人类疾病的动物模型制备概述
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人类疾病动物模型概述人类疾病动物模型Animalmodelsofhuman
伤段两头阻断，抽空积血后，用氮气吹该段血 管。 方法二：手术分离动脉血管，根据血管直径，选择相应 规格的介入用球导管，排空气囊，插入血管内， 充气后抽出；根据要求损伤的程度不同，可以一 次或多次反复。
第三十一页，编辑于星期日：二十三点 四十分。
心脏缺血和心肌梗塞动物模型
冠状动脉阻断法
开胸结扎冠状动脉法
普通外科手术动物模型
犬短肠综合症模型
动物：犬
手术：可根据造模目的不同，选择切除和保留的肠段及其 长度。 一般小肠长度应少于100cm
第四十六页，编辑于星期日：二十三点 四十分。
大鼠诱发模型（其中之一） 动物：大鼠 180～200g 药物：胆固醇、猪油、甲基硫氧嘧啶 方法：1%～4%胆固醇
10%猪油 0.2%甲基硫氧嘧啶 86%～89%基础饲料 时间：连续饲喂7～10天
第三十页，编辑于星期日：二十三点 四十分。
血管内膜损伤动物模型
动物：250～300g大鼠 方法一：手术分离血管（动脉或静脉），欲致内膜损
药物：D－半乳糖 氧化钾
方法：50%D－半乳糖生理盐水＋5mg当量氯化钾，大鼠 腹腔注射7.5mg/kg/日、共两周
第四十一页，编辑于星期日：二十三点 四十分。
妇产科疾病动物模型
胎儿宫内生长迟缓动物模型（部分结扎 子宫动脉法）
动物：兔 方法：妊娠7天的兔，手术暴露双侧子宫角，将3/0钢
丝线平行放置一侧子宫动脉中，用3/0丝线结 扎该动脉及钢丝，然后抽出钢丝。 时间：孕后21天杀死动物取出胎儿，经称量即可判 定，亦可在此期间进行相关实验。
第九页，编辑于星期日：二十三点 四十分。
（二）、按系统范围分类
1．疾病的基本病理过程动物模型 2．各系统疾病动物模型
第十页，编辑于星期日：二十三点 四十分。
第三十一页，编辑于星期日：二十三点 四十分。
心脏缺血和心肌梗塞动物模型
冠状动脉阻断法
开胸结扎冠状动脉法
普通外科手术动物模型
犬短肠综合症模型
动物：犬
手术：可根据造模目的不同，选择切除和保留的肠段及其 长度。 一般小肠长度应少于100cm
第四十六页，编辑于星期日：二十三点 四十分。
大鼠诱发模型（其中之一） 动物：大鼠 180～200g 药物：胆固醇、猪油、甲基硫氧嘧啶 方法：1%～4%胆固醇
10%猪油 0.2%甲基硫氧嘧啶 86%～89%基础饲料 时间：连续饲喂7～10天
第三十页，编辑于星期日：二十三点 四十分。
血管内膜损伤动物模型
动物：250～300g大鼠 方法一：手术分离血管（动脉或静脉），欲致内膜损
药物：D－半乳糖 氧化钾
方法：50%D－半乳糖生理盐水＋5mg当量氯化钾，大鼠 腹腔注射7.5mg/kg/日、共两周
第四十一页，编辑于星期日：二十三点 四十分。
妇产科疾病动物模型
胎儿宫内生长迟缓动物模型（部分结扎 子宫动脉法）
动物：兔 方法：妊娠7天的兔，手术暴露双侧子宫角，将3/0钢
丝线平行放置一侧子宫动脉中，用3/0丝线结 扎该动脉及钢丝，然后抽出钢丝。 时间：孕后21天杀死动物取出胎儿，经称量即可判 定，亦可在此期间进行相关实验。
第九页，编辑于星期日：二十三点 四十分。
（二）、按系统范围分类
1．疾病的基本病理过程动物模型 2．各系统疾病动物模型
第十页，编辑于星期日：二十三点 四十分。
疾病模型
三、常用免疫缺陷动物的生物学特
征 (一) 裸小鼠
指先天性无胸腺、无毛的裸体小鼠，常 简称裸小鼠。导致这种异常状态的裸基因(nu) 是一个隐性突变基因，位于11号染色体上。 目前裸基因已经回交到不同的小鼠品系中， 即将其导人不同的遗传背景。带有裸基因的 小鼠品系包括NIH-nu、BALB/c-nu、C3H-nu和 C57BL/6-nu等。各个品系裸小鼠因其遗传背景 不同，所表现的细胞免疫反应和实验检查指 标也不尽相同。
应用自发性动物模型的最大优点是其完全在自然条 件下发生的疾病，排除了人为的因素，疾病的发生、发 展与人类相应的疾病很相似，其应用价值很高，如自发 性高血压大鼠、肥胖症小鼠、脑中风大鼠等。
3．抗疾病型动物模型(negative animal model)
是指特定的疾病不会在某种动物身上发生，
从而可以用来探讨为何这种动物对该疾病有天 然的抵抗力。如哺乳动物均易感染血吸虫病， 而居于洞庭湖流域的东方田鼠却不能复制血吸 虫病，因此将之用于血吸虫病的发病机制和抗 病机制的研究。
(三) 按模型种类分类
疾病模型的种类包括整体动物、离 体器官和组织、细胞株和数学模型。整 体动物模型是常用的疾病模型，也是研 究人类疾病常用的手段。
(四) 按中医药体系分类 祖国传统医学源远流长数千年，自 1960年有人复制小鼠阳虚动物模型至今 已有30多年，在此期间中医药动物模型 迅猛发展，已形成独特的较完整的体系， 以其独特的理论体系“辨证论治”；独 特的评价标准，证、病、症；独特的处 置措施，中药、针灸、养生；独特的观 察指标，舌、脉、汗、神、色；独特的 认识特色，审证求因，形成中医药动物 模型体系，进入了人类疾病动物模型的 大家族，成为一支不可缺少的生力军。
(2) 化学因素诱发动物模型
人类疾病实验动物模型 全面 详细
[E.泌尿系统]
1.诱发性肾小球肾炎模型： 给兔、猫、狗注射异种抗肾血 清、细菌抗原与肾组织复合抗原， 以及抗原抗体诱发动物肾小球肾 炎模型。
[F.内分泌与代谢] (1)手术糖尿病模型 ：
