急性药物性肝损伤 - 机制与进展

HC:30天内下降＜50%； CS/MIXED:180天内下降 ＜50%。
③有导致肝损伤的其它病因或疾病的临床证据
。
如果具备第③项，且具备①②两项中的任何1项，
则认为药物与肝损伤无相关性，可临床排除药物性肝损伤。
2006年中国(疑似病例处理)
用药与发生肝损伤的时序
用药与肝损伤之间存在合 理的时序关系，但同时存 在可能导致肝损伤的其它 病因或疾病状态

抗结核药物(33.6%)；中草药(20.5%)；抗生素药物 (14.0%).
【成都】
—白浪. 寄生虫病与感染性疾病, 2004,24(2):166.

抗生素药物(28%)；免疫抑制剂(18.4%)；中草药 (13.8%).
【北京】
—贾继东. 肝脏, 2005,10(3): 174.
沈阳地区药物性肝损伤病因和损伤类型
抗肿瘤药物肝毒性
VOD
硫唑嘌呤，白消安，卡莫司汀，顺铂，环磷酰胺， 阿糖胞, 达卡巴嗪，放射菌素D，柔红霉素，阿霉素，氟尿嘧啶，
Johns Hopkins肿瘤中心报告因化疗而进行骨髓移植者235例，22%肝静脉 闭塞疾病，其中47%致死，占这组患者死亡原因的第3位
利妥昔单抗对HBV的影响

2001 ,Dervite等报道了 1例出现抗HBS（+）患者的HBV再激活， 陆续有rituximab用药后HBV再活化、肝衰竭、死亡的报道
药物性肝病临床分类
急性、亚急性
肝细胞性损伤 胆汁淤积性损伤 单纯性 炎症性 混合性损伤
慢性
慢性肝实质损伤 慢性肝炎 Ⅰ型 Ⅱ型 Ⅲ型 Ⅳ型 脂肪变性
其它
血管病变 肝静脉血栓 静脉闭塞性疾病 紫癜性肝病
Hy’s 定律

Hyman Zimmerman
1917-1999
药物诱发的肝细胞性黄 疸是一种严重的病变， 死亡率是10%～50%。 其血清生化检测征象是 用药后血清ALT水平高 于正常值上限3倍和总 胆红素高于正常上限2 倍，而血清碱性磷酸酶 正常 美国FDA按此定律监测 判定药物肝毒性(药物 警戒定律)
（2）初次治疗＜5天或＞90天；后续治疗＞ 15天
（3）停药时间≤15天 2.停药反应 （1）停药后8天内ALT从峰值下降≥50％ （2）停药后30天内ALT从峰值下降≥50％ （3）停药30天后，ALT峰值下降＜50％ 3.危险因素 饮酒或妊娠 无饮酒或妊娠
+1
+1
年龄≥55岁
年龄＜ 55岁 4．伴随用药 伴随用药肝毒性不明，但发病时间符合
+1
0 -1
（3）无相关报道
7、再用药反应
0
（1）阳性（再用药后ALT升高＞2倍正常值） +2 （2）可疑阳性（再用药后ALT升高＞2倍正 常值，但同时合并使用其他药物） +1
已知伴随用药的肝毒性且与发病时间符合
有伴随用药导致肝损伤的证据（如再用药反应
-2
-3
（3）阴性（再用药后ALT升高＜2倍正常值） -2


流行病学



目前药物肝毒性的临床流行病学研究尚无前瞻 性大样本用药人群的研究资料，主要基于回顾 性研究结果。 美国FDA和各国药品监管部门都统一认为，如 果药物性肝损伤发生率在1%左右，则被认为 具有明显的肝毒性，例如异烟肼。 对大多数已上市应用的其他药物而言，导致肝 损伤的危险性仅在1/1万～1/10万，少数甚至 在1/10万～1/100万，这种肝毒性的潜在危险 性只有在新药上市后广泛应用的过程中才能显 现出来
病理组织学
部分中央静脉阻塞
21
原位辅助性活体右半肝移植 救治急性肝功能衰竭患者一例
受体 性别：男性 年龄：54岁 身高：172cm 体重：68kg 诊断：急性药物性 肝功能衰竭 （PT1分钟不凝， 肝性脑病IV级） 供体 关系：兄妹 性别：女性 身高：168cm 体重：59kg

