免疫促凋亡分子靶向杀伤肿瘤的研究进展
TLR4促进肿瘤细胞免疫逃逸和凋亡抵抗的分子机制研究
TLR4促进肿瘤细胞免疫逃逸和凋亡抵抗的分子机制研究一、本文概述随着对肿瘤发生发展机制的深入研究，越来越多的证据表明，肿瘤细胞能够利用多种机制逃避宿主免疫系统的攻击，从而实现免疫逃逸。
其中， toll样受体4（TLR4）作为一种重要的模式识别受体，在肿瘤免疫逃逸和凋亡抵抗中发挥了关键作用。
本文旨在深入探讨TLR4在肿瘤细胞免疫逃逸和凋亡抵抗中的分子机制，以期能为肿瘤免疫治疗提供新的思路和方法。
我们将对TLR4的基本结构和功能进行简要介绍，明确其在天然免疫和适应性免疫中的重要作用。
然后，我们将详细阐述TLR4如何被肿瘤细胞利用，通过调控免疫细胞的功能，实现免疫逃逸。
这包括但不限于抑制抗原提呈细胞的成熟和活化，抑制T细胞的增殖和活化，以及促进免疫抑制性细胞的生成和功能等。
接下来，我们将关注TLR4在肿瘤细胞凋亡抵抗中的作用。
我们将从凋亡信号通路的角度，探讨TLR4如何调控凋亡相关分子的表达，从而抵抗凋亡。
这包括但不限于抑制凋亡诱导信号的传递，下调凋亡执行分子的表达，以及促进抗凋亡分子的表达等。
我们将对TLR4在肿瘤免疫治疗中的潜在应用进行探讨。
我们将结合目前的研究进展，分析以TLR4为靶点的肿瘤免疫治疗策略的优点和挑战，以及未来的发展方向。
通过本文的综述，我们期望能够更深入地理解TLR4在肿瘤细胞免疫逃逸和凋亡抵抗中的分子机制，从而为肿瘤免疫治疗提供新的理论支持和实践指导。
二、TLR4与肿瘤免疫逃逸肿瘤免疫逃逸是指肿瘤细胞通过一系列机制逃避宿主免疫系统的攻击，从而得以在体内生长和扩散。
近年来，越来越多的研究表明，TLR4在这一过程中发挥着重要作用。
TLR4，即 Toll样受体4，是一种模式识别受体，能够识别并响应多种病原体相关分子模式（PAMPs）以及损伤相关分子模式（DAMPs），进而激活下游信号通路，诱导免疫应答。
在肿瘤微环境中，肿瘤细胞可以通过多种方式上调TLR4的表达。
这些方式包括但不限于基因突变、表观遗传学改变以及微环境信号的影响。
分子靶向抗肿瘤药物研究进展
综述doi:10．3969／j．issn．1009－0002．2009．03．031分子靶向抗肿瘤药物研究进展李娟1,2，李延团1，李晓明2，曹诚21．中国海洋大学医药学院，山东青岛266003；2．军事医学科学院生物工程研究所，北京100850［摘要］分子靶向抗肿瘤药物有独特的靶向抗肿瘤作用，在当前临床治疗中已发挥重要作用，并显示出良好的应用前景。
根据其分子的大小可将分子靶向抗肿瘤药物分为大分子单克隆抗体类和小分子化合物类，我们简要综述了这2类分子靶向抗肿瘤药物的研究进展。
［关键词］分子靶向抗肿瘤药物；单克隆抗体；小分子化合物［中图分类号］R979．1;R730［文献标识码］A［文章编号］1009－0002(2009)03－0411－06Advances on Molecular Targeted Anti－Tumor DrugsLI Juan1,2,LI Yan－Tuan1,LI Xiao－Ming2,CAO Cheng21．Ocean University of China,Qingdao266003;2．Beijing Institute of Biotechnology,Beijing100850;China［Abstract］Molecular targeted anti－tumor drugs possess distinct effect of targeted anti－tumor,which have played impor-tant role on recent clinical therapy and displayed satisfactory propect．On the basis of molecular size,molecular targeted anti－tumor drugs can be divided into macromolecular monoclonal antibody and micromolecular compound．The recent ad-vances on the two kinds of molecular targeted anti－tumor drugs were reviewed．［Key words］molecular targeted anti－tumor drugs;monoclonal antibody;micromolecular compound恶性肿瘤对大众健康的威胁越来越严重。
