急性药物性肝损伤 - 机制与进展
药物性肝损伤
停
药
最为重要的治疗措施(1A)
约95%患者可自行改善甚至痊愈
少数发展为慢性
极少数进展为ALF/SALF(急性或亚急性肝功能 衰竭)
停药原则
出现下列情况之一应考虑停用药物(1B)
（1）血清ALT或AST＞8 ULN（正常值上限）；
（2）ALT或AST＞5 ULN，持续2周； （3）ALT或AST＞3 ULN，且TBil（总胆红素）＞2 ULN或 INR＞1.5；
ALT升高超过正常值上限10倍，肯定为急性 肝损伤，立即停药。
小结
1、药物性肝损伤是临床常见的肝病；
2 、药物性肝损伤的机制有药物的固有型和特异质型肝毒
性； 3、药物性肝损伤的治疗主要是停药和保肝治疗； 4、根据DILI的临床类型选用适当的药物治疗；
谢 谢！
急性肝损伤的分型的诊断标准
1. 肝细胞性损伤：临床表现类似病毒性肝炎，血清 ALT水平显著升高；临床诊断标准:ALT升高大于 正常2倍，ALP正常或ALT/ALP升高倍数比值≥5 ；常于停药后1-2月恢复正常，组织学特征为肝细 胞坏死伴汇管区嗜酸性粒细胞、淋巴细胞浸润。 2. 胆汁淤积性肝损伤：主要表现为黄疸和瘙痒临床 诊断标准：ALP＞正常2倍，ALT正常或 ALT/ALP≤2 3. 混合性肝损伤：临床和病理兼有肝细胞损伤和淤 胆的表现，ALT和ALP同时升高，其中ALT、 ALP均大于正常值上限，ALT/ALP介于2～5.
中草(成)药所致DILl以 中成药常见，单一用药 以雷公藤及土三七多见； 抗肿瘤药物所致 DILl 多 以化疗联合用药多见。 两类文献中，中草(成)药 和保健品引起的DILl均 在20％左右。
心血管药
NSAIDs 免疫抑制剂
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药物性肝损伤
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DILI发病率逐年增高，西药制剂中以 抗生素（特别是抗结核药物）、解热镇痛 药、抗肿瘤药引发肝损害居多。值得注意 的是中药引起的肝损害比率逐年升高。 在已上市的各类药物中，目前已知有 1100多种药物具有肝毒性，引发DILI的 各种药物所占比例国内外有差异，国外报 道，过量服用对乙酰氨基酚是导致DILI及 急性肝衰竭的首位原因，其次为抗生素及 神经系统药物。
Байду номын сангаас14
三、导致药物性肝损伤的相关因素 药物性肝损伤不是单纯的药源性肝病， 医生还应结合药物、遗传背景和基础疾病加 以分析和处理。 1.药物本身的因素：有些药物本身就具有 肝脏毒性。如抗生素（尤其抗结核药物）、 抗肿瘤药物、中枢神经系统药物、非甾体抗 炎药是常见的引起DILI的药物 。 国外导致DILI的药物主要为抗炎镇痛药， 国内中药发生DILI居各种药物之首。近些年 减肥、保健、美容的时尚风行，也导致肝损 害的增加。
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在我国通过总结 2003年-2007年国内 发表的DILI相关文献，发现抗结核药物是 导致我国DILI的首要病因（常见药物有异 烟肼、利福平、吡嗪酰胺），在抗结核药 物治疗中肝毒性发生率为8%-30%，而且 以老年人多见。有报道所有因为DILI行肝 移植患者中，14%由异烟肼导致。DILI的 实际临床发生率远高于报道率。
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一、药物性肝损害的发病机制 药物在肝脏的代谢 药物代谢大致分为3相：第Ⅰ相为非极性 （脂溶性）药物通过氧化、还原和水解等反应 生成极性基团；第Ⅱ相是极性基团与内因性高 极性化合物结合，生成水溶性高且易于排泄的 代谢产物；第Ш相为药物或代谢产物经肝细胞 运转分泌，再由胆汁排泄，也有人将药物向肝 细胞内运转称为0相。
药物性肝损伤
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药物性肝损害（Drug-induced liver injury , DILI）
化疗相关药物性肝损伤的研究进展
*基金项目：国家自然科学基金面上项目（82070637）；广东医科大学附属医院登峰计划项目（608DFY20190167）①广东医科大学 广东 湛江 524002②广东医科大学附属第二医院通信作者：缪辉来化疗相关药物性肝损伤的研究进展*莫楚君①② 马金誉② 缪辉来① 【摘要】 随着部分恶性肿瘤发病率的增长，使化疗药物被频繁使用，但化疗相关性肝损伤（CALI）却常常不受重视。
化疗后药物性肝损伤的发生常常影响肿瘤治疗的效果，甚至使病情进展恶化。
由于其诊断尚无统一、公认的标准，给损伤的早期诊断、早期治疗带来很大的难题。
本文主要对化疗后药物性肝损伤的分型、损伤模式、临床表现、影响因素进行综述。
【关键词】 化疗 药物性肝损伤 急性肝衰竭 Research Progress of Chemotherapy-related Drug-induced Liver Injury/MO Chujun, MA Jinyu, MIAO Huilai. //Medical Innovation of China, 2023, 20(18): 166-169 [Abstract] With the increase of the incidence of some malignant tumors, chemotherapeutic drugs are frequently used, but chemotherapy associated liver injury (CALI) after chemotherapy is often ignored. The occurrence of drug-induced liver injury after chemotherapy often affects the efficacy of tumor treatment, and even worsens the disease. Because there is no unified and recognized standard for its diagnosis, it brings great problems to the early diagnosis and treatment of injury. This article mainly reviews the classification, injury mode, clinical manifestation and influencing factors of drug-induced liver injury after chemotherapy. [Key words] Chemotherapy Drug-induced liver injury Acute hepatic failure First-author's address: Guangdong Medical University, Zhanjiang 524002, China doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2023.18.038 据统计，近年来肺癌、乳腺癌、结直肠癌和前列腺癌等癌症的发病率和死亡率一直在快速增长[1]，化疗是当前治疗恶性肿瘤有效的方式之一，对减缓肿瘤进展、延长恶性肿瘤患者的生存期等具有重要意义。
