抗肿瘤血管生成治疗
针对淋巴细胞表面抗原的单抗
凋亡激动剂
M-TOR抑制剂
结合型单抗
多靶点药物
组蛋白脱乙酰基酶抑制剂
……
.
11
细胞信号传导阻滞剂
.
12
.
13
.
14
.
15
.
16
.
17
Age阻nts断taprVagEtehtGwinFag途yth径e VEGF
VEGF单 抗
的射线照射有一定的射程，当
偶联物与肿瘤细胞结合后，对
周围细胞也有一定的照射作用
，对一些没有特异性抗原表达
的细胞也有杀伤作用。
恶性肿瘤生物治疗最新技术抗肿瘤免疫活性细胞疗法课件
文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。
肿瘤免疫逃逸机制-肿瘤细胞因素
肿瘤抗原表达不足 肿瘤产生局部免疫抑制因子 缺乏凋亡和破坏途径 肿瘤相关免疫抑制细胞的免疫抑制作用
造成机体免疫细胞（主要为淋巴细胞）对肿瘤 细胞识别和杀伤功能下降甚至消失
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三大疗法的局限性
手术
放疗
化疗
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手术治疗的局限性
机体发生肿瘤后，尽早手术切除仍是目前治疗 肿瘤的第一选择，但是单纯手术疗法不能清除残 留在血液和淋巴系统中的肿瘤细胞，造成术后复 发转移率高（1年复发率达60%，死于复发和转移 的人超80%），5年存活率低。
1.做为抗原递呈细胞的树突状细胞（DC）细胞数量不足。 2.DC抗原提呈能力下降： （1）肿瘤细胞分泌大量的抑制因子如（TGF- β）等抑制免疫反应。 （2）缺乏危险信号，DC细胞不能完全成熟。 （3）肿瘤细胞形成生理屏障阻碍DC摄取抗原。
肿瘤患ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ的淋巴细胞因素
1.抗肿瘤T细胞数量不足 2.抗肿瘤T细胞功能下降：T细胞的肿瘤细胞亲和性不足；T细胞耐受性T细胞传 导信号下调；T细胞与肿瘤细胞接触时发生凋亡；T细胞不能进入肿瘤基质； Treg细胞的抑制。
肿瘤细胞因素
肿瘤免疫逃逸机制 文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。
杀伤性T细胞
树突状细胞
（杀伤性T细胞）
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肿瘤的生物治疗演示文稿
生物反应调节剂的概念
Biological Response Modifiers, BRMS
➢ 天然产生的生物物质 ➢ 能改变宿主与肿瘤平衡状态的方法
与手段
生物反应调节剂的作用机制
➢直接抗瘤作用：干扰细胞生长、转化 或转移 ➢激活免疫系统的效应细胞及其所分泌 的因子，达到杀伤与抑制肿瘤的作用
BRMs的概念
• 手术后1~2周 • 放疗,化疗前 • 放疗,化疗中 • 放疗,化疗后
BRM的用量
• 免疫活性多为钟状曲线 • 应适量，多于、少于，活性均降低
细胞因子 (Cytokines)
• 是由细胞产生的可溶蛋白（多肽），它 们可以影响自身细胞（Autocine)或周围 细胞(Paracrine)的生长和代谢，是通过 于细胞表面的相应受体而实现的。
直接或间接
+
—
宿主
肿瘤
生物反应调节剂的定义
（Mitchell 1 ）
➢ 直接增强宿主抗肿瘤的反应
☆ 经免疫刺激来增加效应细胞的数量与活性 ☆ 增加可溶性中介物的生产，如淋巴因子，单核因子
➢ 减少抑制性机制，间接增强宿主对肿瘤免疫反应 ➢ 增强宿主对细胞毒物质造成损伤的耐受能力，
如增加骨髓的白细胞前体来提高患者化疗耐受力
生物治疗的种类
➢非特异主动免疫治疗：刺激网状内皮系统活性，并同时 能够非特异地增强免疫功能
➢特异性主动免疫治疗：用自体肿瘤或异体同一组织学类 型的肿瘤提取物作为瘤苗免疫癌症患者构成肿瘤的特
异 性免疫治疗
➢特异性被动免疫：用人癌细胞免疫异体或动物，用所产 生的免疫效应细胞治疗癌症患者
➢过继性免疫治疗：是通过给荷瘤机体输注抗肿瘤免疫效 应细胞的方法治疗肿瘤
细胞因子 (Cytokines)
肿瘤免疫治疗肿瘤生物治疗学基础知识详解演示文稿
第七页，共139页。
（四）树突细胞---表面标志：CD1a、CD80、
CD40、CD86….