【doc】BNIP3基因促细胞凋亡研究新进展
BNIP3基因促细胞凋亡研究新进展肿瘤2009年8月第29卷第8期TumorV o1.29,No.8,August,2009?807?DOI:10.3781/j.issn.1000-7431.2009.08.023BNIP3基因促细胞凋亡研究新进展..■0lll0毫Vi|ew?综毒j述邓茜,李志平(四川大学华西医院腹部肿瘤科,成都610041)[摘要]分子靶向治疗将成为未来肿瘤治疗的主导方向.BNItB作为一种促凋亡基因,其在恶性肿瘤中发挥出的积极促凋亡作用早已J起国内外肿瘤研究学者的广泛关注,尤其是在BNIP3的分子结构,作用机制(尤其是促细胞凋亡的最新进展),临床实践和应用前景方面.BNIP3基因在缺氧条件下可诱导细胞发生程序性死亡,即细胞凋亡.BNIP3促细胞凋亡线粒体途径根据有否caspase的参与而具有不同的作用机制.此外,BNIP3还可诱导细胞自噬.BN1P3基因甲基化后表达沉默可导致肿瘤细胞耐受缺氧,对放疗和化疗产生抵抗.BNIP3核内转移可使细胞逃避凋亡.BNIP3促细胞凋亡介导的肿瘤治疗研究已获得了成效.BNIP3有望成为一种新型的靶向治疗基因,在未来的肿瘤综合治疗中发挥积极的作用.[关键词]肿瘤;基因,BNIP3;缺氧诱导因子1;细胞凋亡;甲基化[中图分类号]R730.5[文献标志码]A[文章编号]1000-7431(2009)08-0807-05BNIP3隶属于Bcl一2蛋白超家族,是一种线粒体促凋亡蛋白,可与腺病毒转录基因EIB编码的蛋白或Bcl一2蛋白结合.1BNIP3的分子结构BNIP3属于"BH3一only"促凋亡蛋白亚类,其分子中仅含有BH3结构域和COOH一末端的跨膜结构TM.BNIP3可通过BH3结构与抗凋亡蛋白形成异二聚体后发挥促细胞凋亡功能,同时其TM区也具有同源二聚化,线粒体锚定和促细胞凋亡等作用.TM区位于膜内,具亲水性,其上有一个跨膜脂质双分子通道,可容离子通过.TM缺失会阻止缺氧诱导的细胞死亡.BNIP3的相对分子质量为21.5×10,在SDS—PAGE中表现为相对分子质量为30×10的单体和60×10的二聚体.BNIP3在几乎所有人类的组织细胞中均有表达,且在人类肿瘤细胞中还表现为过表达,只是其在正常和恶性组织细胞中的表达类型是否一致还不甚清楚.BNIP3的同系物还包括BNIP31,NIX,BNIP3c~和BNIP3h等,它们在结构和功能上也与BNIP3颇为相似.2BNIP3促细胞凋亡机制细胞凋亡调控是一个精细而复杂的过程.各种凋亡信号通过线粒体途径(mitochondrialpathway)和死亡受体途径(deathreceptorpathway)这2条通路进行传递,诱导细胞内caspase活化,最终导致细胞死亡.2.1BNIP3与缺氧以及缺氧诱导因子1(hypoxia—inducible factorl,HIF一1)的关系BNIP3主要在实体瘤周边表达,这一区域极易发生缺氧,由此说明BINIP3表达可由缺氧诱导.在缺氧48h的细胞中可见核固缩和DNA碎片等细胞凋亡特征以及BNIP3和caspase一3的表达增加.Sowter等通Correspondenceto:LIZhi—ping(李志平)E—mail:*************************.cn过缺氧诱导基因表达实验证实,在缺氧条件下,乳腺癌细胞T47D中,BNIP3无论在蛋白水平还是mRNA水平,其表达均上调.