药物性肝损伤的治疗研究进展
药物性肝损伤的治疗研究进展【摘要】2019年欧洲肝病学会颁布了新的DILI指南，明确了可以导致固有性和特异质性DILI 种类,确立了DILI 的诊断标准和发生危险因素。
由于中草药和抗结核药物临床广泛应用，我国学者对药物性肝损伤的研究也层出不穷，包括作用机制，临床表现，易感因素和治疗药物等，是确保DILI用药安全的重要依据。
【关键词】药物性肝损伤；药物治疗；进展药物性肝损伤( drug induced liver injury，DILI) 是指患者在服用中药、西药、保健品等而引起肝脏损伤的一类疾病。
我国2015年发布《药物性肝损伤诊治指南》[1]，欧洲肝病学会2019年颁布了新的药物性肝损伤指南[2]，现结合国内外指南和研究现状，阐述DILI的发生机制，易感因素和治疗药物。
1.药物性肝损伤发生机制和临床表现1.1.诊断标准欧洲肝病学会设立了2019年新的诊断标准，符合以下条件之一即可诊断，包括: ALT≥ 5 倍正常值上限( ULN) ；ALP≥2 × ULN；A LT≥ 3 × ULN + TBil ＞ 2 × ULN。
1.1.发病机制DILI根据其病理特征分为肝细胞损伤型、胆汁淤积型、混合型和肝血管损伤型，临床中最常见的是肝细胞损伤型。
发生机制分为固有型肝损害和特异质型肝损害。
固有型肝损伤药物是通过自由基或代谢介质使细胞膜脂质过氧化，损伤肝线粒体导致肝细胞损伤；也可通过改变细胞膜或细胞内分子结构，激活凋亡途径等。
特异质性肝损伤机制包括免疫特异质性肝损伤和代谢特异质性肝损伤，其他因素包括线粒体功能损伤和遗传等[3]。
这种损伤可能是剂量依赖性和可预测的，也可能是特殊的不可预测的。
1.1.临床特征1.3.1急性药物性肝病。
肝细胞坏死表现可见发热乏力、黄疸及血清转氨酶增高、急性病毒性肝病等症状；病情较轻时可在数周至数月内恢复正常，但较为严重时会诱发肝功能衰竭、肝性脑病及进行性黄疸等，威胁生命安全。
药物性肝损伤的发病机制
2、获得性免疫：在部分DILI患者中，临床发现常伴有药物过敏反应，如发热（31%）、皮疹（26%）、血和活检肝组织内嗜酸性粒细胞增多（7%）；药物诱导肝毒性反应，均有一定的潜伏期（1~4周）；若再次暴露于同一药物，可诱导肝毒性症状，并在血液内检测到特异性抗体浓度增加。至此，人们提出两种特异性免疫损伤理论，一种是半抗原理论，另一种是P-i理论。半抗原理论：即药物或者其代谢产物因分子量少，无免疫原性，但与肝蛋白质或修饰蛋白质如CYP酶类共价结合后，形成新的蛋白。药物复合物。后者在药物损伤肝细胞死亡后释放出来，在MHCⅡ类分子协助下经过抗原呈递细胞（APC细胞）刺激淋巴细胞，诱导抗体的产生和激活特异性免疫反应。药物一蛋白复合物诱导的抗原抗体反应主要通过两种机制损伤肝细胞，一种是补体介导的细胞溶解；另一种是抗体依赖细胞介导的细胞毒性作用。属于这类损伤机制的药物有非甾体类固醇抗炎药双氯芬酸、麻醉吸入剂氟烷等。
三、免疫损伤机制
1、先天性免疫：肝内存在的巨噬细胞、多形核白细胞包括中性粒细胞、嗜酸性和嗜碱性粒细胞、自然杀伤细胞和携带有T淋巴细胞受体的自然杀伤性T淋巴细胞构成肝脏非特异性免疫系统。当药物应激及肝细胞损伤后，可激活先天性免疫反应。其中自然杀伤性T淋巴细胞占肝脏淋巴细胞的一半左右，在白细胞介素12和白细胞介素18的辅助下，加剧对肝细胞损伤。肝细胞坏死后还可释放一种高移动组合蛋白盒-1物质，可以进一步活化枯否细胞，释放肿瘤坏死因子α、干扰素γ和白细胞介素4等细胞因子，诱导肝细胞炎症反应和组织损伤加重。最近有研究结果显示肝细胞线粒体内含有一种细菌样分子结构，如甲酰基肽类及非甲基化cpG基序。该类细菌样物质释放后与甲酰基受体-1和Toll受体-9结合，也激活先天性免疫反应。
另外，多重耐药相关蛋白（multidrug resistanceassociatedprotein，MRP）-2和MRP-3在胆汁淤积型DILI的发病过程中起作用。Stapelbroek等的研究结果显示，编码这两种蛋白的基因发生变异，不仅破坏胆汁的分泌，还加速原有肝病的进展。
药物性肝损伤临床研究及治疗进展
［ 文章 编 号 ］ １０ ０ ８—８４ （０ ２ ｌ ９— ５ ８ ９ ２ １ ）２—１５ ０ ３
和／ 体 征 以及 肝 功 能 异 常 ， 立 即停 止 药 物 治 疗 ， 情 适 当 或 应 酌 给 予应 用 护 肝 药 物 、 持 疗 法 等 ， 般 预 后 良好 。 支 一
能 衰 竭 是 由药 物 引 起 的 。 在 我 国 ， 物 性 肝 炎 约 占 急 性 肝 药 炎 住 院 者 的 １ ％ 。 此 外 ， 研 究 发 现 ， 基 转 移 酶 升 高 的 ０ 有 氨 成 人 中有 １％ ～ ０ 是 由药 物 引 起 。因 此 ， 床 医 务 工 作 ０ ５％ 临 者 应 该 重 视 药 物 引 起 的 肝 损 伤 。各 种 药 物 所 致 的 急 性 肝 损 伤 发 病 机 制 和 个 体 易 感 因 素 差 异 很 大 。药 物 性 肝 损 害 的 发 病 机 制为内源性毒物和特异质反应 ， 主要 表 现 为 肝 细 胞 变 性 、 死 坏 和 肝 内 淤 胆 。发 病 类 型可 分 为 剂 量 依 赖 性 肝 毒 性 和 特 异
现 代 中西 医结 合 杂 志 Ｍ ｄｒ ｏｒａ ｏ Ｉｔ ｒ ｅ ｒｄｔｎ ｌ ｈｎ ｓ ａｄＷｅｔｒ Ｍｅｉ ｎ ０ ２Ａ ｒ ２ （ ２ ｏ ｅ Ｊｕｎ ｌ ｆｎｅ ａ ｄＴａｉｏ ａ Ｃ ｉ ｅ ｎ ｓ ｎ ｄｃ ｅ２ １ ｐ ， １ １ ） ｎ ｇｔ ｉ ｅ ｅ ｉ
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路 应 为 ： 确 定 肝 损 伤 的 存 在 ； 明确 用 药 与 肝 损 伤 的 因果 关 ① ② 系 ； 排 除 其 他 原 因 引 起 的 肝 损 伤 ； 全 面 综 合 地 评 估 ＤＬ 。 ③ ④ ＩＩ
质 性 肝 脏 药 物 反 应 两 种 。前 者 主 要 是 药 物 的 直 接 毒 性 所 致 ；
药物性肝损伤
药物性肝损伤(drug-induced liver injury，DILI)，是指人体暴露于常规剂量或高剂量药物后，因药物本身或其代谢产物对肝脏的直接毒性，或人体对药物或其代谢产物产生过敏或代谢特异质反应，而导致的肝脏损伤，是肝生化异常的常见原因之一。
DILI约占药物不良反应的6%，是药物上市后被撤回的最常见原因。
推算年发病率约19/10万，发病率男、女相似，但随着年龄增长显著增加。
药物性肝病占社区急性肝炎或黄疸患者的5%，是急性肝功能衰竭的主要原因(在美国占50%以上，其中36%为非甾体类消炎药，特别是对乙酰氨基酚)，DILI是不明原因肝损伤的常见原因，尤其是50岁以上患者。
DILI可区分为可预测性和不可预测性两种，前者主要是药物的直接毒性作用所致。
近年来，由于对新药的筛选越来越严格、对药物不良反应的监测更加严密，除非药物有特异作用且评价效益与风险时前者明显地占上风，否则不能上市，因此临床上直接肝细胞毒性药物引起肝损伤的比例下降。
大多数（＞95%）药物性肝损伤系不可预测性，其发生机制又可以分为：代谢特异质(metabolic idiosyncrasy)和过敏特异体质(hypersensitive idiosyncrasy)两类，其特征如表1。