❖ 是目前公认的功能最强的抗原递呈细胞， 高表达MHC－I类和MHC－II类分子
❖ 功能：DC携带抗原通过MHC限制性途径把 抗原递呈给T细胞，激活T细胞而激发免疫 应答
第八页，共139页。
（五）巨噬细胞---表面标志：CD68
1）处理和呈递抗原 2）活化的巨噬细胞通过溶酶体酶直接杀伤 3）可通过分泌细胞因子间接杀伤肿瘤细胞 4） 合成和释放NO 5）ADCC
第九页，共139页。
二、细胞因子
（一）细胞因子的定义 细胞因子（cytokines,CKs）是一类由活
化的免疫细胞和非免疫细胞（如成纤维细 胞、血管内皮细胞、上皮细胞及某些肿瘤 细胞）所分泌的小分子蛋白质的统称，能 够作用于分泌细胞本身或邻近其他细胞， 具有调节免疫效应、炎症反应等多种生物 学活性。
2、CD8+T细胞：在机体抵抗肿瘤效应中起关键 作用。 CTL（细胞毒性T淋巴细胞）
A. 通过其细胞膜上的T细胞抗原识别受体 （TCR），特异性识别MHC分子－肿瘤抗原 肽复合物，引起T细胞活化、增殖，杀伤肿瘤 细胞。
B. 分泌细胞因子
第三十三页，共139页。
第三十四页，共139页。
3、抗原递呈细胞： Mφ、DC
❖ 免疫器官：中枢免疫器官—胸腺、骨髓
外周免疫器官—淋巴结、脾脏
❖ 免疫细胞：主要是指能识别抗原，产生特异性免疫应答的
淋巴细胞等各种细胞。 ❖ 细胞因子：机体的免疫细胞和非免疫细胞能合成和分泌小分
子的多肽类因子，它们调节多种细胞生理功能， 这些因子统称为细胞因子（cytokines）。
❖ 主要组织相容性复合体：肿瘤抗原递呈
（四）树突细胞---表面标志：CD1a、CD80、
CD40、CD86….
❖ 是目前公认的功能最强的抗原递呈细胞， 高表达MHC－I类和MHC－II类分子
❖ 功能：DC携带抗原通过MHC限制性途径把 抗原递呈给T细胞，激活T细胞而激发免疫 应答
第八页，共139页。
（五）巨噬细胞---表面标志：CD68
1）处理和呈递抗原 2）活化的巨噬细胞通过溶酶体酶直接杀伤 3）可通过分泌细胞因子间接杀伤肿瘤细胞 4） 合成和释放NO 5）ADCC
第九页，共139页。
二、细胞因子
（一）细胞因子的定义 细胞因子（cytokines,CKs）是一类由活
化的免疫细胞和非免疫细胞（如成纤维细 胞、血管内皮细胞、上皮细胞及某些肿瘤 细胞）所分泌的小分子蛋白质的统称，能 够作用于分泌细胞本身或邻近其他细胞， 具有调节免疫效应、炎症反应等多种生物 学活性。
2、CD8+T细胞：在机体抵抗肿瘤效应中起关键 作用。 CTL（细胞毒性T淋巴细胞）
A. 通过其细胞膜上的T细胞抗原识别受体 （TCR），特异性识别MHC分子－肿瘤抗原 肽复合物，引起T细胞活化、增殖，杀伤肿瘤 细胞。
B. 分泌细胞因子
第三十三页，共139页。
第三十四页，共139页。
3、抗原递呈细胞： Mφ、DC
❖ 免疫器官：中枢免疫器官—胸腺、骨髓
外周免疫器官—淋巴结、脾脏
❖ 免疫细胞：主要是指能识别抗原，产生特异性免疫应答的
淋巴细胞等各种细胞。 ❖ 细胞因子：机体的免疫细胞和非免疫细胞能合成和分泌小分
子的多肽类因子，它们调节多种细胞生理功能， 这些因子统称为细胞因子（cytokines）。
❖ 主要组织相容性复合体：肿瘤抗原递呈
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肿瘤的生物治疗恶性肿瘤的免疫和 基因治疗详解演示文稿
优选肿瘤的生物治疗恶性肿瘤的免 疫和基因治疗
细胞免疫的基本概念
Tumor cell
为什么肿瘤细胞能够逃避 机体的免疫监控？
•肿瘤细胞合成免疫抑制因子 •癌细胞表面缺乏MHC II分子 •肿瘤细胞低表达MHC I分子 •由于缺乏第二信号导致免疫耐受 •机体的免疫监视功能低下(抗原递呈效率下降）
肿瘤坏死因子