缺氧条件下,BNIP3和NIX在很多细胞中都能被诱导增加,包括人上皮细胞,内皮细胞和巨噬细胞等,且诱导速度很快,但在淋巴细胞和成纤维细胞中却未检测到类似结果.BNIP3启动子区含有一个与HIF一1转录相关的功能结合位,即缺氧反应元件(hypoxia—responseelement,HRE),其在低氧条件下与HIF一1发生紧密结合.HIF一1是由HIF—IoL 和稳定核因子所构成的异二聚体转移因子,而HIF18/ARNOT也是一种缺氧反应调节元件.在正常氧浓度下,HIF一1泛素化后会被蛋白酶体迅速降解;反之,该降解被抑制,同时有编码HRE基因的mRNA转录.Giatromanolaki等收集了105例早期可以手术的非小细胞肺癌病例,证实其中40例的细胞质中存在BNIP3过表达,且BNIP3表达与HIF一1高度相关(P=0.003).缺氧条件下,促凋亡因子和抗凋亡因子之间存在错综复杂的平衡,细胞不断调节以适应环境变化,以致于在反复缺氧后可能形成缺氧抵抗而使肿瘤更具侵袭性,并对治疗的敏感度下降,反而刺激了肿瘤的增殖.在上述过程中存在一个重要的调节机制,即HIF一1可诱导促凋亡蛋白BNIP3高度聚集以启动凋亡和稳定p53;相反,在体外培养的细胞中,缺氧时BNIP3的表达会迟于HIF一1诱导的其他基因(糖酵解,血管再生因子,促红细胞生成素,血管内皮生长因子,亚铁血红素,己糖激酶和胰岛素样生长因子2等)的表达[4J.HIF一1可通过以上这些非依赖于增殖速度的代谢机制促进肿瘤的侵袭和转移.Giatromanolaki等将HIF一1转染进实验动物模型后,发现模型侵袭表型增加.这些研究结果均表明,HIF一1既能够抑制肿瘤增殖,也能够增加其侵袭表型.因此,缺氧是一把"双刃剑",既可诱导促进细胞凋亡,也可提高肿瘤细胞变异概率,使之耐受凋亡.2.2BNIP3促细胞凋亡线粒体途径2.2.1依赖caspase的细胞凋亡途径线粒体凋亡途径又名内源性途径,是最为常见的一种细胞凋亡机制,包括凋亡蛋白激活,线粒体膜通透性转换孔(mitochondrialpermeability808?肿瘤2009年8月,第29卷transitionpore,MPTP)的开放,caspase酶的激活以及最终细胞的溶解消亡."BH3.only"促凋亡蛋白不能单独诱导细胞死亡,但可作为多功能促凋亡蛋白Bax和Bak的变构激活剂.有资料显示,Bax和Bak是BNIP3介导的线粒体功能紊乱的下游效应因子.缺乏Bax和Bak的小鼠胚胎成纤维细胞(mouseem—bryonicfibroblasts,MEF)对缺氧完全抵抗,同时这些细胞中也没有BNIP3的过表达,但若转入Bax和Bak则可恢复BNIP3的表达.使用MPTP抑制剂可使BNIP3介导的细胞凋亡减少,但不能阻止Bax和Bak的活化,由此说明BNIP3虽通过Bax和Bak的活化诱导线粒体功能失调,但Bax和Bak的活化并不依赖于MPTP的开放.BNIP3的BH3结构域可与抗凋亡分子Bcl一2和Bcl—xl形成异二聚体,当同时存在活化的Bax和Bak分子时,异二聚体就会促进Bax和Bak结合在线粒体外膜形成四聚体通道,后者又促进线粒体释放细胞色素c并活化caspase一9依赖型细胞凋亡通路. 2.2.2非依赖caspase的细胞凋亡途径当线粒体没有释放细胞色素C时,细胞死亡不能被easpase抑制剂阻断,但BNIP3反义核苷酸和MPTP抑制剂却可以阻断,表明除caspase途径外,BNIP3还可通过其他线粒体机制(MPTP途径)促进细胞凋亡.这一过程如下:BNIP3通过TM结构形成同源二聚体,疏松地结合在线粒体外膜,当细胞接受凋亡信号后,BNIP3同源二聚体与线粒体外膜紧密结合并打开MFfP,使膜电位丧失,产生氧自由基,线粒体发生肿胀以及细胞质发生空泡变.该细胞凋亡途径的结局具备凋亡和坏死这2种特征,是一种非典型的细胞程序性死亡7-s].心衰和心肌梗死的相关研究发现,在高葡萄糖浓度时,缺氧会导致心肌细胞酸中毒.心肌细胞在正常pH值时可耐受慢性缺氧,但当pH值降至6.5以下时则会发生死亡.缺氧时,心肌细胞中的BNIP3表达上调,同时由酸中毒激活死亡程序,而酸中毒可进一步增加BNIP3蛋白积聚,诱导BNIP3同源二聚体和单体的半衰期增加,使其拥有更快的迁移速度以及免受酶的降解.