免疫特异质肝损伤机制过敏即免疫机制介导的肝损害有以下特点：(1)不可预测性；(2)仅发生在某些人或人群（特异体质），或有家族集聚现象；(3)与用药剂量和疗程无关；(4)在实验动物模型上常无法复制；(5)具有免疫异常的指征；(6)可有肝外组织器官损害的表现。
免疫介导相关的药物性肝损的通常临床依据为：（1）使用过某种药物后，出现发热、关节痛、皮疹等肝外表现；（2）血液学检查发现嗜酸性细胞增多、循环免疫复合物阳性、非器官特异性的自身抗体阳性（药物相关的自身抗体）；（3）肝组织学检查表现为嗜酸性细胞浸润、肉芽肿形成等。
在这类肝损中，通常药物中间代谢物通过抗原提呈细胞（树突状细胞）作用，经I型组织相容性抗原激活特异性细胞毒性T细胞介导致肝细胞损伤。
药物性肝损伤综述报告
药物性肝损伤综述报告药物性肝损伤（Drug-induced liver injury，DILI）是指由于接触药物而导致肝脏功能异常或组织损伤的一类疾病。
药物性肝损伤是临床上常见的肝疾病之一，其发生率在药物不良反应中居首位。
药物性肝损伤的严重程度可不同，从暂时性的肝酶升高到急性肝衰竭、肝坏死等严重后果。
药物性肝损伤的发生机制复杂，尚不完全清楚。
目前认为，药物性肝损伤与药物代谢障碍、免疫反应和氧化应激等因素相关。
药物代谢障碍主要指药物在肝脏中的代谢途径异常，使药物或其代谢产物在肝脏积蓄，从而形成肝毒性物质。
免疫反应方面，有些药物可能触发免疫系统异常反应，导致肝脏受损。
此外，氧化应激也可能是药物性肝损伤的发生机制之一。
临床上，药物性肝损伤的表现可以多样化。
轻度的肝损伤可能仅表现为肝酶升高，而不伴有其他症状。
但在某些情况下，患者可能出现黄疸、腹痛、乏力、食欲不振等肝功能异常的症状。
对于严重的药物性肝损伤，患者可能发生肝衰竭、肝坏死等严重后果，甚至危及生命。
药物性肝损伤的诊断主要依赖于详细的临床病史和肝功能检测结果。
在排除其他可能引起肝损伤的因素后，进一步评估与药物应用的时间关系以及其他致肝毒性药物的使用等因素，可以帮助确定药物性肝损伤的诊断。
治疗药物性肝损伤的方法包括停用可能引起肝损伤的药物、对症治疗和对肝功能的支持。
在诊断和治疗过程中，应密切监测肝功能指标的变化，根据患者的临床症状和肝功能改善情况，调整治疗策略。
为减少药物性肝损伤的发生，临床上在药物使用过程中需注意患者的肝脏状况，对于具有肝毒性的药物应谨慎使用，并进行适当的监测和评估。
此外，患者应遵循医生的用药指导，在用药期间定期复查肝功能，及时了解肝脏状况。
总之，药物性肝损伤是一种常见的临床问题，可能对患者的健康造成重大影响。
准确诊断和及时干预对于预防和治疗药物性肝损伤至关重要。
医生应提高对药物性肝损伤的认识和警惕性，以减少该疾病的发生和危害。
急性药物性肝损伤
作者简 介： 建明 ， ，９ ３年 １ 许 男 １５ ０月生 ， 安徽 省人 ， 教授 ， 从事消
化 内科 专业 。
皮 质激 素 ， 生概 率将 更 高 ， 发 见表 １ 。进 一 步研 究 发
现 ， 了决定 药物 氧化 的 Ｃ Ｐ ５ 除 Ｙ ４０途径 、 合反 应 和 结
含义 。（ ） 价用 药与 肝损 伤 的因果 关 系 。（ ） ３评 ４ 制定 合理 的 临床 监 测 和 防 治 方 案 。 本 文 拟 围绕 这 些 问 题， 简要 介绍 有关 临床研 究现 状及其 存在 的问题 。
１ 病 因和发病 机制
肝 内 的 某 些 特 异 性 蛋 白成 分 结 合 形 成 抗 原 ， 在 或
使用某 种或几种药物 后 ， 由药 物本身或其 代谢产 物而
引起 的肝 脏损 害 。药物性 肝病 可表现 为 目前所 知 的 任何类型急性 或慢性 肝脏疾病 ， 以急性 肝损伤最 常 但 见 ， 占报 告病 例数 的 ９ ％以上 ， 约 ０ 少数 患者 可发 生威 胁生命 的暴发 性或重症 肝功能衰竭 ， 是药物 肝毒性 临 床监测 和 防治 的重点 。在 已上市 应用 的化 合性 或生 物性 药物 中 ， １１０种 以上 的药 物具有 潜在 的肝毒 有 ０ 性 ， 多 药物 的赋形 剂 、 很 中草药 以及 保健 药亦 有导 致
维普资讯
解 放 军 保 健 医学 杂 志 ２ ０ ０ ７年 第 ９卷 第 ３期 性肝损伤
许建 明
（ 安徽 医科 大 学 第 一 附 属 医 院 消 化科 ， 徽 合 肥 ２０ ２ ） 安 ３０２
［ 关键词 ］ 药物性肝损伤 ； 病 因； 诊 断 ［ 中图分类号 ］Ｒ ７ ５５ ［ 文献标识码 ］Ａ ［ 文章编号 ］１７ — ９ ３ ２０ ）３ ０ ３— ５ ６ ３ １ １ （０ ７ ０ — １５ ０
药物性肝损伤研究及治疗进展
doi:10.3969/j.issn.1005-0264.2020.01.007药物性肝损伤研究及治疗进展党中勤1徐璐一2李梦阁11.河南省中医院肝病科（河南郑州，450002）2.河南中医药大学第二临床医学院关键词药物性肝损伤；发病机制；中西医治疗中国分类号R575文献标识码A药物性肝损伤（DILI）是指患者在服用中药、西药、保健品等而引起肝脏损伤的一类疾病。
因为药物本身或其代谢产物不同而肝损伤的程度亦不同，急性肝损伤最常见,病情迁延可形成慢性肝损伤，严重者可致肝衰竭甚至危及生命［"。
目前,DILI分类仍不明确，根据发病机制可分为固有型、代谢异质型、过敏型。
根据病理类型可分为肝细胞性肝炎、胆汁淤积性肝炎、混合性肝炎⑵。
研究表明目前常用且明确可以引起DILI的药物已经超过1100种，已成为一项重点关注的世界医疗安全问题⑶。
相关流行病学研究显示⑷.DILI年发病率为每10万居民中有14-19例，占整个药物不良反应的10%-15%,死亡病例数位居世界第五。
在美国和欧洲,DILI已超过病毒性肝炎成为发生急性肝衰竭的主要原因［5］-本文综合相关文献，重点介绍DILI的发病机制、临床表现和治疗方法，以加强对DILI认识,提高临床诊疗水平。
1DILI的发病机制1.1药物直接肝毒性研究显示，经肝脏代谢50%以上的药物要比其他药物更易致肝损伤。
肝脏是药物代谢的重要器官，亦是药物毒性产物产生的主要场所。
药物经过I相（活性药物形成）、II相（结合或解毒）及in相（排泄）反应代谢⑷。
通常，毒物经过肝脏解毒作用而失活，但产生的毒物数量远超肝脏解毒功能或无该毒物的解毒功能时，能改变细胞功能，导致肝细胞损伤，最终引起细胞凋亡或坏死。
最常见的就是对乙酰氨基酚的肝毒性,其在治疗量时是无毒性的，当过量时可使肝细胞胞质内和线粒体内的谷胱甘肽损耗并产生肝毒性,其代谢产物N-乙酰醞亚胺就是毒性产物m,能直接损伤肝细胞，损伤严重的肝细胞通过胞内应激原级联放大效应，协同促凋亡蛋白的作用,进一步导致线粒体膜通透性改变,从而引起肝细胞死亡⑷O1.2药物特异质肝毒性特异质肝毒性主要是免疫相关性损伤,也被称为间接性损伤，在部分特异性个体中出现，发病率极低。
药物性肝损伤研究进展与治疗
ＭＰ Ｔ以 及 之 后 是 否 导 致 细 胞 凋 亡 或 坏 死 。该 过程 包 含 了 细胞
病 分类 ： 智齿 阻生 ３ ２例 ， 牙体 病 ２ ６例 ， 牙周病 １ ， １例 其他 ３ 窝内的 肉芽组织及牙齿 碎等异物 ，并有利 于使 牙槽骨受到挤 １ 拔 牙术后 出血原 因 ． ２
经查 ７ ２例中 ，５例牙槽 窝内存有残余 的肉芽组织 ，或术 分患者因拔牙后 的不适感 而过多吸吮拔 牙区食物的冷热刺激 ２ 中未清理完全 的牙碎片 、 片 ，９例牙龈破坏 撕裂 ，Ｏ例牙槽 而引起牙槽窝凝血块脱落 。术后应指导患者创 口保 养和食物 骨 １ １ 防止发生此类 问题 。 窝 血管损伤 ， ８例牙槽骨骨折 ， 血压偏高凝 血 困难 ， ３例 ７例女 方面的注意事项 ， 性正处于月经期 。
