内源性气体信号分子H2S的研究进展

内源性气体信号分子H2S的研究进展
摘要：小分子物质在生命活动中起着特殊的作用。

总结H2S在心血管系统、神经系统等的作用以及相关机制。

发现内源性H2S在神经系统、消化系统、心血管系统、呼吸系统等均有重要的生理作用，并参与了一些疾病的病理生理过程，被认为是继一氧化氮(NO)和一氧化碳(CO)之后的第三类气体信号分子。

对其研究是当前生物学领域的崭新课题，具有重要的理论和临床意义。

关键词：H2S；气体信号分子；生理作用；机制
硫化氢(H2S) 是一种具有臭鸡蛋气味的无色气体。

过去，人们一直认为它是工业生产产生的一种有毒气体，以往的研究主要偏重于其毒性方面的研究。

然而，1989年Goodwin等在鼠、牛及人的大脑中发现有相对较高浓度的内源性H2S，提示了H2S可能有较重要的生理作用[1]。

近年来，内源性H2S在神经系统、心血管系统等方面的生理作用，主要表现为参与一些疾病的病理机制，其在药物开发的前景等方面也越来越引起人们的重视。

以下就其的合成与代谢、生理作用及其与各个系统疾病的关系进行简要综述。

1 内源性H2S在体内的生成及代谢
1.1 内源性H2S的生成及其酶在体内的分布
内源性H2S在机体内有多种生成的途径，细胞胞浆内以L-半胱氨酸( L-cysteine，L-Cys ) 为底物，在5-磷酸吡多醛依赖性酶包括胱硫醚-β-合酶(cystathionine-β-synthase，CBS)、胱硫醚-γ-裂解酶( cystathionine-γ-lyase，CSE)、半胱氨酸转移酶等催化作用下产生的。

在线粒体内，则以β-巯基丙酮酸为底物，在巯基丙酮酸转硫酶(mercaptopyruvate trans- sulphurase，MPST)的作用下产生H2S。

CSE和CBS在机体内分布广泛，并且具有组织特异性。

CBS主要分布于神经系统内，消化系统包括回肠、肝脏同时存在有CBS和CSE；CSE分布于
心血管系统内，包括心肌、主动脉、肺动脉、肠系膜动脉、尾动脉和门静脉等[2]。

1.2 内源性H2S在体内的存在形式及代谢
H2S在体内存在两种形式，一种以H2S形式，另一种以硫氢化钠( NaHS)形式存在。

NaHS 在体内可电离成Na+和HS-，HS-与体内氢离子结合生成H2S，HS-和NaHS形成了一种动态平衡。

在体
内，1/3的H2S以气体分子存在，2/3以NaHS形式存在，这样既保证H2S在体内的稳定，而且还能维持内环境的pH水平。

硫化物代谢主要通过生成盐的形式排出体外，但内源性H2S的代谢途径仍不清楚，目前
有两种不同的观点：一种认为可能通过硫代硫甲基转移酶生成二甲硫醚，最后经肝脏或肠道排出另一种则认为可能通过硫氰酸生成酶代谢后从肠道及肾脏排出。

最近的研究发现，H2S 在盲肠、回肠、结肠、胃、肝脏、骨骼肌、红细胞以及血浆内都可以生成硫酸盐或硫代硫酸盐，其中以结肠粘膜生成硫代硫酸盐的速度最快。

推测人体内源性H2S主要通过生成硫酸盐或硫代硫酸盐而最终排出体外[3]。

2内源性H2S的生理作用
2.1H2S对心血管系统的作用
H2S具有舒张血管、降低血压的生理功能。

用苯肾腺素预收缩大鼠的主动脉和肠系膜动脉，H2S可以剂量依赖性地舒张动脉平滑肌，而且对肠系膜动脉的舒张效应明显强于胸主动脉,其意义在于肠系膜动脉作为外周阻力血管在血压调节中比胸主动脉更重要。

血管去内皮和去神经支配不影响H2S的血管舒张效应，表明H2S直接作用于血管平滑肌细胞[4]。

有研究表明应用L-NAME预先阻断内源性NO的产生，会使H2S舒张血管的剂量-效应曲线右移，但最大舒张幅度不变，这表明H2S的舒张作用不依赖于内皮，但可被内皮介导的某些机制加大。