正常氧浓度时,BNIP3与线粒体发生松散的结合,在酸性条件下结合更加紧密,同时还伴有MPTP的开放J.由此表明,酸中毒在非依赖caspase的细胞凋亡途径中扮演重要角色.2.3BNIP3甲基化现象及其表达沉默BINP3在人类乳腺癌,肺癌和宫颈癌中高表达,但在许多其他肿瘤中却表达沉默,例如结直肠癌,胃癌,胰腺癌和造血系统肿瘤.Murai等检测了24种胃癌和结直肠癌细胞,其中l4种未表达BNIP3,其表达缺失并非由于BNIP3基因变异,HIF一1表达异常或出现了其他调节BNIP3表达的转录因子,而是因为BNIP3基因5VCpG区的异常甲基化和组蛋白去乙酰化导致了该基因表达沉默.使用甲基转移酶抑制剂5一氮杂一2'一脱氧胞嘧啶核苷(5一aza一2'deoxycytidine,Aza—dC)治疗即可解除抑制,恢复其表达,从而诱导细胞死亡_l.从基因组范围筛选AGS胃癌细胞株中甲基化沉默基因时,BNIP3是被识别的基因之一,且在用甲基化抑制剂处理后其表达上调了2O倍¨.在大约66%的原发性结直肠癌,49%的原发性胃癌,15%的急性淋巴细胞白血病,17%的急性骨髓内发生的白血病以及约21%的多发性骨髓瘤(multiplemyeloma,MM)病例中可检测出BNIP3基因的异常甲基化,但在临近肿瘤的正常组织中却未有发现.Okami等¨对7种胰腺癌细胞株和l0例胰腺癌组织中BNIP3的表达进行了研究,其中6种细胞株和8例组织中的BNIP3表达缺失,究其原因也是因为发生了甲基化导致BNIP3基因表达沉默.同时还发现,胰腺癌缺氧区域的肿瘤细胞仍可存活甚至发生复制增殖,可见BNIP3基因表达沉默有助于胰腺癌细胞抵抗缺氧所致的细胞死亡"J.此外,BNIP3在胰腺癌中的低表达也与胰腺癌细胞对化疗药物吉西他滨耐受有关,这间接导致了胰腺癌患者的不良预后.因此,BNIP3的高表达虽不能被视为吉西他滨化疗敏感性的预测指标,但仍可将其表达作为判断胰腺癌患者预后的一项标准16].Heller等.¨选择了10个经Aza.dC和(或)曲古抑素A(trichostatinA,TSA)治疗后表达上调的基因(CPEB1,CD9,GJA1,BCL7c,GADD45G, AKAP12,TFPI2,CCNA1,SPARC和BNIP3)用于甲基化分析, 其标本来源于6种MM细胞株,未明的单克隆丙种球蛋白病(monoclonalgammopathyofundeterminedsignificance,MGUS) 患者的24个样本和MM患者的111个标本.其中,MGUS标本中上述基因的甲基化频率为0%一17%,而MM标本中则为5%～50%.实验结果显示,SPARC和BNIP3的甲基化在统计学上与MM患者的不良预后显着相关(P=0.003,P=0.017)".此外,原发性肝癌中也存在DNA和(或)启动基因CpG的异常高甲基化,因此预防或治疗甲基化对于人类肝癌来说至关重要,且血管生成抑制剂的选择性灭活会导致不良预后.尽管如此,最近有一项195例结直肠癌的研究结果却显示,含有HIF-2和碳酸酐酶9(carbonican- hydrase9,CA9)的结直肠癌的不良预后与野生型tp53的表达有关(P:0.001,P=0.0391),而与BNIP3的甲基化无关.因此,BNIP3基因甲基化所致BNIP3表达沉默对肿瘤的治疗及预后均有影响,只是其针对不同肿瘤的影响大小,作用机制以及涉及的其他相关基因的表达或是影响因素等,还有待进一步的研究和证实.甲基化非BN1P3基因所特有,许多其他基因也存在DNA甲基化现象.BNIP3基因启动子序列CpG岛受甲基转移酶调控n3.DNA甲基转移酶(DNAmethyhransferase, DNMT)广泛存在于各种生物体内,是细胞生长发育不可缺少的调控因子,通过影响基因组甲基化状态来调整细胞内各种基因的表达.BNIP3主要通过与线粒体相互作用发挥功能,但在耳廓软骨细胞中BNIP3是位于核内的,该部位虽然血供较差,存在缺氧且表达HIF一1,但BNIP3不能发挥促细胞凋亡作用, 提示BNIP3核内转移有可能是细胞逃避凋亡的一种选择机制.3BNIP3诱导细胞死亡的其他机制除细胞凋亡外,BNIP3还可促进线粒体自噬.