例 ，２ ２ 时内 ６例 ，￣ １～ ４小 １ ２天 内 ３例 ， 以上 ３例 。出血部 须十分仔 细 ， ３天 否则就会造成牙龈破坏撕裂 。
位： 牙龈部 １ ， ６例 牙槽窝部 ５ ０例 ， 两个部位 同时 出血 ６例 。疾
例。
拔牙 术后常规清理搔 刮牙槽 窝 ，其 目的在 于清理残留在 压复位。术 中将牙龈尽 量分离到牙槽嵴顶 的位置 可以防止牙 龈撕裂 ， 还要在拔牙时避免强行使用暴力 ， 以免造成骨折日 。部
１ ． 自由基 能引起 多不饱和脂肪酸过 氧化及肝 细胞膜 破裂 ， 减轻 在 药 物 代谢 过 程 中产 生 的 活性 氧 对 肿瘤 坏 死 因子 一 ３氧 仪
药物性肝损伤的研究进展
药物性肝损伤的研究进展作者：于春萍李若飞兰丁璇来源：《中国保健营养》2019年第09期药物性肝损伤（DILI）是指药物本身或者药物的代谢产物通过多种机制导致的肝脏损伤，以乏力、消化道症状、尿黄、发热、皮疹为主要表现[1]，并伴随谷氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）肝酶谱的升高。
常见的导致肝损伤的药物有以对乙酰氨基酚为代表的解热镇痛药、以氯丙嗪为主的抗精神病药、以异烟肼为主的抗结核药、以伏立康唑为主的抗生素类药物、以何首乌为主的传统中药及以阿糖胞苷为主的抗肿瘤药。
这些药物导致肝损伤的发病机制复杂，可通过代谢激活、线粒体损伤、免疫损伤、遗传损伤、溶酶体损伤、胆道损伤等多种途径造成肝脏损伤。
本文综述了常见的导致肝损伤的药物及其致病机制，以为药物性肝损伤的预防及治疗提供参考。
1.药物性肝损伤的主要致病机制1.1代谢激活肝脏是药物代谢的主要场所，进入肝脏的药物代谢需经过两个过程：I相反应（以CYP450酶为主的氧化、还原、水解过程）;II相反应（结合反应）。
在I相反应会形成大量的亲电子基和自由基等肝毒性物质，II相反应则通过谷胱甘肽等物质对I相反应中形成的肝毒性物质进行清除。
当机体的清除能力小于肝毒性物质的产生能力时，二者的平衡被打破，导致肝毒性物质在体内的大量蓄积。
亲电性物质可以与大分子物质结合损伤肝脏;自由基可通过脂质、蛋白质、氨基酸、核酸过氧化，造成肝脏损伤。
1.2线粒体损伤线粒体是三羧酸循环和能量产生的主要场所，在维持机体正常的生理生命活动中扮演重要的角色，肝脏内线粒体损伤则会严重影响肝脏的生理功能。
造成线粒体损伤的主要原因是①氧化应激：药物在代谢的过程中产生大量的氧自由基，造成脂质过氧化，损伤线粒体。
②呼吸链被抑制：呼吸链被抑制主要表现为电子传递受阻，导致氧的沉积与ATP产生不足，难以供应身体的需求，损伤肝脏。
③线粒体渗透性转变模孔开放，可诱导肝脏细胞凋亡。
④钙紊乱。
⑤自由基造成线粒体DNA损伤。
药物性肝损伤的研究进展
北京 １ ０ ０ ０ ５ ０ ；２天津 中医药大学 ，天津 ３ ０ ０ １ ９ ３ ；３ 山西 中医学 院，山西 太原 ０ ３ ０ ０ ２ ４ ）
【 摘 要 】 药物 性肝损 伤 （ Ｄ Ｉ Ｌ １ ） 占总药 物不 良反 应 （ ＡＤ Ｒ ｓ ）的 ９ ． ５ ％，由 药物 引起 的肝病 占非 病毒 性 肝病 的 ２ ０ ％－ ５ ０ ％ ，占暴 发性肝 功 能衰
旨在 减少 药物性 肝损 伤 的 发生 、发展 ，寻 找行 之有 效 的诊 断、预 防及 治疗 方 法。
【 关 键词 】 药物 肝损 伤 ；机制 ；预 防
中 图分 类号 ：Ｒ ５ ７ ５
文 献标 识码 ：Ａ
文章编 号 ：１ ６ ７ １ — ８ １ ９ ４（ ２ ０ １ ３ ）２ １ － ０ ０ ８ ９ － ０ ３
８１ ０ ０１ ４ ８ ７，８ １ ２ ７ ３ ６ ２ ９，８ １ ０ ０１ ４ ８ ７ ） ；创 新 药物 研 究开 发技 术平
卫 生 问题 。药 物性肝损伤一般 是在药物使用 过程 中，由于药物 或其活
性 代谢物 引起 的直接毒性作 用、免疫反应 或个 体耐受性 降低所 导致的 肝 脏损伤 ，药 物性肝损伤亦称 为药物性肝病 。患者在服用适 当或建议
营 养护 理 等。多 种护 理手法 能够 综合 提升 患者 的 自信 心、改 善机 体
的免疫 力 、提升对 治 疗痛 苦的耐 受 ，从而使 身心 健康相 互促 进 ，并 积 极乐 观 的面对 人生 。研 究结果 表 明 ，研究 组患 者转 阴率 明显高 于
对 照组 ，说 明综合 护 理有助 于增 强 结核 的治疗 效果 ；研究 组患 者 失 访率 明显 低于对 照 组 ，提 示综 合护 理可有 效转 变患者 思想 观念 ，
药物性肝损伤
Roussel Uclaf因果关系评价法（the Roussel Uclaf Causality Assessment Method，RUCAM）即Dana量表
药物性肝损伤的治疗
1.
停用和防止再使用引起肝损伤的药物(避免 同类结构/作用) 误服大量肝毒性药的处理同中毒一样 加强支持疗法,维护内环境和重要脏器功能 应用特殊解毒剂和防治肝损伤的药物 重症肝功能衰竭建议人工肝,肝移植
Hy’s法则的局限性：广泛应用于DILI的生化诊断指标都是反映已经发生的肝 损伤，且在DILI发生早期只有40%的患者出现上升。 Hy’s法则的补充：RUCAM评分量表与结构性专家诊断程序 RUCAM是用来评估基线水平正常的DILI患者，在伴有活动性肝病（本身肝酶就 可能异常）基础的患者中建立DILI的诊断，ALT较基线升高的程度（提示DILI 发生的ALT水平约为基线水平的3~5倍）、原有肝病的活动程度是否能解释ALT 的升高、是否存在抗病毒治疗过程中病毒感染的再发（有效的抗病毒治疗往 往伴随ALT的复常）、是否存在另一种肝病等。 RUCAM因在酒精等多种参数的定义上模棱两可、过度考虑再用药的权重、打分 结果很低和不易使用等缺点，在临床上很少使用。但在临床和科研中RUCAM量 表不太难理解（适于非DILI专家用），故价值远大于SEOP。 结构性专家诊断程序（structured expert opinion process，SEOP）通过多 达65页的临床试验观察表（CRF）收集完整的DILI诊断基本元素，由3名独立 的肝病专家分别打分，帮助鉴别真正的DILI患者。临床使用局限。两种方式 各执一词，难以统一。
Hyman Zimmerman提出的Hy's规则
引起药物性肝损害的常见药物及相关机制