自从德国的Won Mening将犬作 胰腺全切除术，造成糖尿病后，陆续 报道猫、大鼠、兔、猪、猴等切除80 ％一90％胰腺，并受到高糖饮食刺激 后，引起永久性糖尿病。
原位移植——肺、肝脏、肾脏、 卵巢等
异位移植——皮下移植
四、设计动物模型的注意事项
1．尽可能重视“类似于人类疾病”的模型 。 2．注意选用标准化和实用价值高的动物。 ①生活在标准化的环境内，有清楚的遗传背景
和微生物学质量控制标准，具有较强的敏感 性、较好的重复性和反应均一性的特点。 ②有严格的饲养规程。 ③易获取大样本实验和观察。
的研究。
4．大鼠癫痫模型 雌性WISTAR大 鼠腹腔注射氯化锂3mmol/kg。24小 时后按30mg/kg体重分3次腹腔注射 匹 鲁 卡 品 （ 0.1% ， 每 次 间 隔 10 分 钟）。可出现癫痫发作，持续发作1 小 时 后 ， 给 予 10mg/kg 安 定 注 射 即 可终止。
[B.心血管疾病动物模型]
[肿瘤动物模型]
2.诱发性肿瘤模型 ——甲基苄基亚硝胺诱发大鼠食管癌； ——甲基硝基亚硝基胍诱发大鼠腺胃癌； ——硝基哌嗪等诱发大鼠鼻咽癌； ——二甲肼诱发小鼠大肠癌。
[肿瘤动物模型] 3.移植性肿瘤模型
将人类肿瘤移植到动物体内，经传代后，成 活率、生长速度、荷瘤寿命、侵袭和转移等生物 学特性稳定。
[肿瘤动物模型]
1.自发性肿瘤模型:
近交系小鼠： ——129/terSv 睾丸畸胎瘤发病率30%。 ——AKR 淋巴性白血病发病率♂76-90%；♀68-90%。 ——C3H 乳腺癌发病率97%，乳汁中有乳腺癌致病因子。 ——BALB/c 肺癌发病率♂29%；♀26%。 近交系大鼠： ——F344 乳腺癌发病率♂41%,♀23%;白血病24%；甲 状腺瘤22%；睾丸间质细胞瘤85%。 ——LOU/C 8月龄以上自发浆细胞瘤♂30%,♀16%。 ——ACI 雄性自发肿瘤：睾丸瘤46%；肾上腺瘤16%； 脑肿瘤11%。
人类疾病动物模型
九,神经系统疾病动物模型: (一)脑缺血 1,动物:250-300克SD大鼠. ,动物:250-300克SD大鼠. 2,造模:麻醉,右侧卧位,开 颅,阻断其左侧大脑中动脉,引 起局灶性缺血,出现中风症状.
(二)脑出血 1,动物:成年大鼠. 2,造模:麻醉,俯卧位固定于脑 立体定位仪,并做股动脉插管. 按大鼠脑立体定位图谱确定尾 状核中心坐标,开颅,钻孔,穿刺 针抵达尾状核区域,从股动脉抽血 60l注入尾状核,骨蜡封闭颅骨孔. 60
四,泌尿系统疾病动物模型 (一)肾炎: 1,鸡蛋白诱发肾炎: (1)动物:2-2.5公斤家兔. )动物:2 2.5公斤家兔. (2)致敏:静脉注射不稀释的鸡蛋白1)致敏:静脉注射不稀释的鸡蛋白1 6ml,共4-5次,每次间隔4-5天. ml,共4 次,每次间隔4 (3)诱发过敏:向肾动脉注射1-3ml鸡 )诱发过敏:向肾动脉注射1 3ml鸡 蛋白,用手指压迫肾动脉5 蛋白,用手指压迫肾动脉5-6分钟. (4)判断指标:出现蛋白尿. 2.马血清诱发肾炎: 3.免疫血清诱发肾炎: 2.马血清诱发肾炎: 3.免疫血清诱发肾炎:
三 人类疾病动物模型的分类
1,诱发型动物模型(Experimental animal model) 2, 自发型动物模型( Spontaneous animal model) 3, 抗疾病动物模型(Negative animal model) 抗疾病动物模型(Negative 4, 生物医学动物模型(Biomedical animal model) 生物医学动物模型(Biomedical
二 人类疾病动物模型的意义
1,人类的替难者(避免人体实验造成危害) 2,可按需要取得实验样品 3,缩短研究周期 4,可比性强 5,有助于认识疾病本质 6,药效临床前研究 7,为教学服务
动物模型
4．适用性和可控性
▲ 复制动物模型时还应考虑到临床用的实验动物，可用于多种药理毒理的
实验研究；但不是适用于所有的研究。如：大鼠、小鼠因 对革兰氏阴性菌有较高的抵抗力，作实验性腹膜炎不适用， 不容易造成腹膜炎。
▲ 有的动物对某一致病因子特别敏感，实验中无法控制，
自发性动物模型：Nc/Nga小鼠自发性皮炎（Atopic Dermatitis,AD）；大鼠自发性高血压（ Spontanous hypertensive rat,SHR）；犬的自发性类风湿关节炎 （Rheumatoid arthritis，RA）等与人类疾病相似，是很好
的动物模型，但不可多得。
◆
诱发性动物模型的优缺点
优点：制作方法简便，实验条件容易控制，重复
性好，在短时间内可诱导出大量疾病模型，广泛用于
药物筛选、毒理、传染病、肿瘤、病理机制的研究。
缺点：诱发性动物模型是通过人为限定方式产生 的，多数情况下与临床所见自然发生的疾病有一定差 异，况且许多人类疾病目前还不能用人工诱发的方法 复制,因而又有一定的局限性。
旋体引起的肺出血动物模型。
—— 复合因素：以上3种诱发动物模型的因素都是单一的，有些
疾病模型应用单一因素诱发难以达到实验的要求，必须使用多
种复合因素诱导才能复制成功，这些动物模型的复制往往需要 时间较长，方法比较繁琐，但其与人类疾病比较相似。
如复制大鼠或豚鼠慢性支气管炎动物模型可使用细菌加寒
冷方法或香烟加寒冷，也可使用细菌加二氧化硫等方法来复制； 以四氯化碳(40％棉籽油溶液)、胆固醇、乙醇等因素复制大鼠肝 硬化动物模型；以二甲基偶氮苯胺和60Co射线方法复制大鼠肝 癌动物模型。
◆ 应用化学物质复制动物模型，如应用羟基乙胺复制大鼠急性十二指
人类疾病动物模型概述
(3) 生物因素诱发动物模型
常见的生物因素如细菌、病毒、寄生虫、生物毒