用法：100-400万单位，每周2-3次, 肌肉或局部注射 特点：野生型有严重的毒副作用
国内改构型已上市 联合化疗对肺癌和淋巴瘤可提高疗效 真正的临床应用价值还有待进一步评价。
单克隆抗体
• 又称之为生物导弹技术，通过补体系统和自然杀伤细胞起抗 肿瘤作用。
• 嵌合型单抗达到95％以上 人源化,减少了免疫原性
• 美罗华－治疗恶性淋巴瘤 • 赫赛汀－治疗乳癌，联合
化疗增强疗效体,除了对肿瘤细胞的杀 伤作用外,还可以封闭血管内皮生长因子。
• 西妥昔是针对EGFR的单克隆抗体，抑制细胞信号传 导通路，通过补体和细胞依赖的免疫反应杀伤肿瘤
• 单抗也可以与同位素或毒素耦联，通过靶向作用将放 射性同位素或细菌毒素聚集肿瘤组织内，达到抗肿瘤 目的。
Erbitux
Colorectal cancer
Bevacizumab
Avastin
*conjugated monoclonal antibodies
Colorectal cancer
2001
2002 2003 2004 2004
过继免疫治疗
• Rosenberg八十年代首创了LAK细胞，TIL取自浸润淋巴 细胞
③诱导肿瘤细胞表达MHC-Ⅰ类抗原，增加对杀伤细 胞的敏感性。
• 适应症：联合化疗治疗毛细胞白血病、多发性骨髓 瘤、肾癌、恶性黑色素瘤和淋巴瘤的治疗有效。
白介素-2
用法：40-80万单位，每周2-3次, 皮下或局部注射 特点：对恶性黑色素瘤、肾癌有效
有效率大约在20%左右 对其它恶性肿瘤的治疗效果不明显。 局部应用比全身应用效果好。
肿瘤免疫反应
• 免疫系统能够识别肿瘤抗原并产生免疫反应。 • 体液免疫在肿瘤病人普遍存在，但不起主要作用。 • 细胞免疫:杀伤性T细胞(CD8+)
辅助性T细胞(CD4+) 。
免疫治疗的主要分类
• 非特异性主动免疫治疗
细胞因子（白介素2，干扰素，肿瘤坏死因子） 胞壁佳 短小棒状杆菌 卡介苗 高聚金葡素 单克隆抗体(美罗华、赫赛叮、西妥昔、贝伐） 过继免疫治疗(TIL细胞、CIK细胞、LAK细胞)
2000
Alemtuzumab Ibritumomab tiuxetan*
Campath Zevalin
Chronic lymphocytic leukemia (CLL)
Non-Hodgkin lymphoma
Tositumomab*
Bexxar
Non-Hodgkin lymphoma
Cetuximab
J. W. Kylstra, et al. ASCO2003
CEA病毒感染的DC（I期临床）
• 方法：表达CEA禽痘病毒感染的DC（5106）， 每周二 次，一个月一个疗程，1－3疗程
• 病例数：6个病人 • 副作用：没有明显的毒副作用 • 结果：一个病人CEA水平从46降低到6.8，并有锁骨上
淋巴结的部分退缩。5/6个病人外周血淋巴细胞 对CEA表达的载体有增殖反应。
免疫治疗的主要分类
• 特异性主动免疫治疗
核酸疫苗(DNA,RNA) 肿瘤细胞疫苗 抗原蛋白疫苗或多肽疫苗（包括基因重组蛋白） 树突状细胞疫苗
干扰素
• 用法：300-900万单位， 每周2-3次，连续使用8周 • ①抑制肿瘤细胞的增殖； • ②诱导NK细胞、CTL，并协同IL-2增强LAK的活性；
• 病人： 高表达HER2的转移性乳腺癌病人 16例 • 方法： HER500冲击的自体APC 2108 to 5 109 ，
二周一次，共三次。 • 副作用：主要为寒战和发热，没有 ¾级的毒副反应 • 结果： 12个可评价的病人 1例PR • 结论： HER500冲击的自体DC使用安全，有一定
疗效，但效率仍不够高。
• 在LAK细胞的基础上得到进一步提高 • 迄今为止在临床上应用最为广泛的过继免疫治疗 特点： • 繁琐的制备过程和严重的副作用限制了临床上推广 • 治疗疗效有限 • CD3AK和CIK的问世没有产生新的局面 • 对恶性黑色素瘤、肾癌、癌性胸腹水的治疗效果比较好