引起药物性肝损害的常见药物及相关机制药物性肝损伤是如何分型的临床上,药物性肝损伤可分为肝细胞损伤型、胆汁淤积型和混合型;如果以谷丙转氨酶升高ALT和/或谷草转氨酶AST明显升高为主要表现,通常提示肝细胞有损伤, ALT升高幅度超过3倍正常上限时,为肝细胞损伤型;如果以碱性磷酸酶AKP和/或谷氨酰转肽酶GGT明显升高为主要表现,AKP升高幅度超过2倍正常上限时,为胆汁淤积型;有些患者,既有ALT升高的表现,也有AKP或GGT升高的表现,为混合型.哪些指标异常预示严重的肝损伤ALT/AST、ALP/GGT等酶学指标升高的幅度越大,通常反映肝脏的损伤也越大;此外,总胆红素、白蛋白、凝血酶原时间等指标明显的异常,比如总胆红素明显升高、白蛋白明显降低、凝血酶原时间明显延长,通常意味着肝脏的损伤更严重,肝脏的真正功能受到了损害;临床上,出现“胆酶分离”转氨酶水平下降,但总胆红素却明显升高时,往往是严重肝损伤的特征,这些患者的预后不良,可出现急性肝功能衰竭,死亡风险增加,此时的转氨酶下降并不是好事情;在药物性肝损伤的患者中,如果ALT水平超过3倍正常上限,同时总胆红素水平超过2倍正常上限,那么,这些患者的预后同样不良,死亡率可高达10%;前言由于许多种药物有潜在的肝毒性,所以肝脏是较易受损害的脏器之一;据世界卫生组织统计,药物性肝损害已上升至全球死亡原因的第5位;在美国,50%以上的急性肝功能衰竭是由药物引起的;在我国,药物性肝炎约占急性肝炎住院患者的10%;此外,有研究发现,氨基转移酶升高的成人中有10%-50%是由药物引起的;因此,在临床医务工作中,我们应该重视药物所引起的肝损害;定义及流行病学由于药物及其代谢产物的毒性作用或机体对药物产生过敏反应从而对肝脏造成损害,引起肝组织发炎,即为药物性肝损害drug-induced liver injury, DILI;DILI的发生大多数是由于特异质或意外反应所致;同扑热息痛药所诱导的依赖过量药物所致的肝毒性相比,人们传统上认为特异质反应呈剂量非依赖性;然而,具有良好记载的致特质性药物性肝损伤的诸多药物已被证明有剂量依赖组分,对大多数药物而言,肝毒性是非常罕见的,据估计,其发生率在1/10000 - 1/ 100000范围内, 在大多数临床药物试验中,因所包含的患者人数最多不超过10000,而且药物的肝毒性几乎都是在上市阶段才得以发现的;所以,对多数药物而言,使用者用药后发生DILI的频率仍是未知的,在这方面,大多数流行病学的研究受到研究方法的局限性;在既往报道的许多研究中,药物与肝损伤的关系尚不确定;大部分流行病的逻辑研究是回顾性的,且缺乏标准化的诊断检查以排除引起肝损伤的其他原因;而且,许多研究来自于三级转诊中心,且许多研究有偏倚,药品不良反应少报漏报情况人所共知,当然DILI也不例外;因此,我们对DlLI真正发病率情况,仍然知之甚少;到目前为止,仅在法国有一个以人群为基础的针对DILI发生率所着手进行的研究,本研究表明,居民的DlLI发病率是100000, 此结果可作为DILI真实发生率的金标准8.来自瑞典和英国的回顾性研究,据报道粗发病率是每年每10万居民中有2-3人出现本病,这一结果可能被低估了;因黄疸住院的患者中有2-10%是源于药物性急性肝损害;在瑞典,%77/1164的肝病门诊患者是DILI所致,其中一半是新发病者,另一半是因为DILI住院治疗后门诊随访者;来自瑞士的一个研究表明,在住院患者中,DILI的总发病率是％;引起肝损害药物的种类引发药物性肝损害的药物品种几乎遍及各类药物,约有1 000多种,其中包括我们一直认为安全可靠的中草药17;不同种类药物引起肝损伤的比例国内外报道不一致,但归纳起来主要有以下几类：1．抗微生物药物：包括利福平,阿奇霉素,异烟肼,克拉霉素,左氧氟沙星,氟康唑,伊曲康唑,头孢他啶,阿昔洛韦,阿莫西林,头孢呋辛,头孢曲松,更昔洛韦,替卡西林/克拉维酸,头孢羟氨苄,头孢唑啉,头孢克洛,头孢哌酮,头孢噻肟,亚胺培南+西司他丁钠,红霉素,罗红霉素,庆大霉素,米诺环素,去甲万古霉素,吡哌酸,环丙沙星,呋喃妥因,甲硝唑,替硝唑,丙硫异烟胺,帕司烟肼,伏立康唑,利巴韦林等;2．中草药：包括雷公藤多甙,血脂康,小金丸,追风透骨丸,复方青黛丸,脉络宁,鳖甲煎丸,六味安消,壮骨关节丸,消核片,松龄血脉康,西黄丸,桃红清血丸,正天丸,大黄蔗虫丸,龙胆泻肝丸,双黄连口服液,生精胶囊,骨疏康,珍宝丸,痔血胶囊,骨康,癃闭舒,降脂片,仙灵骨葆,胃痛定,九郡败毒丸,银屑敌,通栓灵1 号,降压宝,鹿茸红参胶囊,4 号蜜丸,跌打止痛类中成药,含土茯苓汤剂,含何首乌汤剂,含藏红花汤剂,含全蝎、僵蚕、白附子汤剂,795 和792 号汤剂,土三七,溪黄草,何首乌等;目前已知的能够引起肝损伤的常用中药包括：黄药子、菊三七、苍耳子、何首乌、雷公藤、艾叶、望江南、苍术、天花粉、桑寄生、贯众、蒲黄、麻黄、柴胡、番泻叶、蜈蚣、合欢皮、丁香、川楝子、鸦胆子、毛冬青、蓖麻子、黎芦、丹参、罂粟、姜半夏、泽泻、大黄、虎杖、贯众、千里光、防己、土荆芥、肉豆蔻、商陆、常山、大枫子、朱砂、斑蝥、穿山甲、黄芩、缬草、乌头、白果等;已知可引起肝损伤的中药复方制剂包括有: 壮骨关节丸、小柴胡汤、大柴胡汤、复方青黛胶囊丸、克银丸、消银片丸、消核片、白癜风胶囊、白复康冲剂、白蚀丸、六神丸、疳积散、麻杏石甘汤、葛根汤、大黄牡丹皮汤、防风通圣散、湿毒清、血毒丸、追风透骨丸、消咳喘、壮骨伸筋胶囊、骨仙片、增生平、牛黄解毒片、天麻丸、复方丹参注射液、地奥心血康、昆明山海棠片等;需注意,即使是一些外用中药也可致不同程度的肝损伤:如鱼胆、鱼藤、海兔、雄黄、薄荷油、生棉子油、桐子及桐油等;因此,在服用上述中药时,尤其应该谨慎,无法用其他药物替代而必须选择上述中药治疗时,应注意定期到医院随访监测,以期早期发现肝损伤的信号;3．激素、抗甲状腺及降糖药物：包括泼尼松,甲泼尼龙,妊马雌酮,孕三烯酮,甲巯咪唑,丙硫氧嘧啶,格列喹酮,二甲双胍,格列吡嗪等;4．抗肿瘤药物：包括环磷酰胺,甲氨蝶呤,吡柔比星,阿柔比星,紫杉醇,门冬酰胺酶,索拉非尼,多西他赛,长春地辛,长春瑞宾,阿糖胞苷,氟脲嘧啶,氟达拉滨,奥沙利铂,舒尼替尼,阿那曲唑,托瑞米芬,曲妥珠单抗,亚砷酸,替吉奥,CHOP 方案环磷酰胺+阿霉素+长春新碱+泼尼松等;5．循环系统用药：包括辛伐他汀,阿托伐他汀钙,非诺贝特,吉非贝齐,氟伐他汀,洛伐他等;汀,普伐他汀,瑞舒伐他汀,阿昔莫司,藻酸双酯钠,氟桂利嗪,胺碘酮,硝酸异山梨酯,吲达帕胺,复方利血平氨苯蝶啶,1,6-二磷酸果糖等;6．神经系统用药：包括对乙酰氨基酚,别嘌醇,布洛芬,卡马西平,阿司匹林,安乃近,双氯芬酸,洛索洛芬,美洛昔康,尼美舒利,去痛片,复方氨酚烷胺片含对乙酰氨基酚,氨咖黄敏胶囊含对乙酰氨基酚,苯溴马隆,地西泮,米氮平,氯美扎酮等;7．调节机体免疫功能药物：包括环孢素15,吗替麦考酚酯,他克莫司各2,西罗莫司, 硫唑嘌呤,来氟米特,干扰素等;8．血液系统用药：低分子肝素, 噻氯匹定,尿激酶,蚓激酶等;9．消化系统用药：西咪替丁,美沙拉嗪等;10．其他：坦洛新,依达拉奉,异维A 酸,阿法骨化醇,阿苯达唑等;药物在肝内的生物转化肝脏在药物或外源性毒物的代谢和处置中起着十分重要的作用,大多数药物和毒物在肝内经生物转化作用而排出体外;肝脏的病理状态可以影响药物在体内的代谢过程,从而影响药物的疗效和不良反应;另一方面,药物的代谢过程中的产物,可以造成肝损害;药物在肝内所进行的生物转化过程,可分为两个阶段：①氧化、还原和水解反应；②结合作用;1．