素等。在人类疾病中，由生物因素导致发生的人畜 共患病(传染性或非传染性)占很大的比例。传染病、 寄生虫病、微生物学和免疫学等研究经常使用生物 因素复制动物模型。如以柯萨奇B族病毒复制小鼠、 大鼠、猪等心肌炎动物模型；以福氏Ⅳ型痢疾杆菌 或志贺杆菌复制猴的细菌性痢疾动物模型；以锥虫 病原体感染小鼠，复制锥虫病小鼠动物模型；以钩 端螺旋体感染豚鼠，复制由钩端螺旋体引起的肺出 血动物模型。
有些动物对某致病因子特别敏感，极易死亡，不 好控制也不适宜复制动物模。
5．易行性和经济性
复制动物模型的设计，应尽量做到方法容易执行 和合乎经济原则。除了动物选择上要考虑易行性和 经济性原则外，在选择模型复制方法和指标的检测 观察上也要注意这一原则。
三、动物模型的分类
人类疾病动物模型经过近30年的开发研究，现已 累积2000多个动物模型在医学发展中占有极其重要 的地位。为了能更好地应用、开发和研究动物模型， 人们将其进行了分类，如按动物模型产生原因进行 分类，按医学系统范围分类，按模型种类分类和按 中医证候动物模型分类。现将各种分类方法分述如 下：
2. 重复性
理想的动物模型应该是可重复的，甚至是可以标
准化的。例如用一次定量放血法可百分之百造成出 血性休克，百分之百死亡，这就符合可重复性和达 到了标准化要求。又如用狗做心肌梗死模型照理很 合适，因为它的冠状动脉循环与人相似，而且在实 验动物中它最适宜做暴露心脏的剖胸手术，但狗结 扎冠状动脉的后果差异太大，不同狗同一动脉同一 部位的结扎，其后果很不一致，无法预测，无法标 准化。相反，大小白鼠、地鼠和豚鼠结扎冠脉的后 果就比较稳定一致，可以预测，因而可以标准化。
[基础医学]人类疾病动物模型
![[基础医学]人类疾病动物模型](https://img.taocdn.com/s3/m/7f79da9dbcd126fff6050bb0.png)
小鼠、豚鼠 C3H A系
BALB/c、C57BL C57BL
猴
心肌炎动物模型 狂犬病动物模型 麻疹病动物模型 结核动物模型 /
细菌性痢疾动物模型
小鼠 豚鼠 BALB/c DBA1/ DBA2
锥虫病小鼠动物模型 肺出血动物模型 利什曼原虫动物模型 疟原虫动物模型
27.11.2020
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28
鼠伤寒沙门氏菌补体（+） 鼠伤寒沙门氏菌补体（-） 黑色素瘤S-91(+) 乳腺癌（-） 乳腺癌（+） 百日咳组织胺易感因子（+） 百日咳组织胺易感因子（+）
BALB/c DBA1/ DBA2 DBA1/ DBA2
TA1 TA2 DBA2 BALB/c
鼠伤寒动物模型 /
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豚鼠 BALB/c C57BL
/Article/CJFDTotal-LCYX200606068.htm
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当眼压上升到25-40毫米汞柱时，用手 指触按眼球好似打足气的球，比较硬； 当上升到40-70毫米汞柱时，再用手指 触按，眼球硬得象石头一样。
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8
无毛小鼠
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9
(二)近交系自发性肿瘤
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4
5
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实验动物学基础 孙靖主编 10
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27.11.2020
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35
(二) 按系统范围分类 1 、 疾 病 的 基 本 病 理 过 程 动 物 模 型 (animal model of fundamently pathologic processes of disease)
人类疾病动物模型
4. IL2rg小鼠，1995年(Cao et al., 1995; DiSanto,
Muller, Guy-Grand, Fischer,& Rajewsky, 1995)
1995年，数个独立的实验室报告了IL-2Rγchain基因位点的突变会导致小鼠淋巴系统发育不 良。IL-2Rγ-chain是细胞因子IL-2，4，7，9，15 和21受体的至关重要的组成部分，而其突变将导 致这些细胞因子的信号传导受阻，使得NK细胞发 育严重受阻，且T细胞和B细胞的功能也受到极大 的破坏。在后面数年中进一步得到了IL2rg-/-小鼠 ，在此小鼠中人类造血干细胞和PBMCs的移植变 得容易了很多。
部分重要免疫缺陷动物及其发展方向
2. NRG与Fah-/-小鼠杂交获得的FRG小鼠成为了 人源化肝脏研究领域最重要的模型，利用这个模 型，使得我们研究得以研究肝脏纤维化疾病，肝 脏代谢性疾病，药物代谢途径，肝脏肿瘤疾病， 人类寄生虫（疟疾）和感染性疾病。目前已经成 功构建出FRG大小鼠，已经开始应用于肝脏相关 疾5年(Shultz et al., 1995)