特异性主动免疫治疗－肿瘤疫苗
• 细胞瘤苗：最常采用转基因肿瘤制备； • 分子疫苗：单独的分子抗原性弱，需要佐剂； • 多肽疫苗： 8-10个氨基酸的多肽是T细胞识别的基础； • 重组蛋白疫苗：与细胞因子、毒素等重组形成融合蛋； • 病毒疫苗：用病毒作为载体进行蛋白的表达； • 树突状细胞疫苗：抗原需要被提呈并致敏原始T-淋巴细胞，
需要树突状细胞，是获得有效免疫反应的关键。
树突状细胞
体内最强大抗原递呈细胞
树突状细胞的分离培养激活
血细胞分离 细胞培养
抗原冲击
细胞回输
树突状细胞对抗原的递呈
外源性蛋白 内源性蛋白
MHC II 途径 激活CD4＋ T细胞
MHC I 途径 激活CD8＋ T细胞
抗原冲击DC治疗乳腺癌（I/II期临床）
美国FDA批准的单克隆抗体
MAb Name Rituximab
Trade Name Rituxan
Used to Treat:
Non-Hodgkin lymphoma
Approved in:
1997
Trastuzumab
Herceptin
Breast cancer
1998
Gemtuzumab ozogamicin* Mylotarg Acute myelogenous leukemia (AML)
腹腔灌注IL-2治疗卵巢癌（II期临床）
• 方法：IL-2 60万单位/m2 1/周 共十六周 • 病人：泰素、顺铂抗拒的卵巢癌病人31例 • 副作用：可耐受，无IL-2相关的3/4级毒性 • 结果：24 可评价病人中 4 CR, 2 PR, 7 SD,
11 PD 总有效率 25.0%
R. P. Edwards,et al ASCO2003
优选肿瘤的生物治疗恶性肿瘤的免 疫和基因治疗
细胞免疫的基本概念
Tumor cell
为什么肿瘤细胞能够逃避 机体的免疫监控？
•肿瘤细胞合成免疫抑制因子 •癌细胞表面缺乏MHC II分子 •肿瘤细胞低表达MHC I分子 •由于缺乏第二信号导致免疫耐受 •机体的免疫监视功能低下(抗原递呈效率下降）
肿瘤坏死因子
用法：100-400万单位，每周2-3次, 肌肉或局部注射 特点：野生型有严重的毒副作用
国内改构型已上市 联合化疗对肺癌和淋巴瘤可提高疗效 真正的临床应用价值还有待进一步评价。
单克隆抗体
• 又称之为生物导弹技术，通过补体系统和自然杀伤细胞起抗 肿瘤作用。
• 嵌合型单抗达到95％以上 人源化,减少了免疫原性
• 美罗华－治疗恶性淋巴瘤 • 赫赛汀－治疗乳癌，联合
化疗增强疗效体,除了对肿瘤细胞的杀 伤作用外,还可以封闭血管内皮生长因子。
• 西妥昔是针对EGFR的单克隆抗体，抑制细胞信号传 导通路，通过补体和细胞依赖的免疫反应杀伤肿瘤
• 单抗也可以与同位素或毒素耦联，通过靶向作用将放 射性同位素或细菌毒素聚集肿瘤组织内，达到抗肿瘤 目的。
Erbitux
Colorectal cancer
Bevacizumab
Avastin
*conjugated monoclonal antibodies
Colorectal cancer
2001
2002 2003 2004 2004
过继免疫治疗
• Rosenberg八十年代首创了LAK细胞，TIL取自浸润淋巴 细胞
③诱导肿瘤细胞表达MHC-Ⅰ类抗原，增加对杀伤细 胞的敏感性。
• 适应症：联合化疗治疗毛细胞白血病、多发性骨髓 瘤、肾癌、恶性黑色素瘤和淋巴瘤的治疗有效。
白介素-2
用法：40-80万单位，每周2-3次, 皮下或局部注射 特点：对恶性黑色素瘤、肾癌有效
有效率大约在20%左右 对其它恶性肿瘤的治疗效果不明显。 局部应用比全身应用效果好。
肿瘤免疫反应
• 免疫系统能够识别肿瘤抗原并产生免疫反应。 • 体液免疫在肿瘤病人普遍存在，但不起主要作用。 • 细胞免疫:杀伤性T细胞(CD8+)