第一相反应多数药物的第一相反应在肝细胞的光面内质网微粒体处进行;此系由一组药酶又称混合功能氧化酶系所催化的各种类型的氧化作用,使非极性脂溶性化合物产生带氧的极性基因如羟基,从而增加其水溶性;有时羟化后形成的不稳定产物还可进一步分解,脱去原来的烷基或氨基等;其反应可概括如下:D+A→DA NADPH+DA+H+→DAH2+NADP- DAH2+O2+HADPH→A+DOH+H2O+NADP- 注：D=药物；A=细胞色素P450药酶是光面内质网上的一组混合功能氧化酶系,其中最重要的是细胞色素P450以下简称P450,其他有关的酶和辅酶包括：NADPH细胞色素P450还原酶、细胞色素b5、磷脂酰胆碱和NADPH等;P450是一种铁卟啉蛋白,能进行氧化和还原;当外源性化学物质进入肝细胞后,即在光面内质网上与氧化型P450结合,形成一种复合物,再在NADPH细胞色素P450还原酶作用下,被NADPH所提供的电子还原,并形成还原型复合物;后者与分子氧O2作用,产生含氧复合物,并接受NADPH所提供的电子,与O2形成H2O,同时药物或毒物被氧化成为氧化产物; P450：药物代谢的第一相反应,主要在肝细胞的光面内质网微粒体进行,此过程系由一组混合功能氧化酶系又称药酶所催化促进,其中最重要的是P450和有关的辅酶类;P450酶系包括二个重要的蛋白质组分：含铁的血红素蛋白和黄素蛋白,后者能从NADPH将电子转移至P450底物复合体;药物与P450结合位点与血红素分子非常接近,有利于电子的转移;药物与氧化型P450结合,此时血红素的铁为三价铁Fe3+,通过NADPH还原酶的作用,将NADPH的电子转移给P450,使其还原,血红素铁成二价Fe2+;还原型的P450药物复合物与氧分子作用,成为含氧复合物,并接受NADPH所提供的电子,与氧生成H2O,同时药物也被氧化,P450又成为氧化型Fe3+;如此反复循环,使药物进行第一相的代谢;P450实际上为同一家庭的多种异构型;迄今为止,人类P450的基因已发现有27种,编码多种P450;基本上分成至少4个基因族,又可进一步区分为不同亚族;其分类为CYP1,CYP2,CYP3和CYP4,亚族的分类按英语A、B、C……和阿拉伯数字1,2,3,……进一步分类;按其功能,人类的P450可分成二类;CYP1,2,3,主要代谢外源性化合物,如药物、毒物等,有交叉的底物特异性,常可被外源性物质诱导,在进化过程中,其保守性差;GYP4则主要代谢内源性物质,有高度特异性,通常不能被外源性物质诱导,在进行过程中相对保守;此类P450在类固醇、脂肪酸和前列腺素代谢中起作用;在药物代谢中起重要作用的P450;一般说来,药物经过第一相的氧化、还原等作用,变为极性和水溶性较高而活性低的代谢物,再经过第二相的结合作用,通过胆汁或尿液排到体外;但有些药物,在P450药酶作用下,转化为对肝细胞肝毒性的代谢物;2．第二相反应药物经过第一相反应后,往往要通过结合反应,分别与极性配体如葡萄糖醛酸、硫酸、甲基、乙酰基、硫基、谷胱甘肽、甘氨酸、谷酰胺等基因结合;药物的结合反应有两种类型,第一种药物与活性基团结合表39-2,第二种是被激活的药物与有关化合物结合通过结合作用,不仅遮盖了药物分子上某些功能基因,而且还可改变其理化性质,增加其水溶性,通过胆汁或尿液排出体外;药物结合作用的相对能力也有不同,如葡萄糖醛酸结合、乙酰化和甲基化是高能力组,甘氨酸、谷酰胺和硫酸结合为低能力组;例如,与硫酸结合通常是代谢苯环化合物的主要途径之一,但它有一定的限度,可能是可利用的“活性硫酸盐”PAPS含量有一定的限度;如低剂量的扑热息痛,主要是与硫酸结合,高剂量时则主要与葡萄糖醛酸结合；很大剂量时,由于结合能力耗竭,可能通过第一种途径,生成N-羟基衍生物,造成肝损害;发病机制药物在体内代谢过程中,大多数需经肝脏生物转化后被消除,药物或其代谢产物均可能对肝脏造成损伤;不同药物所导致的肝脏损伤机制不同;有些药物可以直接导致肝脏损伤,有些则需要在肝内转化成为另外一些物质对肝脏产生直接或间接的损害;药物性肝病可能的发病机制有：1.非免疫机制：包括直接损害及间接损害;直接损害主要有毒性代谢产物的作用,即某些药物在肝内经过P450药酶的作用,代谢转化为一些毒性产物,例如亲电子基、自由基和氧基,与大分子物质蛋白、核酸结合造成脂质过氧化,最终导致肝细胞坏死和凋亡;间接损害则是由于胆汁排泌机制出现障碍时,导致肝内胆汁淤积,肝细胞膜结构完整性被破坏,进而对肝脏造成损害;2.免疫机制：主要有药物作为半抗原造成变态反应和药物诱发的CYP抗体反应;前者为药物或其活性代谢产物作为半抗原与肝特异蛋白结合形成抗原,经抗原呈递细胞加工后,与MHC组织相容复合物分子一起被免疫活性细胞识别,导致变态反应,进而出现不同程度的肝脏损害；后者为药物在CYP转化为活性代谢产物,与CYP共价结合修饰蛋白质形成抗原,激活Th、B细胞产生抗体,进而对肝细胞产生损害;易感性因素药物性肝损害的易感性因素有以下几个方面：1．遗传性因素由于遗传基因差异可使得某些个体肝脏药酶系统与众不同, 故可呈现药物代谢的个体差异, 其中以CYP450 的酶基因变异最为重要;如CYP2D6 缺陷为异喹呱肝毒性的主要决定因子,实际上,超过75 %的异喹呱肝毒性患者为CYP2D6 缺陷,这种酶缺乏为常染色体隐性遗传;CYP2C19 缺陷与At rium 肝毒性有关,一项既往有At rium肝毒性的小量患者研究表明所有患者均有部分或完全的CYP2C19 缺陷,而在对照组中只有3 %～5 %存在缺陷,结论尚需大样本试验证实;乙酰化功能缺陷与2 型N2乙酰基转移酶NAT2 失活有关, NAT2 缺陷可致磺胺及肼苯酞嗪肝毒性;另在N2乙酰转移酶2 个基因位点发生的突变者,人群中存在着乙酰化快型和慢型两种类型;在乙酰化慢型者,异烟肼性肝损害发病的危险性较高;巯氧化缺陷可能与氯丙嗪肝炎有关; 谷胱甘肽合成缺陷对扑热息痛肝毒性更敏感;免疫系统的遗传变异可能与药物肝毒性有关, 一些HLA 单倍型与一些药物代谢有关,在HLA A11者,氟烷、三环类抗抑郁剂、双氯芬酸导致的肝损害发生率高,在HLA DR6 者,氯丙嗪导致的肝损伤发生率高,尤其是阿莫西林/克拉维酸肝毒性与HLA DRB1 1501 关系更密切;2．酶诱导及抑制因素是指某些亲脂性药物或外源性物质农药、毒物等可以使肝内药酶的合成明显增加, 从而对其他药物的代谢能力增加;到目前为止, 已知有200 多种的药物和环境中的化学物质, 具有酶诱导作用;例如苯巴比妥、保泰松、苯妥英钠、利福平、灰黄霉素、DDT、杀虫剂等;药酶的诱导有时会造成药物性肝损害或化学致癌;酶抑制作用正好与前者相反,有时药物通过抑制药酶, 使另外一种药物的代谢延迟, 药物的作用加强或延长;鉴于以上作用, 一种药物或毒物在体内代谢时, 对另一种药物的代谢可以产生巨大影响;这也是联合用药更容易发生药物性肝损害的重要原因;3．获得性因素：这些因素包括：1 年龄: 大于60 岁为异烟肼及呋喃坦啶的肝毒性促进因子;而儿童多对水杨酸盐毒性敏感,常可引起微囊泡性脂肪肝及Reye′综合征;2 性别:相比男性而言,女性更易出现甲基多巴及硝基呋喃肝毒性,而男性易患硫唑嘌呤所致肝炎;3 营养状况:可通过不同途径影响肝毒性;例如,肥胖可促进氟烷的肝毒性,而禁食及营养不良由于消耗肝细胞谷胱甘肽的储存,可促进扑热息痛性肝炎;4 妊娠:亦可为影响因素;例如,大部分四环素所致严重肝炎可在妊娠妇女接受静脉用药时发生;动物实验中,孕鼠对扑热息痛肝毒性更为敏感,可能由于胎儿及胎盘对谷胱甘肽过度利用有关;5 慢性酒精滥用:促进扑热息痛肝毒性,可能由复杂机制引起,包括CYP450 的诱导,由CYP2 E1 形成的毒性代谢产物,及由于谷胱甘肽缺陷降低了对这些代谢产物的抵抗力;6 药物相互作用: 可由不同途径产生药物肝毒性;如:酶的诱导可增加某种药物的毒性代谢产物,如在利福平-异烟肼合用时,利福平加速了异烟肼向毒性代谢产物的转换;苯巴比妥的酶诱导可因同样机制加速抗抑郁药的肝毒性;相反,酶阻滞亦可起作用,如在三乙酰夹竹桃毒素-雌激素相互作用时,三乙酰夹竹桃毒素通过阻滞CYP3A4 ,阻滞了雌激素的代谢,导致雌激素过量性胆汁淤积;7 自体合并的肝脏疾病或肝外疾病:自身合并有急性或慢性肝病并不更易有肝中毒,但在有进展性肝病的患者,肝损易于发生,部分是由于肝容量、对组织损伤的修复能力及重生肝细胞的减少所致;某些肝外疾病可加重药物的肝毒性,如甲亢可促进卤烷性肝炎, HIV 感染加重磺胺甲基异恶唑的肝毒性;8 炎症反应: 炎症反应本身可致动物对药物损伤敏感,亦可能是个体肝毒性易感性的重要决定因素之一;在急性与慢性炎症状态下可影响药物毒性的敏感性;在急性炎症,炎症调节因子的增加会加速甚至启动细胞死亡过程,促进药物的肝毒性作用,例如:在人体中,雷尼替丁可导致很轻微并可逆转的异质性肝损,而对于小鼠没有肝毒性,但当预先用小剂量的脂多糖内毒素LPS使小鼠对雷尼替丁肝毒性易感,即可产生类似于人的药物异质性反应,考虑与LPS 导致的炎症调节作用有关;而在慢性炎症中,细胞会有适应的改变以减少药物的损伤;临床病理类型及其表现药物引起的肝细胞毒性包括几乎任何急性或慢性肝损害的临床和病理表现, 在所有类型中最常见的是急性肝炎;据报道由药物引起的急性肝损伤占因黄疽住院患者的5-10%, 占急性肝衰竭的1/3-1/2,而药物是美国和欧洲暴发性肝衰竭最常见原因;药物性肝损害的主要临床表现类似于急性黄疽性肝炎或胆汁淤积性肝病,,急性肝炎分3种类型:1.