研究发现H2S舒张作用与已知的NO、CO不同，不依赖于环腺苷酸(cAMP)和cGMP，而是兴奋血管平滑肌细胞上的ATP敏感性钾离子通道(K ATP通道)，引起膜超极化，促使平滑肌细胞舒张[4]。

2.2H2S对神经系统的作用
内源性H2S被认为是一种神经调节因子，对学习与记忆有重要的调节功能。

研究发现，H2S合成酶CBS在脑的海马区高表达，脑内内源性H2S产量约为20nmol/L/( min/g-蛋白)，浓度水平约为50-160μmo l/L，可以选择性地提高NMDA受体调节的神经系统反应，促进诱导海马区长时程增强[3]。

另外，生理浓度的H2S对神经系统内的多种氧化性物质都有抑制及清除作用，从而减轻氧化胁迫，具有神经元保护作用。

3内源性H2S的生理作用
3.1H2S与心血管系统疾病
H2S既参与了基础血压的维持又参与了高血压的发病过程。

在自发性高血压存在着严重的内源性H2S生成障碍，内源性H2S水平下降可能是高血压形成的重要原因，而给予外源性NaHS有利于缓解高血压的形成和主动脉结构重构[5]。

江海龙等[6]的研究表明，冠心病患者的血浆H2S含量较健康者下降49.56%。

特别在冠心病重症不稳定型心绞痛和急性心肌梗死患者中，血浆H2S含量急剧下降，分别为稳定型心绞
痛患者血浆H2S的61.44%、52.02%。

且H2S血浆含量与冠心病诸多危险因素如吸烟、高血压呈相关性。

而且在不同冠脉血管病变的分型中，血浆中H2S含量随病变程度的加重而降低。

这些研究都证明了H2S参与了人类冠心病的发病过程。

3.2H2S与神经系统疾病
比较了正常人和阿尔茨海默病患者脑内H2S含量，发现后者的含量明显较前者低。

进一步研究发现外源性H2S可抑制淀粉样蛋白沉积，而淀粉样蛋白沉积是阿尔茨海默病发病的中心环节，因此H2S可能是治疗阿耳茨海默病的新靶点[7]。

帕金森病的主要机制是黑质内多巴胺神经细胞凋亡。

实验发现H2S供体——NaHS可呈剂量依赖性地对抗毒鱼藤素(一种在体内体外用来诱导帕金森病的毒性药物)的毒性作用，其机制H2S是抑制鱼藤酮诱导的p38、JNK．MAPK途径及调节鱼藤酮诱导Bcl-2/Bax表达水平的改变，进而抑制细胞色素C的释放和caspase-9/3的激活，最终抑制细胞凋亡。

这些研究结果显示H2S对神经退行性疾病如帕金森病具有潜在的治疗价值[8]。

3.3H2S与消化系统疾病
H2S对肝硬化的发生作用尚不明确，通过研究H2S在正常和肝硬化大鼠肝组织中的作用发现H2S是一种具有舒血管效应的气态信号分子,CSE在肝细胞和星状细胞内表达,而窦细胞则不表达：星状细胞活化时，CSE的mRNA的表达下调, CSE含量降低H2S的合成减少。

由于H2S能够抑制Ⅰ、Ⅲ型前胶原的合成，因此，星状细胞H2S减少对Ⅰ、Ⅲ型胶原的抑制也降低，这在肝硬化和门脉高压的形成中具有重要的意义[9]。

3.4H2S与呼吸系统疾病
张春雨等[10]证实低氧大鼠组血浆硫化氢含量明显减少,在低氧21d大鼠体内H2S含量下降,给予CSE的抑制剂PPG,伴随着体内H2S水平的下降,肺动脉压力会进一步升高。

外源性给予
H2S后,明显降低缺氧性肺动脉高压。

综上所述，越来越多的研究表明H2S作为一种新型气体信号分子在体内各系统中起着重要的作用，参与了多种疾病的病理生理过程。

然而，我们目前对它的生理和病理作用的认识尚不全面。

对于内源性的H2S深入研究将有可能进一步揭示某些疾病的发病机制并提出新的治疗途径，有着重要的临床应用价值。

参考文献:
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