研究第8期.邓茜,等.BNIP3基因促细胞凋亡研究新进展?809?发现,在转染了BNIP3的细胞中很早就出现了等离子膜通透孔,线粒体损害,过多的细胞质空泡和线粒体自噬现象,并呈现出一种类似于坏死的形态19].BNIP3在缺氧和营养缺乏时促进细胞自噬的能力会有所增强,且在由FOXO3诱导的骨骼肌细胞的凋亡中也发挥着重要作用,甚至具有类似BNIP3基因的BH3结构即可在缺氧抵抗的恶性胶质瘤细胞中重启细胞自噬死亡途径.自噬是"BH3一only"促凋亡蛋白的一个显着特点,但BNIP3诱导自噬的分子机制尚不明确,或许其自身就是缺氧诱导肿瘤细胞凋亡的机制之一.自噬过程就是细胞内细胞器被异化或某些结构缺失以满足营养匮乏时大分子物质的能量需求.所有多细胞物种对持续性缺氧的适应主要依赖于线粒体呼吸的主动抑制,例如线粒体自噬.这种缺氧时的自我平衡反应是由HIF一1调节的. 缺氧时,缺乏HIF一1的细胞不能诱导BN1P3产生和细胞自噬,不能减少线粒体聚集及下调呼吸,而是由于活性氧的酸性作用致使细胞在72h内死亡.除BNIP3以外,线粒体自噬还要有Beclin1和At等的结构性表达….4BNIP3表达与临床肿瘤研究4.1BNIP3表达与肿瘤相关性研究BNIP3表达的高低与肿瘤转移能力大小呈负相关.BNIP3缺失可提高乳腺癌细胞在缺氧条件下的存活率,促进乳腺癌原发灶的生长,以及促进肺,肝和骨的转移.BNIP3在乳腺导管原位癌和浸润癌中的表达均有所上调(P=0.0005,P<0.0001),BNIP3的存在虽可使浸润癌患者获得良好预后,但也增加了导管原位癌患者的复发风险并降低其生存率,因此BNIP3是乳腺癌侵袭转移过程中的关键因素之一.Giatromanolaki等也报道了BNIP3在缺氧条件下可介导肿瘤细胞的克隆性选择, 其表达与肿瘤侵袭力显着相关.表达BNIP3的肿瘤具有低K167标记增殖指数,这与缺氧抑制增殖的结论一致.Shaida 等对149例前列腺癌根治性切除患者的标本进行BNIP3的检测,其中8例(5.5%)无BNIP3表达,44例(29.5%)仅在细胞质内有表达,17例(11.5%)仅在细胞核内有表达,剩余80例(53.5%)则在细胞核内和细胞质内均有表达.细胞质内BNIP3的表达与Gleason评分(P:0.05),年龄(P=0.02),雄激素受体(androgenreceptor,AR)(P=0.001)以及缺氧调节基因GLUT1(P=0.001)相关;细胞核的BNIP3表达与HIF一1Cg表达(P:0.006)以及HIF-2cx表达(P=0.013) 相关.BNIP3表达与术前的前列腺特异抗原(prostatespeci—ticantigen,PSA)水平,肿瘤体积和肿瘤侵袭力之问无相关性(P>0.05).同时,他们还发现在缺氧条件下,无二氢睾酮刺激或未经比卡鲁胺治疗的患者,其标本中BNIP3的表达增加,说明BNIP3受缺氧直接调节,其表达与激素水平无关.BNIP3并非总能诱导细胞凋亡,在一些血供较好的肿瘤以及无缺氧的细胞中也有BNIP3过表达,说明还有其他一些因素在抑制或协同其发挥作用.最近的一项研究发现,脂多糖/干扰素(可以激活巨噬细胞产生一氧化氮合酶,释放内源性一氧化氮,作用于BNIP3的5'上游一281和一1之间的增强子,促进BNIP3表达;在RAW264.7巨噬细胞中,BNIP3的表达促进了该细胞株的凋亡.表皮生长因子和胰岛素样生长因子可抑制BNIP3诱导的缺氧人上皮细胞死亡.Yurkova等证实,心肌细胞中细胞周期因子E2F一1能激活BNIP3和固有死亡途径,且从机制上说明了缺氧诱导死亡因子BNIP3是E2F一1的直接转录目标,其对于E2F一1诱导的细胞死亡不可或缺.他们通过Hoechst33258染色发现,E2F一1表达导致的核仁小体DNA片段和细胞死亡较正常增加了4.9倍(P<0.001).此外,E2F一1还可引起MPTP开放.实时定量PCR结果显示,在表达野生型E2F一1的细胞中,内源性BNIP3基因转录增加了6倍多(P<0.001);而在变异型E2F.1(缺乏DNA结合点)的细胞中则无此现象.BNIP3功能缺失性变异将不利于E2F一1插入到线粒体,或是针对BNIP3的小干扰RNA均能抑制由E2F一1诱导的细胞死亡信号J.