偶然的机会Shultz发现将scid突变小鼠和Nonobesediabetic（NOD）小鼠杂交后出生的NODscid小鼠能够支持更多人类PBMCs或者造血干细 胞移植的生长，后续研究发现该杂交品系抑制了 NK细胞的活性，并且还伴随有固有免疫系统的缺 陷。该品系成为近20年应用最广的重症免疫缺陷 型小鼠，并且和众多不同品系杂交产生了更多的 亚型小鼠。
按免疫缺陷程度分为：
T淋巴细胞缺陷：如裸鼠
B淋巴细胞缺陷：如XID 小鼠
NK细胞缺陷：如Beige 小鼠
联合免疫缺陷动物：如T 、B淋巴细胞缺陷的小鼠 （SCID、Nod-scid小鼠 ）
动物疾病模型
3）狭窄成石法 包括胆囊、胆总管结扎法
4）切除迷走神经法
5）异物植入法
五 胰腺炎动物模型 一 病因:胆汁返流
胰液分泌亢进,使胰管内压升高 ----暴饮暴食，酒精
二 方法: 一）结扎胰管 二）牛胆酸钠致急性出血性胰腺炎 大鼠注射牛胆酸钠导致胰腺细胞坏死出血 治疗: 解痉止痛 .胰酶抑制剂,针取阳陵泉、足三里,胰腺切除
第六讲 人类疾病的动物模型
第一节 动物模型的概念（animal model of human disease)
一 、人类疾病动物模型：是生物医学科学研究 中建立的具有人类疾病模拟性表现的动物实验 对象和材料。
二、动物模型的意义
1、避免人体实验造成的危害 2、可复制临床上平时不易见到的疾病 3、可复制发病率低、潜伏期和病程长的疾病 4、严格控制试验条件，增加实验的可比性 5、样品易得，实验操作简化 6、有助于全面认识疾病本质
一）高脂饲料诱发高血脂及粥样硬化模型
方法：
小型猪：1%~2%高脂食物饲喂6个月, 小鼠：雄性小鼠饲以1%胆固醇及10%猪油的
高脂食物
二）非喂养法诱发高血脂及动脉粥样硬化症模型
1、免疫诱发模型 大鼠主动脉匀浆给兔注射，可引起 血胆固醇升高
2、儿茶酚胺诱发模型 给兔静注去甲肾上腺素 1mg/24h
3、半光氨酸诱发模型 给兔皮下注射半胱氨酸硫代内 酯每天20~25mg/kg
二、肝胆疾病动物模型
一）四氯化碳诱发急性中毒性肝炎
1、造模机制 进入肝细胞后，溶解线粒体膜的脂质， 造成酶的破坏，使肝细胞坏死。
393693658
2、造模方法 1）小鼠 40% CCL4橄榄油口服0.4ml 2)大鼠 CCL4 0.05ml/100g皮下注射 3）兔 CL4 1.2ml/kg一次性口服 二)肝纤维化动物模型 1、造模机制 引起肝组织长期损伤，导致肝纤
4）切除迷走神经法
5）异物植入法
五 胰腺炎动物模型 一 病因:胆汁返流
胰液分泌亢进,使胰管内压升高 ----暴饮暴食，酒精
二 方法: 一）结扎胰管 二）牛胆酸钠致急性出血性胰腺炎 大鼠注射牛胆酸钠导致胰腺细胞坏死出血 治疗: 解痉止痛 .胰酶抑制剂,针取阳陵泉、足三里,胰腺切除
第六讲 人类疾病的动物模型
第一节 动物模型的概念（animal model of human disease)
一 、人类疾病动物模型：是生物医学科学研究 中建立的具有人类疾病模拟性表现的动物实验 对象和材料。
二、动物模型的意义
1、避免人体实验造成的危害 2、可复制临床上平时不易见到的疾病 3、可复制发病率低、潜伏期和病程长的疾病 4、严格控制试验条件，增加实验的可比性 5、样品易得，实验操作简化 6、有助于全面认识疾病本质
一）高脂饲料诱发高血脂及粥样硬化模型
方法：
小型猪：1%~2%高脂食物饲喂6个月, 小鼠：雄性小鼠饲以1%胆固醇及10%猪油的
高脂食物
二）非喂养法诱发高血脂及动脉粥样硬化症模型
1、免疫诱发模型 大鼠主动脉匀浆给兔注射，可引起 血胆固醇升高
2、儿茶酚胺诱发模型 给兔静注去甲肾上腺素 1mg/24h
3、半光氨酸诱发模型 给兔皮下注射半胱氨酸硫代内 酯每天20~25mg/kg
二、肝胆疾病动物模型
一）四氯化碳诱发急性中毒性肝炎
1、造模机制 进入肝细胞后，溶解线粒体膜的脂质， 造成酶的破坏，使肝细胞坏死。
393693658
2、造模方法 1）小鼠 40% CCL4橄榄油口服0.4ml 2)大鼠 CCL4 0.05ml/100g皮下注射 3）兔 CL4 1.2ml/kg一次性口服 二)肝纤维化动物模型 1、造模机制 引起肝组织长期损伤，导致肝纤
人类疾病动物模型
不需要小鼠适应。 禽流感感染小鼠早期典型毒株HK_483_97（小鼠
急性死亡，肺外器官感染）, HK_486_97（小鼠不 死亡）, HK_156_97（介于两者之间）；我们使用 的毒株对小鼠的毒力类似于HK_156_97株。
编辑课件
26
接种途径
鼻腔接种，禽流感模型常用的接种方法； 静脉接种，能引起死亡，死亡率低于鼻腔接种，
对离乳后，性 成熟之前 小鼠更易 感
症状与体征
病程
发热；全身中毒症状 早期（1-4天）、
（肌肉酸痛，寒战， 进展期（5-21
乏力，头痛）；呼
天）和恢复期
吸困难；消化道症
（22天后）
状；神经系统表现；
多器官功能衰竭。
体温降低；呼吸困难； 早期（0-1天）；
活动减少；食欲下
进展期（2-7
降；聚堆，立毛。
接毒组
尿囊液组
空白对照组
编辑课件
血清IL-10浓度 （pg/ml)
血清IL-18浓度 （pg/ml)
小鼠血清IL-18动态变化
3500 3000 2500 2000 1500 1000
500 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 时间（天）
编辑课件
10
优点：人为因素少，更接近人类自然发病， 应用价值高，广泛应用于遗传性疾病、免 疫缺陷病、肿瘤等。
缺点：发现的种类有限，发病的因素复杂， 发病的条件要求高，可复制性差，尚不能 普遍应用。