肝细胞损伤型急性肝细胞性肝炎最常见, 约占%, 通常与病毒性肝炎相似, 可导致暴发性肝衰竭和数天内死亡或致隐袭性肝硬化, 如氟烷;多表现为发热、乏力、纳差和转氨酶升高至正常的2倍以上;引起此型肝损害的药物多见于扑热息痛、异烟腆、曲格列酮和抗病毒药等, 多在服药1周到1个月发病, 停药后恢复较快;2.胆汁淤积型急性胆汁淤积性肝炎约%,, 可能被误解为胆道阻塞;这种类型的损伤可能与免疫介导的门静脉炎氯丙嗪或单独归因于转运系统的抑制环抱菌素A,但预后较好, 不常危及生命, 表现为黄疽、瘙痒,ALT中度增加;常见药物血管紧张素转换酶抑制剂、阿莫西林/克拉维酸、冬眠灵、红霉素等;起病隐匿, 服药时间都在1个月以上, 停药后恢复较慢;3.混合型混合性肝炎约%,多由苯妥英钠、磺胺类药物引起;兼具肝细胞性肝炎和胆汁淤积性肝炎的特点,ALT, 和ALP中等至显着增加, 类似于非典型肝炎或颗粒区肝炎,此外, 还可出现急性肝坏死;药物性肝损害的预防临床工作中,可以通过以下几个方面尽可能减少或避免药物性肝损害的发生：1.用药前,认真评价患者机体的基础情况,严格掌握适应症；2.对于曾有药物过敏史或过敏体质的患者,选用的药物、剂量及给药途径应倍加注意；3.具有肝毒性的药物应避免联用,对于肝功能不良患者、老年人及儿童应慎用或减量使用；4.制定合理给药方案：尽可能减少多药并用,避免剂量偏大,疗程过长；5.注意观察患者体征、监测肝功能,一旦发现肝功能异常或黄疸,尽快查明原因,更换治疗药物,使药物性肝损害降至最低;临床药师应积极向患者宣传安全合理用药,并应消除患者一些错误观念;如中药同样可致不良反应,而且近年发生率呈不断上升趋势;临床药师应与医师和护师通力协作,积极开展药物不良反应监测工作,并注意收集国内外文献报道的药物性肝损伤信息,协助医师对药物性肝损伤尽快做出判断,及早采取相应;。
药物性肝损伤的代谢、遗传学机制
药物性肝损伤的代谢、遗传学机制王书杰;王沛;李晓天;张莉蓉【期刊名称】《中国药理学通报》【年(卷),期】2016(032)007【摘要】药物引起的肝损伤是引起急性肝功能衰竭的重要原因，也是导致治疗药物退市的主要原因。
药物性肝损伤的发病机制复杂，其中以代谢、遗传学机制为主。
该文综述了成人常用药物引起肝损伤的机制，并就热点问题进行讨论。
旨在探讨这些研究可能的临床意义，为进一步阐明药物性肝损伤的发病机制指明方向。
%Drug-induced liver injury ( DILI) is a significant rea-son of acute liver failure and is the main cause of therapeutic drugs withdrawal from the market .Multiple mechanisms can cul-minate in DILI , but metabolism and genetics play distinct roles in this process .This review will cover papers we consider have addressed these mechanisms of DILI in commonly used medica-tions for adults , and discuss the hot issues .The aim is to gener-ate discussion about the potential clinical significance among these researchs and point out the key areas for further study of DILI.【总页数】5页(P898-901,902)【作者】王书杰;王沛;李晓天;张莉蓉【作者单位】郑州大学药学院药理学系，河南郑州 450001; 郑州大学基础医学院药理学系，河南郑州 450001;郑州大学基础医学院药理学系，河南郑州 450001;郑州大学药学院药理学系，河南郑州 450001;郑州大学基础医学院药理学系，河南郑州 450001【正文语种】中文【中图分类】R-05;R322.47;R345.99;R392.11;R575.102【相关文献】1.谷胱甘肽反应性代谢物引起药物性肝损伤的机制研究进展 [J], 何亮伟;耿婷;李艳静;黄文哲;王振中;齐炼文;萧伟2.药物性肝损伤与代谢性肝损伤 [J], 东俊宏;姚桢3.代谢组学在药物性肝损伤研究中的应用 [J], 徐榛;邓中平;孙嘉彬4.药物代谢酶CYP2E1、GSTM1基因启动子区甲基化与抗结核药物性肝损伤的相关性研究 [J], 邓乐乐;韦丽琴;郝金奇;张冬;胡宝翠5.药物性肝损伤恢复期长与发病时高胆红素、高碱性磷酸酶及药物代谢相关 [J], 张飞宇;高沿航因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
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药物性肝损伤的诊断
缺乏特异的临床征象或检测方法。 诊断成立必须同时具备以下三点： 1.用药史； 2.肝损伤； 3.药物与肝损伤之间的因果关系。
药物与肝损因果关系的确立
1990年Benichous的标准； 1993年Danan的量化评分表； 1997年Maria的临床诊断量表（clinical diagnostic scale，CDS）； 2006年中华医学会消化病学分会肝胆疾病协 作组急性药物性肝损伤临床诊治建议。
关系评价没有达到相关性
评价的提示水平，但也没 有导致肝损伤的其它病因 或疾病的证据
药物性肝损伤关联性评价结果
50% 40% 30% 20% 10% 0%
n=1204 肯定 很可能 可能
重症n=213 不大可能 无关
许建明 中华消化杂志 2007；27(7):439-442
量表的缺陷
无论应用哪个量表，大多数 药物性肝损伤的诊断仍处于 可能或不太可能的水平。
药物性肝损伤的分类
（国际共识会议意见，1990）
肝损伤：ALT或CB>2×ULN；
>2×ULN
或AST、ALP、TB联合升高，其中至少一项
肝细胞性：ALT>2×ULN;或ALT/ALP≥5 胆汁淤积性：ALP>2×ULN；ALT/ALP≤2
混合性：ALT和ALP均≥2×ULN；2<ALT/ALP<5
药物性肝病临床分类
急性、亚急性
肝细胞性损伤 胆汁淤积性损伤 单纯性 炎症性 混合性损伤
慢性
慢性肝实质损伤 慢性肝炎 Ⅰ型 Ⅱ型 Ⅲ型 Ⅳ型 脂肪变性
其它
血管病变 肝静脉血栓 静脉闭塞性疾病 紫癜性肝病
Hy’s 定律
Hyman Zimmerman