另一项研究发现,核因子NF—Kappal3可作为一种分子开关以决定在生理条件下,E2F一1是一种增殖信号还是死亡信号.在非凋亡环境下,NF—KappaS3可通过与E2F一1竞争性结合BNIP3的启动子区,以达到结构性占领,以及在转录水平上使BNIP3基因转录沉默.除上述作用以外,不同组织细胞中BNIP3发挥的作用也各不相同.4.2BNIP3促细胞凋亡介导的肿瘤治疗鉴于BNIP3上述的作用机制及相关研究成果,其在临床应用方面将具有极大的开发价值和应用前景,其促进细胞凋亡的作用对于抑制恶性肿瘤的发生,发展和预后提供了崭新的观察视野和治疗方向.Giatromanolaki等建议将BNIP'3高表达作为I期子宫内膜癌辅助性放,化疗的指标,并将BNIP3作为判断预后的一项独立标准J.肺癌细胞中野生型p53会诱导BNIP3过表达从而加快肿瘤细胞凋亡的速度.糖皮质激素能够增加BNIP3和缺氧诱导基因的表达,从而增加大脑皮质神经元的代谢损害.对马利兰抵抗的自血病中存在BNIP3的表达下调.一种来源于豆类种子的凝集素——刀豆蛋白A能够诱导BNIP3介导的线粒体自噬,其通过抑制肝脏肿瘤结节形成和延长荷瘤小鼠的生存而发挥强大的抗肝癌作用.去甲基化剂Aza.dC和依立替康联合治疗可抑制肿瘤生长并促进肿瘤细胞凋亡".热休克蛋白27和BNIP3的表达上调可增加光动力疗法(photodynamictherapy,PDT)中肿瘤细胞对紫外线的敏感性.在BNIP3存在的情况下,紫杉醇和5.氟尿嘧啶可提高放疗敏感性.BNIP3的转染还能增加三氧化二砷诱导的自体细胞死亡.5BNIP3其他作用研究新进展BNIP3在心肌缺血再灌注中作为一种氧化还原反应敏感元件发挥作用.心肌缺血再灌注中产生活性氧产物,后者能促进蛋白间二硫键的形成,即在心肌缺血再灌注过程中, BNIP3会在活性氧产物的作用下通过NH一2末端半胱氨酸残基与COOH一末端跨膜区的结合形成一种对二巯基苏糖醇敏感的同型二聚物,后者可促进诱导细胞死亡.在体外缺血缺81O?肿瘤2009年8月,第29卷氧心肌细胞实验中过表达的BNIP3正是以这种同源二聚体形式存在;而心肌在正常情况下,其内源性BNIP3则主要以单体形式存在.在心肌缺血早期无BNW3的表达上调,直到出现再灌注时才有BNIP3的表达上调.通过敲除BNIP3基因来阻止缺血性心肌细胞凋亡可防止缺血性心肌梗死,而BNIP3介导的细胞凋亡对于缺血性心肌病的心室重塑也至关重要.在软骨内骨化过程中,软骨细胞会经历过度肥大并发生细胞凋亡.在软骨矿化区域无机磷酸盐水平升高.实验发现,用无机磷酸盐处理软骨细胞后,其细胞凋亡会更加迅速; 而BNIP3表达沉默会极大地抑制无机磷酸盐诱导的凋亡, 由此说明BNIP3在软骨细胞凋亡中起关键作用.BNIP3可能还具有抗抑郁的作用.已有学者证实,在使用了抗抑郁药物后,NG108.15细胞中BNIP3的表达明显增加6小结BNIP3作为Bcl-2蛋白超家族中的促凋亡成员,主要通过线粒体途径诱导细胞凋亡和自噬.BNIP3的异常表达(上调,下调和甲基化等)与肿瘤的进展,转移和不良预后相关,目前对其具体分子机制还不清楚,尚有待进一步研究.有关BNIP3的表达水平能否作为肿瘤分级和预后的判断指标,同样需要开展进一步的研究.目前临床上主要关注于放疗增敏,化疗药物和相关基因与BNIP3促细胞凋亡之间的关系, 并在此基础上提出了很多前瞻性的构思和想法.随着对BNIP3研究的不断深入,迫切需要明确除缺氧以外其他诱导BNIP3表达增加的因素,例如放疗和化学刺激等.此外, BNIP3是否还具有促细胞凋亡以外的其他作用,这些作用对于临床治疗肿瘤而言有何影响;如何通过控制甲基转移酶来有效地控制BNIP3的甲基化;BNIP3核内转移的条件,机制和抵制措施;BNIP3转染人人类细胞后可能引发的其他问题;BNIP3对于预防其他重要器官梗死的意义等,这些问题均有待深人的研究.尽管目前尚存在许多关键性的问题未得到解决,但可以肯定的是,BNIP3极有可能成为一种新型的靶向治疗基因,在未来的肿瘤综合治疗中发挥积极的作用.[参考文献]NISHIMURAR,KOMIY 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细胞凋亡和抗凋亡机制的研究及其在肿瘤治疗中的应用