编辑课件
11
T淋巴细胞功能缺陷 的动物 （裸小鼠、裸大鼠）
B淋巴细胞功能异常 的动物 （CBA/N小鼠）
部分疾病表现的模型；
同类疾病的模型或参比疾病的模型；
急性死亡，肺外器官感染）, HK_486_97（小鼠不 死亡）, HK_156_97（介于两者之间）；我们使用 的毒株对小鼠的毒力类似于HK_156_97株。
编辑课件
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接种途径
鼻腔接种，禽流感模型常用的接种方法； 静脉接种，能引起死亡，死亡率低于鼻腔接种，
对离乳后，性 成熟之前 小鼠更易 感
症状与体征
病程
发热；全身中毒症状 早期（1-4天）、
（肌肉酸痛，寒战， 进展期（5-21
乏力，头痛）；呼
天）和恢复期
吸困难；消化道症
（22天后）
状；神经系统表现；
多器官功能衰竭。
体温降低；呼吸困难； 早期（0-1天）；
活动减少；食欲下
进展期（2-7
降；聚堆，立毛。
接毒组
尿囊液组
空白对照组
编辑课件
血清IL-10浓度 （pg/ml)
血清IL-18浓度 （pg/ml)
小鼠血清IL-18动态变化
3500 3000 2500 2000 1500 1000
500 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 时间（天）
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优点：人为因素少，更接近人类自然发病， 应用价值高，广泛应用于遗传性疾病、免 疫缺陷病、肿瘤等。
缺点：发现的种类有限，发病的因素复杂， 发病的条件要求高，可复制性差，尚不能 普遍应用。
编辑课件
11
T淋巴细胞功能缺陷 的动物 （裸小鼠、裸大鼠）
B淋巴细胞功能异常 的动物 （CBA/N小鼠）
部分疾病表现的模型；
同类疾病的模型或参比疾病的模型；
人类疾病动物模型
四、影响动物模型质量的因素
1.致模因素对动物模型复制的影响； 2.动物因素对动物模型复制的影响（野生动物、家养动物、 标准化实验动物）； 3.实验技术因素对动物模型复制的影响；
季节、时间、试剂、麻醉、手术方法等。 4.环境因素和营养因素对复制动物模型的影响；
居住条件、饲料、光照、噪音、温湿度、气流速、氨 浓度等。
6、有助于更全面地认识疾病的本质
在临床上研究疾病的本质难免带有一定局限性。许多病原体 除人以外也能引起多种动物的感染，其症状体征表现可能不 完全相同。但是通过对人畜共患病的比较，则可以充分认识 同一病原体给不同机体带来的各种危害，使研究工作上升到 立体的水平来揭示某种疾病的本质。
本 质
布病是布鲁氏菌病的简称，是由布鲁氏菌属的细菌引起 的一种变态反应性人畜共患的传染病。 羊、牛、猪是 人类布病的主要传染源。人体传染布鲁氏菌可以通过体 表皮肤粘膜、消化道、呼吸道侵入。人的感染途径与职 业、饮食、生活习惯有关。其症状主要有发热、多汗、 疼痛(主要是大关节、肌肉最为明显)、乏力等。
查找文献并咨询动物实验所需动物和条件是否 可行，了解前人所积累的经验，避免低水平的重 复或缺乏科学依据的盲动所造成人力、物力的浪 费；
六、课程的主要内容
1.自发性动物模型 2.诱发性动物模型 3.转基因动物模型
常见人类疾病动物模型及研究进展
第二章 自发性动物模型 一、免疫缺陷动物
1.概念 是指由于先天性遗传突变或用人工方法造成
三、动物模型的分类
（一）按产生原因分类 1、自发性动物模型；
3、基因工程动物模型； 5、生物医学模型；
2、诱发性动物模型；
4、抗疾病型动物模型；
（一）按产生原因分类
1、自发性动物模型（spontaneous animal model ） （1）概念
人类疾病动物模型分类
依据的盲动所造成人力 物力的浪费；
疾病动物模型的种类 疾病动物模型的注意事项
学习重点
谢谢！
5.3基因工程高脂蛋白血症动物模型
5.3.1 转 基因小鼠 荷兰有一个Ⅲ型高脂蛋白血症家系，呈显性遗传。病人和 都增高，早发冠心病。在基因编码第120—126氨
基酸的基因缺失，称 3 。 1993年报告：从先证者切下基因和在肝细胞内所有必须的调节元件），克隆后制成溶液，原核注射获得的
转基因小鼠，常规食物就有高和，但无病灶。喂高和高，可达40—60,整个主动脉树病灶从泡沫细胞组成的 脂肪条纹到纤维斑块、钙化病灶都有。
缺点：在高胆固醇血症并发高甘油三酯血症，的异种杂交体没有发生高胆固醇血症。前者可能是人与兔种 系差异，后者则是生活环境的不同所引起的。
5.2 诱发型动脉粥样硬化模型
5.2.1食饵性动脉粥样硬化 家兔： 优点：家兔对高脂膳食敏感性高，对外源性胆固醇吸收率高，对高脂血症清除率低, 家兔在高脂血症一个月 后可造成动脉内皮损伤，2-3个月后可有斑块。 缺点: 家兔是草食动物, 其脂代谢与人有很大不同，病变主要分布在胸主动脉、冠状动脉小分支； 而冠状动 脉大分支不出病灶。病灶主要是血源性巨噬细胞源性泡沫细胞。
主要是基因工程小鼠: 小鼠基因组了解的很清楚，与人基因相同最多，在疾病表现型上小鼠与人类也十分相似。 小鼠体积小、生命周期短、繁殖快，操作方便。
分类： (1)转基因小鼠( ）
(2)基因敲除小鼠( ）
(3)基因替换小鼠（ ）
雄 原 核 注 射 转 基 因 小 鼠
基 因 敲 除 转 基 因 动 物
人类疾病动物模型分类
1、人类疾病动物模型概念
人类疾病动物模型是指生物医学研究过程中所建立起来的具有人类疾病模拟表现的动物实验对象及相 关实验材料。
疾病动物模型的种类 疾病动物模型的注意事项