药物性肝损伤的分类
（国际共识会议意见，1990）
肝损伤：ALT或CB>2×ULN；
>2×ULN
或AST、ALP、TB联合升高，其中至少一项
肝细胞性：ALT>2×ULN;或ALT/ALP≥5 胆汁淤积性：ALP>2×ULN；ALT/ALP≤2
混合性：ALT和ALP均≥2×ULN；2<ALT/ALP<5
③排除其它病因或疾病 所致的肝损伤
④再次用药反应阳性
符合以上诊断标准的①＋②＋③，或前3项中有2项符合，加上第④项， 均可确诊为药物性肝损伤。
2006年中国(排除标准)
①不符合药物性肝损伤 的常见潜伏期
用药前发生肝损伤 停药后发生肝损伤: HC＞15天， CS/MIXED＞30天
②停药后肝脏生化异常升 高的指标不能迅速恢复
诊断药物性肝损伤的主要困难



在患有慢性肝病者中难以确定现症肝损伤的病因是 药物； 需用药物治疗的疾病本身可出现肝脏生化异常； 联合应用几种有潜在肝毒性药物时难以分辨是何种 药物导致； 使用被认为无肝毒性药物时难以获得有关药物的参 照资料； 难以获得药物处方资料如自我服药、老年人遗忘是 否服药等； 在急性、亚急性重症肝炎没有时间分析与药物之间 时间关系。


引起肝损伤的药物分类
抗结核药32.7% 中草药23.4% 抗肿瘤药 10.9% 解热镇痛药9.0% 抗霉菌药6.3% 抗生素 6.1% 心血管药3.0% 激素类药 2.6% 抗病毒药1.5 % 内分泌药1.3% 其他 3.3%
900种以上的药物明 确可以导致药物性 肝损伤 草药同样可以导致严 重的药物性肝损伤
土三七
本草纲目：近有一种草，春生苗，夏 高三、四尺。叶似菊艾而劲厚，有歧 尖、茎有赤棱。夏秋开黄花，蕊如金 丝，盘纽可爱，而气不香，花干则吐 蕊如苦荬絮。根叶味甘，治金疮折伤 出血及上下血病甚效，云是三七，而 根大如牛篣根。
三七
三七
HVOD CT表现
CT对HVOD诊断有重要意 义




平扫：肝大、密度降低，严 重者呈“地图状”并有中大 量腹水 增强动脉期：肝动脉呈代偿 改变，血管增粗、扭曲，肝 脏可有轻度的不均匀强化 门静脉期：见地图状”改变： 肝静脉显示不清，下腔静脉 肝段明显变扁，下腔静脉门 静脉周围“晕征”或“轨道 征” 延迟期：肝内仍可有斑片、 “地图状”的低密度区存在
1993年Danan的量化评分表
指标 1.药物治疗与症状出现的时间关系 （1）初次治疗5～90天；后续治疗1～15天 +2 评分 指标 5．除外其他非药物因素 主要因素：甲型、乙型或丙型病毒性肝炎；胆 道阻塞；酒精性肝病，近期低血压史。 其他因素：本身疾病并发症；CMV、EBV或 Herpes病毒感染 （1）除外以上所有因素 +3 +2 －2 （2）可除外以上6个主要因素 （3）可除外4～5个主要因素 （4）除外主要因素＜4个 （4）高度可能为非药物因素 6、药物肝毒性的已知情况 +1 0 （1）在说明书中已注明 （2）曾有报道但未在说明书中注明 +2 +1 +2 +1 0 -2 -3 评分
药物肝毒性临床发病概况

在美国需要肝移植治疗的急性肝衰竭中，约有 半数是药物肝毒性所致 伴有黄疸的药物性肝细胞损伤发生急性和亚急 性肝炎的倾向（15~20%），明显高于伴有 黄疸的急性病毒性肝炎（1%）
Larry D. Seminars in Liver Disease 2002;22:145~55

肝细胞型(58.56%)；胆汁淤积型(19.89%)；混合 型(9.39%)；不确定型(12.15%)。 中草药导致的胆汁淤积高达83.3% 中草药主要用于治疗：恶性肿瘤、风湿病、牛 皮癣等疾病。

收住我科肝损药物（31例）



解热镇痛药10例（肝衰1例） 中药13例（骨科6例，何首乌2例） 降脂药3例 避孕药2例 减肥药1例 降压药1例 他巴唑1例
关系评价没有达到相关性
评价的提示水平，但也没 有导致肝损伤的其它病因 或疾病的证据
药物性肝损伤关联性评价结果
50% 40% 30% 20% 10% 0%
n=1204 肯定 很可能 可能
重症n=213 不大可能 无关
许建明 中华消化杂志 2007；27(7):439-442
量表的缺陷