细胞凋亡和抗凋亡机制的研究及其在肿瘤治疗中的应用细胞凋亡是一种体内细胞自主死亡的过程，是机体为了保持内环境稳定而采取的一种重要性状。
细胞凋亡可以通过特定的信号传导途径调节和实现，其过程包括形态变化、核小体碎裂以及噬菌体形成等。
细胞凋亡在机体的很多生理过程中都发挥着重要的作用，例如胚胎发育、生殖细胞分化以及免疫系统调节等。
同时，细胞凋亡也是一种控制肿瘤细胞生长的机制。
一些癌症细胞对细胞凋亡的控制失去了平衡，导致这些细胞在体内过度增殖、形成肿瘤。
因此，控制癌细胞的凋亡是肿瘤治疗的重要手段之一。
在控制细胞凋亡的调节机制中，参与的信号通路主要包括内源性和外源性两类。
内源性通路由于细胞的生理过程和受到的压力而发挥作用，主要包括线粒体相关通路、内隐凋亡途径等。
而外部刺激，例如细胞的激素变化、药物治疗等，都会影响细胞凋亡的发生和进程。
研究发现，肿瘤细胞通常具有减少细胞凋亡的特点，这是癌细胞能够在体内长期存留的重要原因之一。
因此，控制肿瘤细胞凋亡的机制，可以有效地治疗肿瘤。
抗凋亡机制是细胞针对环境压力产生的一种应激反应，主要包括促进细胞增殖、迟延细胞凋亡等。
在癌症治疗中，抗凋亡机制的研究也受到了关注。
未来的肿瘤治疗策略可能会结合控制细胞凋亡和干扰抗凋亡机制，来更有效地治疗肿瘤。
通过对细胞凋亡和抗凋亡机制的研究，在肿瘤治疗中可以采取多种策略。
例如，通过特定的药物治疗激活细胞凋亡通路，来促进肿瘤细胞的死亡。
又例如，通过细胞免疫疗法激活机体免疫系统，抑制肿瘤细胞的增殖和生长等。
总的来说，细胞凋亡和抗凋亡机制的研究，不仅有助于我们理解生命过程中的一些基本规律，还可以为肿瘤治疗提供有效的思路和方法。
未来，我们期待更多科学家的加入，为细胞凋亡和抗凋亡机制的研究提供更加深入的探索和解释。
肿瘤免疫治疗的研究进展和发展趋势
肿瘤免疫治疗的研究进展和发展趋势台桂香【期刊名称】《中国肿瘤生物治疗杂志》【年(卷),期】2009(16)5【摘要】随着免疫学技术的进步,大量肿瘤抗原不断被发现。
DC摄取肿瘤抗原诱导免疫激活还是抑制,取决于肿瘤细胞释放危险信号(GM-CSF、单核趋化蛋白1、MCP1及热休克蛋白等)还是抑制性信号(TGF-β、IDO和iNOS等)。
在危险信号的调节下,激活Th1细胞免疫应答清除肿瘤;而在抑制性信号的作用下,激活Th2应答,不能有效清除肿瘤。
肿瘤免疫治疗方面的进展主要表现在抗体疗法、T细胞疗法及肿瘤疫苗。
目前至少有7种抗体与化疗药物合用的临床效果已经被证实;尽管抗不同种癌症的抗体种类在逐渐增加,但还需进一步探讨用于抗体治疗的新靶点、开发新抗体及扩大抗体应用的抗肿瘤范围。
而T细胞疗法治疗效果不十分理想。
大多数肿瘤疫苗处于Ⅰ期和Ⅱ临床试验,但为数不多的Ⅲ期临床试验结果不理想,尚需进一步完善。
抗体在免疫监视中的重要作用被逐渐认识,肿瘤免疫预防最终可能成为现实。
【总页数】4页(P427-430)【关键词】肿瘤抗原;抗体;肿瘤疫苗;免疫治疗;免疫预防【作者】台桂香【作者单位】吉林大学白求恩医学院免疫学教研室【正文语种】中文【中图分类】R730.51;R730.3【相关文献】1.抗肿瘤血管生成,肿瘤免疫治疗与肿瘤微环境的研究进展 [J], 罗锋;王力2.聚焦肿瘤免疫治疗研究进展——《肿瘤免疫治疗——遇上最好的时代》导读 [J], 陈博3.肿瘤相关巨噬细胞调节肿瘤免疫治疗作用的研究进展 [J], 徐栩4.纳米材料调控肿瘤相关巨噬细胞进行肿瘤免疫治疗的研究进展 [J], 徐睿; 刘晨光5.肿瘤细胞源外泌体在肿瘤免疫治疗中作用研究进展 [J], 葛安兴因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
DNA修复与细胞凋亡在肿瘤治疗中的作用