学习重点
谢谢！
5.3基因工程高脂蛋白血症动物模型
5.3.1 转 基因小鼠 荷兰有一个Ⅲ型高脂蛋白血症家系，呈显性遗传。病人和 都增高，早发冠心病。在基因编码第120—126氨
基酸的基因缺失，称 3 。 1993年报告：从先证者切下基因和在肝细胞内所有必须的调节元件），克隆后制成溶液，原核注射获得的
转基因小鼠，常规食物就有高和，但无病灶。喂高和高，可达40—60,整个主动脉树病灶从泡沫细胞组成的 脂肪条纹到纤维斑块、钙化病灶都有。
缺点：在高胆固醇血症并发高甘油三酯血症，的异种杂交体没有发生高胆固醇血症。前者可能是人与兔种 系差异，后者则是生活环境的不同所引起的。
5.2 诱发型动脉粥样硬化模型
5.2.1食饵性动脉粥样硬化 家兔： 优点：家兔对高脂膳食敏感性高，对外源性胆固醇吸收率高，对高脂血症清除率低, 家兔在高脂血症一个月 后可造成动脉内皮损伤，2-3个月后可有斑块。 缺点: 家兔是草食动物, 其脂代谢与人有很大不同，病变主要分布在胸主动脉、冠状动脉小分支； 而冠状动 脉大分支不出病灶。病灶主要是血源性巨噬细胞源性泡沫细胞。
主要是基因工程小鼠: 小鼠基因组了解的很清楚，与人基因相同最多，在疾病表现型上小鼠与人类也十分相似。 小鼠体积小、生命周期短、繁殖快，操作方便。
分类： (1)转基因小鼠( ）
(2)基因敲除小鼠( ）
(3)基因替换小鼠（ ）
雄 原 核 注 射 转 基 因 小 鼠
基 因 敲 除 转 基 因 动 物
人类疾病动物模型分类
1、人类疾病动物模型概念
人类疾病动物模型是指生物医学研究过程中所建立起来的具有人类疾病模拟表现的动物实验对象及相 关实验材料。
人类疾病的动物模型和应用
2、反复性
理想旳动物模型应该是规范化和原则化旳，能够精确反复再现。 为了增强动物模型复制时旳反复性，应对影响原因进行严格控制，力求一 致。影响动物模型复制旳主要原因有动物原因，涉及动物旳品种、品系、年 龄、性别、体重、健康情况；环境原因涉及动物旳喂养环境、试验环境及条 件控制；另外，试验措施环节、试验者操作技术熟练程度等也起很主要旳影 响，要求各方面尽量保持一致，因为一致性是重现性旳可靠确保。
要进一步探讨人类疾病旳发病机制及疗效 机制必须借助于动物模型旳间接研究，能够有 意识地变化那些在自然条件下不可能或不易排 除旳原因，以便更精确地观察模型旳试验成果 并与人类疾病进行比较研究，有利于更以便， 更有效地认识人类疾病旳发生发展规律，研究 防治措施。
概念：人类疾病动物模型（animal model of human disease） 指医学研究中建立旳具有人类疾病模拟体现旳动物
➢尽量寻找与人类疾病相同旳动物自发性疾病。
如：老雌性猪自发性冠状动脉粥样硬化是研究人类冠心病旳理想模型，狗 旳自发性类风湿性关节炎与人类幼年型类风湿性关节炎相同。
➢许多动物疾病模型需要人工加以复制。
为了尽量做到于人类疾病旳相同性，首先应注意动物旳选择，以及临床症 状、发病机理旳相同性。如小鸡最适做高脂血症旳模型，因其血浆甘油三酯、 胆固醇及游离脂肪酸水平于人类相同。
2. 可提供发病率低、潜伏期长和病程长旳疾病资料
➢遗传性、免疫性、代谢性和内分泌、血液等疾病在临床上发
病率较低。研究人员可有意识地选用在动物种群中发病率高旳
或复制出多种模型进行研究探索，如再生障碍性贫血旳发病率
较低，可经过不同措施手段复制出模型进行研究。
➢临床上旳肿瘤、慢性气管炎、动脉粥样硬化等疾病，发生发
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4．性别因素的影响
（如氨基半乳糖实验性肝细胞黄疸实验用 雄性大白鼠比雌性大白鼠容易成功）
5．生理状态和健康因素的影响
（进行分组时要注意）
1．实验季节 2．昼夜不同时间的影响 3．麻醉深度的影响 4．手术技巧的影响 5．实验给药的影响 6．对照组对造模的影响
光照 噪音 饮水 温度 湿度
氨浓度 气流速度 饲料 营养水平
——《探索05级论文集》
实验动物基本概念
动物可分为野生动物、经济动物和实验动物等。
实验动物（laboratory animal）是指经人工饲 育、对其携带的微生物实行控制、遗传背景明 确或者来源清楚的，用于科研、教学、生产、 检定等实验的动物。
实验用动物（ animals for research ） ：有时 考虑这些动物对某些受试物的敏感性或操作技 术上的需求，有些动物如家禽、家畜及部分野 生动物，也被用于实验，此些动物不能完全达 到实验动物的标准，称为实验用动物。
整体动物（常用） 离体器官和组织 细胞株等
（四）、按中医药体系分类
阴虚动物模型 阳虚动物模型 气虚动物模型 血虚动物模型 脾虚动物模型 肾虚动物模型 厥脱证动物模型
1．动物种类的影响 2．动物品系的影响
（如C59BL小鼠对肾上腺皮质激素的 敏感性比DBA小鼠高12倍）
3．年龄和体重的影响
（年幼动物一般较成年动物敏感，慢性实 验最好选用年轻一些的动物）
人类疾
1. 避免人体实验造成的危害（人类的替代者）。 2. 临床上平时不易见到的疾病，可用动物随时复制
出来。 3. 可以克服人类某些疾病潜伏期长、病程长和发病
率低的缺点。 4. 可以严格控制实验条件、增强实验材料的可比性。 5. 可以简化实验操作和样品收集。 6. 有助于更全面地认识疾病本身。
3．抗疾病型动物模型
指特定的疾病不会在某种动物身上发生,从而可以 用来探讨为何这种动物对该疾病有天然的抵抗力 的动物模型
4．生物医学动物模型
指利用健康动物生物学特征来提供人类疾病相似 表现的疾病模型.