无论应用哪个量表，大多数 药物性肝损伤的诊断仍处于 可能或不太可能的水平。
1990年Benichous的标准


Biblioteka Baidu
初次用药后出现肝损伤的潜伏期在5～90d内（提示）， 停药后出现肝细胞损伤的潜伏期≤15d，出现胆汁淤积 性肝损伤的潜伏期≤30d （可疑） 。 在发生药物性肝损伤时，停用可疑肝毒性药物后，肝 细胞损伤型的血清ALT水平在8d内下降>50%（高度提 示），或30天内下降≥50%（提示），胆汁淤积型的 血清ALP或TB在180d内下降≥50%（提示）。 再次用药后，迅速激发肝损伤，肝酶活性水平至少升 高至正常范围上限的2倍以上。（非常强的关联依据， 但故意应用药物再激发反应是有害的）




中草药类(50.27%)；抗生素类(15.47%)；非甾体抗炎 药(15.47%).
【辽宁】
— 陈昶铭. 世界华人消化杂志, 2008, 16 (22): 2525.

抗结核药(42.17%)；中草药(17.0%)；抗生素药物 (8.91%).
【海南】
—周世明.中国临床医学, 2004, 11(4): 494.
镇痛和非甾体类抗炎药肝毒性
药物名称
发生频率
主要病变
毒性机制
潜伏期
1～3天 数周 数周~数月 1～5周 1～5周
对乙酰氨基酚 剂量相关 阿司匹林 剂量相关 双氯芬酸 布洛芬 萘普生 少见 罕见 罕见
坏死 直接毒作用 坏死（局灶） 直接毒作用 坏死 坏死 坏死 免疫易感性 免疫易感性 ？
对乙酰氨基酚-通常1g以下不发生肝损； ＞5g肝损发生率很小； ＞10g引起肝功能衰竭；


在已上市应用的化合性或生物性药物中， 有1100种以上的药物具有潜在的肝毒性， 很多药物的赋形剂、中草药以及保健药 亦有导致肝损伤的可能。 药物导致肝损伤是各种肝病少见但并非 罕见的病因，很多药物有潜在的肝毒性 但难以预测。



法国巴黎Beaujon医院肝病中心10年回顾性研究显 示：在因急性肝炎住院的所有成人患者中，10%病 例与药物肝毒性有关；在大于50岁病人中，药物性 肝损伤构成比超过40%； 1983年在法国收集到的全国980例药物性肝炎中， 63%为女性，发病年龄大多超过50岁； 在美国的住院黄疸病人病因中，药物性肝损害占 2%～5%； 在新西兰报告的药物不良反应中，药物性肝损伤占 4.2%。
急性药物性肝损伤 - 机制与进展
四川大学华西医院 何庆
定义

目前命名较混乱，常用的有“药物性肝炎”、 “药物性肝损害”、“药物性肝病”、“药物 性肝损伤”、“药物性胆汁淤积性肝炎”等
为了避免报道药物导致肝脏损害所用名词不一致 的问题，建议采用国际共识意见规定的统一术语 “肝损伤”（liver injury） 由药物本身或其代谢产物而引起的肝脏损害，病 程一般在3个月以内，胆汁淤积型肝损伤病程较长， 可超过1年。
2006年中国(诊断标准)
①与DILI发病规律相一致 的潜伏期
初次用药：5～90天(特异质反应 和慢代谢药物除外)
停药后：HC ≤15天， CS/MIXED ≤30天
②停药后异常肝脏生化指 标迅速恢复的临床过程
HC:8天内下降≥50％(高度提示) 30天内下降≥50％(提示)
CS/MIXED:180天内下降≥50％ (提示)
2004.10 美国FDA 向全球发出用药警告。
引起肝损的常见中药

菊三七、苍耳子、何首乌、雷公藤、苦楝、艾叶、天花粉、斑蝥、 合欢皮、铅丹、葛根素、黄药子、地榆、毛冬青、桑寄生、麻黄、 黄芪、柴胡、独活等 壮骨关节丸、大小柴胡汤、复方青黛丸、牛黄解毒片、克银丸、 白癜风胶囊、昆明山海棠片、肠清茶等 引起VOD药物-菊科的千里光属、泽兰属、 菊三七属和蜂斗菜属； 紫草科的所有属； 豆科的猪屎豆属和野百合属； 兰科的羊耳蒜属；
药物性肝损伤的诊断

缺乏特异的临床征象或检测方法。 诊断成立必须同时具备以下三点： 1.用药史； 2.肝损伤； 3.药物与肝损伤之间的因果关系。
药物与肝损因果关系的确立


1990年Benichous的标准； 1993年Danan的量化评分表； 1997年Maria的临床诊断量表（clinical diagnostic scale，CDS）； 2006年中华医学会消化病学分会肝胆疾病协 作组急性药物性肝损伤临床诊治建议。