发热的病理生理学基础和影响【最新】

发热的病理生理学基础和影响【最新】

药物热

药物热的原因列在表1中。引起药物热的病理生理学机制有许多种，包括:对外周散热生理机制的干扰，对中心体温调节的干扰，对组织的直接损害，对免疫反应的刺激，或药物本身的致热性。

通常认为，大部份药物引起发热的共同机制是无寒颤性产热(NST)，主要作用于棕色脂肪组织和骨骼肌。在正常情况下，细胞氧化磷酸化可使ADP转化合成ATP供细胞代谢所需。无寒颤性发热通过把途径上的质子移动解耦联，使能量以热量的形式消散，这一过程在解耦联蛋白的控制下，最终受甲状腺激素和儿茶酚胺水平的影响。许多化合物，包括拟交感神经药和那些经5-羟色胺途径发挥作用的药物，被认为在中枢、外周或细胞水平上对无寒颤性发热途径进行修饰而引起发热。

脑损伤后发热

因创伤或脑血管事件引起的急性脑损伤后的发热很常见，并且与较差的预后独立相关。其引起发热的机制可能是多因素的;在一系列

创伤性脑损伤后死亡的患者中，存在下丘脑病变的占41%，这表明在一些病例中存在热调节异常。细胞代谢的改变，如无氧代谢及缺血-再灌注性损伤均与产热是相关的。脑内产生的大量炎症性和致热性细胞因子急剧增加;尤其是IL-6与中风后发热的发生及较差的预后是有关联的。在脑出血患者，颅内的血及其分解的产物与产热均有关。近期的研究提示，在解耦联蛋白调节下，神经创伤后线粒体氧化磷酸化解耦联有保护作用;质子梯度的消解过程产生热。

心脏骤停后的脑损伤已经得到了较好的认识，但其病理过程复杂，并且可能涉及多种机制，包括细胞死亡、兴奋性毒性、细胞信号改变、缺血-再灌注、及细胞代谢的改变;这与其它原因引起的脑损伤所描述的是极其相似的，并且，产热的机制本身就是很相似的。脑损伤后发热的目的性获益仍不确切。

内分泌性发热

甲状腺激素在新陈代谢的调节中必不可少。甲状腺功能亢进可引起高热;甲状腺危象患者的平均体温达38℃;也有报道体温超过41℃的患者。其中的产热机制不明;传统的观点认为外周组织通过外周介导的途径使其新陈代谢增加。近来的研究表明，甲状腺激素还有中枢作用，使下丘脑的“调定点”上调，中枢性引起神经源性解耦联蛋白-1激活，作用于棕色脂肪组织，这可能是甲状腺激素产热的另一种原

理。反过来，甲状腺功能减退也是一样的:血清T3水平，哪怕是非甲状腺疾病患者，T3下降伴随着患者体温升高，甚至高于40℃，此时的T3水平与重度甲状腺功能减退是相符合的。血清T4水平与促甲状腺激素水平(TSH)在体温变化时并不发生变化。

肾上腺功能减退很少伴有发热，但是其背后的病理基础可能与发热有关;绝大多数原发性肾上腺功能减退是由于自身免疫因素。恶性的过程或感染的过程占余下原因的一定比例;所有患者的原始记录中均有提到肾上腺结核。

有报道称，嗜铬细胞瘤的住院患者中有28%出现过发热。肿瘤体积较大，存在坏死以及较高的代谢物分泌会增加发热的可能性。

发热对机体损害的发生机制

发热引起损害的病理生理机制相当多，分类如下(图2):

●直接细胞损伤

●局部作用，如:刺激细胞因子产生和炎症反应

●全身的作用，如:肠道细菌移位

细胞损伤

过高的体温具有直接的细胞毒性，影响细胞膜的稳定性和跨膜转运蛋白的功能。因此，跨膜离子转运被中断，导致胞内钠离子和钙离子的浓度增加，同时伴随着胞内钾离子浓度的下降。蛋白质和DNA 的合成也在该途径中不同阶段被中断;在体温过高的过程中断之后，RNA和蛋白质的合成可以迅速恢复，而DNA合成的中断仍然持续较长一段时间才能恢复。与细胞的其它组份相比，导致核基质受损伤的温度较低，在40℃就可以观察到因温度导致的显著的变化。在人体内发生直接细胞死亡的温度大约为41℃，即使是体温稍微进一步上升也会出现细胞死亡率的显著增加。导致细胞死亡所需的热能与蛋白质变性所需的热能接近，这表明体温过高引起的细胞死亡可能主要通过其对蛋白质结构的影响，虽然细胞死亡的发生主要通过坏死或根据不同细胞系及温度的情况而出现的细胞凋亡所引起。与细胞复制的其它阶段相比，有丝分裂期间细胞对热更加敏感。由于发生器官功能障碍的温度比体外研究中细胞死亡所需的温度低，因此，程度较轻的体温升高也可能会引起细胞结构和功能发生一定程度的可逆性改变。

局部作用

细胞因子和炎症反应的作用

细胞因子在热应激中的作用尚未清楚，它对热应激的反应是不一致的的。在中暑引起的高热状态下，促炎因子和抗炎因子的数量水平上升。急性期反应物也可能增加。其中一些细胞因子(如INFγ，IL-β)在一部分患者中是升高的，而IL-6则在所有患者中均可升高。此外，细胞因子与预后是相关的;IL-6的升高及其表达增加的持续时间与死亡率是相关的，独立于最大核心体温。在暴露于发热之前对小鼠进行IL-6预处理，其体温上升达42.4℃需要的时间更长，器官损害的表现更少，并且弱化了其它细胞因子的增加。拮抗IL-1治疗还可以改善生存率。

经典型和劳累型这两种中暑形式当中产生的细胞因子特征是相似的，并且和运动产生的细胞因子特征呈镜像关系。同时与内毒素血症中产生的细胞因子的特征也是相似的，内毒素血症被认为对细胞因子表达具有重要的作用---随着内毒素血症消失细胞因子产生也显著减少。

其它体温过高状态的发展可能也和炎症介质有关。抗精神病药恶性综合征(NMS)至少有一部分可能是受急性期反应所驱动的;有报道称期间急性期反应介质是升高的，在72小时达峰值。相反，抗炎物质水平(例如:血清铁和白蛋白)最初是下降的，随着临床情况的改善回升到正常范围。有学者提出，急性期反应可能是由热应激本身、或肌

肉损伤、或病毒与药物之间的相互作用、或免疫系统所触发。在抗精神病药恶性综合征中，IL-6及TNFα水平也被发现有显著性上升，和恶性过热中IL-6升高一样。

热休克蛋白的保护

热休克蛋白(HSP)是一类细胞蛋白，可对一系列的损伤(包括发热)提供保护作用。热休克蛋白的表达是机体对损伤的反应，同时它们的作用依它们所在的部位而定。位于细胞内的热休克蛋白对机体有保护作用，包括纠正蛋白的错误折叠、防止蛋白聚集、运输蛋白、及支持抗原处理与呈递、还有限制细细胞凋亡。相反，膜结合的或细胞外的热休克蛋白可能是免疫刺激性的，并诱导细胞因子的释放或提供NK 细胞的识别位点。热休克蛋白也可能同时存在促进细胞凋亡和抗细胞凋亡的作用。

血管的改变

动物研究显示，在体温过高出现后，血管系统的改变迅速产生，然而有一些器官对热应激比其它器官更为耐受，观察发现在体温达到40.5℃持续30分钟之后，大多数器官表现出类似的改变:毛细血管扩张、血管麻痹、以及液体外渗到组织间质等。