（二）、按系统范围分类
1．疾病的基本病理过程动物模型 2．各系统疾病动物模型
（三）、按模型种类分类
选择与人体结构、机能、代谢及疾病特征相似 的动物
选用结构简单又能反映研究指标的动物 选择适龄的实验动物 选择易获得、经济、易饲养管理的标准化动物
3R原则： Reduction(减少) Replacement(替代) Refinement(优化)
Reduction（减少）是指在科学研究中,使用较少的 动物获取同样多的实验数据,或使用一定数量的动 物能获得更多的实验数据的方法。 Replacement（替代）是指使用其他方法而不用动 物所进行的实验或其他研究课题,以达到某一实验 目的。 Refinement（优化）是指通过改进和完善实验程 序,减轻或减少给动物造成的疼痛和紧张,以提高动 物福利的方法。
大 胃酸分泌、胃排空、水肿、炎 体温变化、慢性支 联合用药治疗大鼠实验性胃 鼠 症、休克、心功能不全、黄疸、气管炎、催吐、胆 溃疡疗效比较
肾功能不全，药物抗炎作用。 囊功能试验。
家 血压、呼吸、尿生成等多种实 兔 验，还可用于钾代谢障碍、酸
碱平衡紊乱、水肿、炎症、缺 氧、发热、DIC、休克、心功 能不全。
——罗素(William M. S. Russell)于1959 年提出
基本素质
科研思维 操作水平
道德修养
爱护动物 爱护环境
①动物的特性 ②适宜进行什么实验 ③不适宜进行什么实验
青蛙 小鼠 大鼠 兔 豚鼠 犬 猫 …
生长周期 生物学特性 解剖学特点 生理学特点 应用
动
适用于
三级 无特殊病原体动物(specific pathogen free animal，SPF)除一、二级动物应排除的病原外,不携带主
要潜在感染或条件致病和对科学实验有干扰的病原。国际 标准实验动物 。
四级 无菌动物(germ free animal)无可检出的一切生
命体。包括悉生动物。
选择实验动物的基本原则
1．环境卫生 2．外科手术后的护理 3．实验动物特殊营养需求
1.一般状态：体重、状态、行为学等 2.生理学指标：血压、心电、呼吸、肌电等 3.血液生化指标：血常规、生化指标：AST、ALT、
BUN、CRE、 LDH、CPK、SOD、MDA、血栓素/前列环 素等 4.细胞因子：IL1、2、6、8、10；TNF-a；血管活性物 质如Ang-Ⅱ、ET-1、NO、P物质等 5.形态学检查：常规病理、电镜看细胞器 6.蛋白、基因等的改变：mRNA表达（PCR）、蛋白基 因表达（western bloting），信号通路研究 常见信号通路：信号蛋白表达 MAPK(P38、ERK、 JNK/SAPK )、PI-3K/akt等 凋亡：bcl-2/bax、caspae3/8/9、Fas、流式检测凋亡峰
一、按产生原因分类
二、按系统范围分类
三、按模型种类分类
四、中医药体系分类
（一） 按产生原因分类
1．诱发性动物模型（实验性动物模型） ①、物理因素诱发动物模型 ②、化学因素诱发动物模型 ③、生物因素诱发动物模型 ④、复合因素诱发动物模型
2．自发性动物模型
指实验动物未经任何人工处置,在自然条件下动 物自然发生,或由于基因突变的异常表现通过遗 传育种保留下来的动物模型.
实验动物等级
GB14922-2001《实验动物微生物学和寄生虫学监测等级》
一级 普通动物(conventional animal) 不携带主要人
兽共患病原和动物烈性传染病的病原。一般为教学示范用 。
二级 清洁动物(clean animal)除一级动物应排除的病
原外，不携带对动物危害大和对科学研究干扰大的病原。
物
不适用于
举例
青 心脏生理、病理和药学实验； 蛙 观察各种刺激或药物对周围神
经、横纹肌或神经肌肉接头的 作用。
（两栖类）
小 需大量动物的实验。如药物的 体温变化、慢性支 双嘧达莫对小鼠DIC的影响
鼠 筛选、半数致死量或半数有效 气管炎、催吐、动 探索氟哌啶醇对小鼠惊厥的
量的测定。
脉粥样硬化试验。 影响
呕吐、放射病、咳 嗽、甲状旁腺切除 术。
唯佳能对失血性休克家兔的 心脏治疗作用 六味地黄丸对家兔血压作用 机制的研究
豚 抗过敏药、抗结核药、离体心 急性实验、慢性支 卡那霉素和速尿导致豚鼠耳
鼠 房、心脏实验和钾代谢障碍、 气管炎、呕吐试验。聋及其基因治疗的探索性研
酸碱平衡紊乱；营养学、耳科
究
学、肺水肿。
（如氨基半乳糖实验性肝细胞黄疸实验用 雄性大白鼠比雌性大白鼠容易成功）
5．生理状态和健康因素的影响
（进行分组时要注意）
1．实验季节 2．昼夜不同时间的影响 3．麻醉深度的影响 4．手术技巧的影响 5．实验给药的影响 6．对照组对造模的影响
光照 噪音 饮水 温度 湿度
氨浓度 气流速度 饲料 营养水平
——《探索05级论文集》
实验动物基本概念
动物可分为野生动物、经济动物和实验动物等。
实验动物（laboratory animal）是指经人工饲 育、对其携带的微生物实行控制、遗传背景明 确或者来源清楚的，用于科研、教学、生产、 检定等实验的动物。
实验用动物（ animals for research ） ：有时 考虑这些动物对某些受试物的敏感性或操作技 术上的需求，有些动物如家禽、家畜及部分野 生动物，也被用于实验，此些动物不能完全达 到实验动物的标准，称为实验用动物。
整体动物（常用） 离体器官和组织 细胞株等
（四）、按中医药体系分类
阴虚动物模型 阳虚动物模型 气虚动物模型 血虚动物模型 脾虚动物模型 肾虚动物模型 厥脱证动物模型
1．动物种类的影响 2．动物品系的影响
（如C59BL小鼠对肾上腺皮质激素的 敏感性比DBA小鼠高12倍）
3．年龄和体重的影响
（年幼动物一般较成年动物敏感，慢性实 验最好选用年轻一些的动物）
人类疾
1. 避免人体实验造成的危害（人类的替代者）。 2. 临床上平时不易见到的疾病，可用动物随时复制
出来。 3. 可以克服人类某些疾病潜伏期长、病程长和发病
率低的缺点。 4. 可以严格控制实验条件、增强实验材料的可比性。 5. 可以简化实验操作和样品收集。 6. 有助于更全面地认识疾病本身。
3．抗疾病型动物模型
指特定的疾病不会在某种动物身上发生,从而可以 用来探讨为何这种动物对该疾病有天然的抵抗力 的动物模型
4．生物医学动物模型
指利用健康动物生物学特征来提供人类疾病相似 表现的疾病模型.