1917-1999
药物诱发的肝细胞性黄 疸是一种严重的病变， 死亡率是10%～50%。 其血清生化检测征象是 用药后血清ALT水平高 于正常值上限3倍和总 胆红素高于正常上限2 倍，而血清碱性磷酸酶 正常 美国FDA按此定律监测 判定药物肝毒性(药物 警戒定律)
HC:30天内下降＜50%； CS/MIXED:180天内下降 ＜50%。
③有导致肝损伤的其它病因或疾病的临床证据
。
如果具备第③项，且具备①②两项中的任何1项，
则认为药物与肝损伤无相关性，可临床排除药物性肝损伤。
2006年中国(疑似病例处理)
用药与发生肝损伤的时序
用药与肝损伤之间存在合 理的时序关系，但同时存 在可能导致肝损伤的其它 病因或疾病状态
引起肝损伤的药物分类
抗结核药32.7% 中草药23.4% 抗肿瘤药 10.9% 解热镇痛药9.0% 抗霉菌药6.3% 抗生素 6.1% 心血管药3.0% 激素类药 2.6% 抗病毒药1.5 % 内分泌药1.3% 其他 3.3%
900种以上的药物明 确可以导致药物性 肝损伤 草药同样可以导致严 重的药物性肝损伤
（2）初次治疗＜5天或＞90天；后续治疗＞ 15天
（3）停药时间≤15天 2.停药反应 （1）停药后8天内ALT从峰值下降≥50％ （2）停药后30天内ALT从峰值下降≥50％ （3）停药30天后，ALT峰值下降＜50％ 3.危险因素 饮酒或妊娠 无饮酒或妊娠
+1
+1
年龄≥55岁
年龄＜ 55岁 4．伴随用药 伴随用药肝毒性不明，但发病时间符合
+1
0 -1
（3）无相关报道
7、再用药反应
0
（1）阳性（再用药后ALT升高＞2倍正常值） +2 （2）可疑阳性（再用药后ALT升高＞2倍正 常值，但同时合并使用其他药物） +1
已知伴随用药的肝毒性且与发病时间符合
有伴随用药导致肝损伤的证据（如再用药反应
-2
-3
（3）阴性（再用药后ALT升高＜2倍正常值） -2
诊断药物性肝损伤的主要困难
在患有慢性肝病者中难以确定现症肝损伤的病因是 药物； 需用药物治疗的疾病本身可出现肝脏生化异常； 联合应用几种有潜在肝毒性药物时难以分辨是何种 药物导致； 使用被认为无肝毒性药物时难以获得有关药物的参 照资料； 难以获得药物处方资料如自我服药、老年人遗忘是 否服药等； 在急性、亚急性重症肝炎没有时间分析与药物之间 时间关系。
抗结核药物(33.6%)；中草药(20.5%)；抗生素药物 (14.0%).
【成都】
—白浪. 寄生虫病与感染性疾病, 2004,24(2):166.
抗生素药物(28%)；免疫抑制剂(18.4%)；中草药 (13.8%).
【北京】
—贾继东. 肝脏, 2005,10(3): 174.
沈阳地区药物性肝损伤病因和损伤类型
病理组织学
部分中央静脉阻塞
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原位辅助性活体右半肝移植 救治急性肝功能衰竭患者一例
受体 性别：男性 年龄：54岁 身高：172cm 体重：68kg 诊断：急性药物性 肝功能衰竭 （PT1分钟不凝， 肝性脑病IV级） 供体 关系：兄妹 性别：女性 身高：168cm 体重：59kg
土三七
本草纲目：近有一种草，春生苗，夏 高三、四尺。叶似菊艾而劲厚，有歧 尖、茎有赤棱。夏秋开黄花，蕊如金 丝，盘纽可爱，而气不香，花干则吐 蕊如苦荬絮。根叶味甘，治金疮折伤 出血及上下血病甚效，云是三七，而 根大如牛篣根。
三七
三七
HVOD CT表现
CT对HVOD诊断有重要意 义
平扫：肝大、密度降低，严 重者呈“地图状”并有中大 量腹水 增强动脉期：肝动脉呈代偿 改变，血管增粗、扭曲，肝 脏可有轻度的不均匀强化 门静脉期：见地图状”改变： 肝静脉显示不清，下腔静脉 肝段明显变扁，下腔静脉门 静脉周围“晕征”或“轨道因或疾病 所致的肝损伤
④再次用药反应阳性
符合以上诊断标准的①＋②＋③，或前3项中有2项符合，加上第④项， 均可确诊为药物性肝损伤。
2006年中国(排除标准)
①不符合药物性肝损伤 的常见潜伏期
用药前发生肝损伤 停药后发生肝损伤: HC＞15天， CS/MIXED＞30天
②停药后肝脏生化异常升 高的指标不能迅速恢复
药物肝毒性临床发病概况
在美国需要肝移植治疗的急性肝衰竭中，约有 半数是药物肝毒性所致 伴有黄疸的药物性肝细胞损伤发生急性和亚急 性肝炎的倾向（15~20%），明显高于伴有 黄疸的急性病毒性肝炎（1%）
Larry D. Seminars in Liver Disease 2002;22:145~55
中草药类(50.27%)；抗生素类(15.47%)；非甾体抗炎 药(15.47%).
【辽宁】
— 陈昶铭. 世界华人消化杂志, 2008, 16 (22): 2525.
抗结核药(42.17%)；中草药(17.0%)；抗生素药物 (8.91%).
【海南】
—周世明.中国临床医学, 2004, 11(4): 494.
1990年Benichous的标准
初次用药后出现肝损伤的潜伏期在5～90d内（提示）， 停药后出现肝细胞损伤的潜伏期≤15d，出现胆汁淤积 性肝损伤的潜伏期≤30d （可疑） 。 在发生药物性肝损伤时，停用可疑肝毒性药物后，肝 细胞损伤型的血清ALT水平在8d内下降>50%（高度提 示），或30天内下降≥50%（提示），胆汁淤积型的 血清ALP或TB在180d内下降≥50%（提示）。 再次用药后，迅速激发肝损伤，肝酶活性水平至少升 高至正常范围上限的2倍以上。（非常强的关联依据， 但故意应用药物再激发反应是有害的）
在已上市应用的化合性或生物性药物中， 有1100种以上的药物具有潜在的肝毒性， 很多药物的赋形剂、中草药以及保健药 亦有导致肝损伤的可能。 药物导致肝损伤是各种肝病少见但并非 罕见的病因，很多药物有潜在的肝毒性 但难以预测。
法国巴黎Beaujon医院肝病中心10年回顾性研究显 示：在因急性肝炎住院的所有成人患者中，10%病 例与药物肝毒性有关；在大于50岁病人中，药物性 肝损伤构成比超过40%； 1983年在法国收集到的全国980例药物性肝炎中， 63%为女性，发病年龄大多超过50岁； 在美国的住院黄疸病人病因中，药物性肝损害占 2%～5%； 在新西兰报告的药物不良反应中，药物性肝损伤占 4.2%。
肝细胞型(58.56%)；胆汁淤积型(19.89%)；混合 型(9.39%)；不确定型(12.15%)。 中草药导致的胆汁淤积高达83.3% 中草药主要用于治疗：恶性肿瘤、风湿病、牛 皮癣等疾病。
收住我科肝损药物（31例）
解热镇痛药10例（肝衰1例） 中药13例（骨科6例，何首乌2例） 降脂药3例 避孕药2例 减肥药1例 降压药1例 他巴唑1例
流行病学
目前药物肝毒性的临床流行病学研究尚无前瞻 性大样本用药人群的研究资料，主要基于回顾 性研究结果。 美国FDA和各国药品监管部门都统一认为，如 果药物性肝损伤发生率在1%左右，则被认为 具有明显的肝毒性，例如异烟肼。 对大多数已上市应用的其他药物而言，导致肝 损伤的危险性仅在1/1万～1/10万，少数甚至 在1/10万～1/100万，这种肝毒性的潜在危险 性只有在新药上市后广泛应用的过程中才能显 现出来
抗肿瘤药物肝毒性
VOD
硫唑嘌呤，白消安，卡莫司汀，顺铂，环磷酰胺， 阿糖胞, 达卡巴嗪，放射菌素D，柔红霉素，阿霉素，氟尿嘧啶，
Johns Hopkins肿瘤中心报告因化疗而进行骨髓移植者235例，22%肝静脉 闭塞疾病，其中47%致死，占这组患者死亡原因的第3位