辅助性T细胞(CD4+) 。
免疫治疗的主要分类
• 非特异性主动免疫治疗
细胞因子（白介素2，干扰素，肿瘤坏死因子） 胞壁佳 短小棒状杆菌 卡介苗 高聚金葡素 单克隆抗体(美罗华、赫赛叮、西妥昔、贝伐） 过继免疫治疗(TIL细胞、CIK细胞、LAK细胞)
2000
Alemtuzumab Ibritumomab tiuxetan*
Campath Zevalin
Chronic lymphocytic leukemia (CLL)
Non-Hodgkin lymphoma
Tositumomab*
Bexxar
Non-Hodgkin lymphoma
Cetuximab
J. W. Kylstra, et al. ASCO2003
CEA病毒感染的DC（I期临床）
• 方法：表达CEA禽痘病毒感染的DC（5106）， 每周二 次，一个月一个疗程，1－3疗程
• 病例数：6个病人 • 副作用：没有明显的毒副作用 • 结果：一个病人CEA水平从46降低到6.8，并有锁骨上
淋巴结的部分退缩。5/6个病人外周血淋巴细胞 对CEA表达的载体有增殖反应。
免疫治疗的主要分类
• 特异性主动免疫治疗
核酸疫苗(DNA,RNA) 肿瘤细胞疫苗 抗原蛋白疫苗或多肽疫苗（包括基因重组蛋白） 树突状细胞疫苗
干扰素
• 用法：300-900万单位， 每周2-3次，连续使用8周 • ①抑制肿瘤细胞的增殖； • ②诱导NK细胞、CTL，并协同IL-2增强LAK的活性；
• 病人： 高表达HER2的转移性乳腺癌病人 16例 • 方法： HER500冲击的自体APC 2108 to 5 109 ，
二周一次，共三次。 • 副作用：主要为寒战和发热，没有 ¾级的毒副反应 • 结果： 12个可评价的病人 1例PR • 结论： HER500冲击的自体DC使用安全，有一定
疗效，但效率仍不够高。
• 在LAK细胞的基础上得到进一步提高 • 迄今为止在临床上应用最为广泛的过继免疫治疗 特点： • 繁琐的制备过程和严重的副作用限制了临床上推广 • 治疗疗效有限 • CD3AK和CIK的问世没有产生新的局面 • 对恶性黑色素瘤、肾癌、癌性胸腹水的治疗效果比较好
特异性主动免疫治疗－肿瘤疫苗
• 细胞瘤苗：最常采用转基因肿瘤制备； • 分子疫苗：单独的分子抗原性弱，需要佐剂； • 多肽疫苗： 8-10个氨基酸的多肽是T细胞识别的基础； • 重组蛋白疫苗：与细胞因子、毒素等重组形成融合蛋； • 病毒疫苗：用病毒作为载体进行蛋白的表达； • 树突状细胞疫苗：抗原需要被提呈并致敏原始T-淋巴细胞，
需要树突状细胞，是获得有效免疫反应的关键。
树突状细胞
体内最强大抗原递呈细胞
树突状细胞的分离培养激活
血细胞分离 细胞培养
抗原冲击
细胞回输
树突状细胞对抗原的递呈
外源性蛋白 内源性蛋白
MHC II 途径 激活CD4＋ T细胞
MHC I 途径 激活CD8＋ T细胞
抗原冲击DC治疗乳腺癌（I/II期临床）
美国FDA批准的单克隆抗体
MAb Name Rituximab
Trade Name Rituxan
Used to Treat:
Non-Hodgkin lymphoma
Approved in:
1997
Trastuzumab
Herceptin
Breast cancer
1998
Gemtuzumab ozogamicin* Mylotarg Acute myelogenous leukemia (AML)
腹腔灌注IL-2治疗卵巢癌（II期临床）
• 方法：IL-2 60万单位/m2 1/周 共十六周 • 病人：泰素、顺铂抗拒的卵巢癌病人31例 • 副作用：可耐受，无IL-2相关的3/4级毒性 • 结果：24 可评价病人中 4 CR, 2 PR, 7 SD,
11 PD 总有效率 25.0%
R. P. Edwards,et al ASCO2003