（二）、按系统范围分类
1．疾病的基本病理过程动物模型 2．各系统疾病动物模型
（三）、按模型种类分类
选择与人体结构、机能、代谢及疾病特征相似 的动物
选用结构简单又能反映研究指标的动物 选择适龄的实验动物 选择易获得、经济、易饲养管理的标准化动物
3R原则： Reduction(减少) Replacement(替代) Refinement(优化)
Reduction（减少）是指在科学研究中,使用较少的 动物获取同样多的实验数据,或使用一定数量的动 物能获得更多的实验数据的方法。 Replacement（替代）是指使用其他方法而不用动 物所进行的实验或其他研究课题,以达到某一实验 目的。 Refinement（优化）是指通过改进和完善实验程 序,减轻或减少给动物造成的疼痛和紧张,以提高动 物福利的方法。
大 胃酸分泌、胃排空、水肿、炎 体温变化、慢性支 联合用药治疗大鼠实验性胃 鼠 症、休克、心功能不全、黄疸、气管炎、催吐、胆 溃疡疗效比较
肾功能不全，药物抗炎作用。 囊功能试验。
家 血压、呼吸、尿生成等多种实 兔 验，还可用于钾代谢障碍、酸
碱平衡紊乱、水肿、炎症、缺 氧、发热、DIC、休克、心功 能不全。
——罗素(William M. S. Russell)于1959 年提出
基本素质
科研思维 操作水平
道德修养
爱护动物 爱护环境
①动物的特性 ②适宜进行什么实验 ③不适宜进行什么实验
青蛙 小鼠 大鼠 兔 豚鼠 犬 猫 …
生长周期 生物学特性 解剖学特点 生理学特点 应用
动
适用于
三级 无特殊病原体动物(specific pathogen free animal，SPF)除一、二级动物应排除的病原外,不携带主
要潜在感染或条件致病和对科学实验有干扰的病原。国际 标准实验动物 。
四级 无菌动物(germ free animal)无可检出的一切生
命体。包括悉生动物。
选择实验动物的基本原则
1．环境卫生 2．外科手术后的护理 3．实验动物特殊营养需求
1.一般状态：体重、状态、行为学等 2.生理学指标：血压、心电、呼吸、肌电等 3.血液生化指标：血常规、生化指标：AST、ALT、
BUN、CRE、 LDH、CPK、SOD、MDA、血栓素/前列环 素等 4.细胞因子：IL1、2、6、8、10；TNF-a；血管活性物 质如Ang-Ⅱ、ET-1、NO、P物质等 5.形态学检查：常规病理、电镜看细胞器 6.蛋白、基因等的改变：mRNA表达（PCR）、蛋白基 因表达（western bloting），信号通路研究 常见信号通路：信号蛋白表达 MAPK(P38、ERK、 JNK/SAPK )、PI-3K/akt等 凋亡：bcl-2/bax、caspae3/8/9、Fas、流式检测凋亡峰
一、按产生原因分类
二、按系统范围分类
三、按模型种类分类
四、中医药体系分类
（一） 按产生原因分类
1．诱发性动物模型（实验性动物模型） ①、物理因素诱发动物模型 ②、化学因素诱发动物模型 ③、生物因素诱发动物模型 ④、复合因素诱发动物模型
2．自发性动物模型
指实验动物未经任何人工处置,在自然条件下动 物自然发生,或由于基因突变的异常表现通过遗 传育种保留下来的动物模型.
实验动物等级
GB14922-2001《实验动物微生物学和寄生虫学监测等级》
一级 普通动物(conventional animal) 不携带主要人
兽共患病原和动物烈性传染病的病原。一般为教学示范用 。
二级 清洁动物(clean animal)除一级动物应排除的病
原外，不携带对动物危害大和对科学研究干扰大的病原。
物
不适用于
举例
青 心脏生理、病理和药学实验； 蛙 观察各种刺激或药物对周围神
经、横纹肌或神经肌肉接头的 作用。
（两栖类）
小 需大量动物的实验。如药物的 体温变化、慢性支 双嘧达莫对小鼠DIC的影响
鼠 筛选、半数致死量或半数有效 气管炎、催吐、动 探索氟哌啶醇对小鼠惊厥的
量的测定。
脉粥样硬化试验。 影响
呕吐、放射病、咳 嗽、甲状旁腺切除 术。
唯佳能对失血性休克家兔的 心脏治疗作用 六味地黄丸对家兔血压作用 机制的研究
豚 抗过敏药、抗结核药、离体心 急性实验、慢性支 卡那霉素和速尿导致豚鼠耳
鼠 房、心脏实验和钾代谢障碍、 气管炎、呕吐试验。聋及其基因治疗的探索性研
酸碱平衡紊乱；营养学、耳科
究
学、肺水肿。