DNA修复与细胞凋亡在肿瘤治疗中的作用引言：随着现代医学的发展，对于肿瘤治疗的研究也日益深入。
DNA修复和细胞凋亡作为两个重要的细胞过程，在肿瘤治疗中具有重要的作用。
本文将探讨DNA修复和细胞凋亡在肿瘤治疗中的具体作用与应用。
一、 DNA修复在肿瘤治疗中的作用1. DNA损伤与修复细胞的DNA会受到外界因素（如辐射、化学物质）以及内部代谢产物等因素的影响而导致损伤，而这些损伤若得不到及时有效地修复，就会导致突变和遗传信息失真。
2. DNA修复机制在细胞内存在多种修复机制，包括直接恢复、碱基切除修复、错配修复等等。
这些机制能够帮助细胞及时识别并纠正DNA上的错误，保证基因组稳定性。
3. DNA修复相关基因与药物敏感性实际上，不同个体的DNA修复能力存在差异，而这种差异可能影响肿瘤细胞对特定药物的敏感性。
因此，基于个体的DNA修复能力的测试可以指导个体化药物治疗策略。
二、细胞凋亡在肿瘤治疗中的作用1. 细胞凋亡与肿瘤生成在正常细胞中，细胞正常生长与凋亡保持平衡。
然而，当某些信号通路异常时，细胞凋亡机制可能失灵，导致癌细胞无限制地增殖。
2. 细胞凋亡诱导剂通过引入合适的外源性或内源性因子，可以促使恶性肿瘤细胞经历凋亡。
目前已有多种化学药物和光治疗技术被广泛运用于临床实践中。
3. 抑制抗凋亡因子肿瘤发展往往伴随着一系列抗凋亡信号分子表达上调。
通过干预这些信号通路，可以有效抑制癌细胞增殖并引发其死亡。
三、DNA修复与细胞凋亡在肿瘤治疗中的联动作用1. DNA损伤与细胞凋亡细胞在受到DNA损伤后，会调节一系列信号通路以修复DNA、保证细胞正常功能。
但当DNA损伤过于严重、超过修复能力时，就可能触发细胞凋亡，以防止异常基因进一步扩散。
2. 细胞凋亡诱导剂与DNA修复抑制剂的联合应用通过同时使用细胞凋亡诱导剂和DNA修复抑制剂可以提高治疗效果。
细胞凋亡诱导剂能够促使恶性肿瘤细胞主动死亡，而DNA修复抑制剂则可降低肿瘤细胞对放化疗药物等的耐药性。
细胞凋亡和免疫逃逸的分子机制研究
细胞凋亡和免疫逃逸的分子机制研究细胞凋亡和免疫逃逸是肿瘤发生发展中的两个重要环节，对于癌症的治疗具有重要意义。
本文将从分子机制的角度探讨细胞凋亡和免疫逃逸的相关研究进展。
1. 细胞凋亡的调控细胞凋亡是细胞自身受到损伤、外界信号刺激或内在失控等因素引起的有序死亡过程。
在细胞凋亡过程中，细胞核内发生DNA断裂，细胞的内部结构和膜逐渐失去完整性，最终导致细胞死亡。
细胞凋亡在人类的正常发育、组织维持和精子生成等方面起到关键作用。
细胞凋亡的发生过程涉及到一系列的信号传递和调控机制，包括凋亡因子的作用、发生凋亡的细胞类型、凋亡受体的表达等。
其中，信号通路分子间的相互作用是最为关键的环节。
在信号通路中，细胞凋亡分子被分为两类：凋亡促进因子和凋亡抑制因子。
在正常情况下，这两类分子形成一个平衡，从而维持了组织的稳态。
但当这种平衡被打破时，细胞将会发生凋亡。
2. 免疫逃逸的调控免疫逃逸是指肿瘤细胞对于宿主免疫反应的抵抗能力。
在肿瘤细胞发生的过程中，免疫逃逸极大地削弱了宿主免疫系统对癌细胞的攻击能力，从而使癌细胞更加难以被清除。
理解免疫逃逸的发生和机制对癌症的治疗非常重要。
免疫逃逸是一个复杂的过程，其中包括肿瘤细胞表面识别信号和免疫检测细胞对肿瘤细胞的反应等多个环节。
近年来，研究者已经对基于免疫逃逸的癌症免疫治疗进行了广泛探究。
3. 细胞凋亡和免疫逃逸的相互关系在癌症的进展过程中，细胞凋亡和免疫逃逸两个过程之间有密切的复杂关系。
研究表明，免疫逃逸可以通过干扰或阻碍细胞凋亡通路而促进癌细胞的发展。
与此同时，细胞凋亡的不正常发生也可以引起免疫逃逸的产生，从而进一步加速癌细胞的发展。
近年来，研究人员通过对细胞凋亡和免疫逃逸的分子机制进行深入研究，已经明确了一些分子通路的作用和相互关系，为新的治疗手段的研发和开发提供了有力的支持。
在众多分子通路中，PD-1/PD-L1途径以及紫杉醇对microtubule的作用等通路凸显了其在肿瘤治疗中的价值。
细胞凋亡在肿瘤治疗中的作用机理
细胞凋亡在肿瘤治疗中的作用机理肿瘤是一种严重的威胁人类健康的疾病，它的发生和发展毁坏了人体健康的平衡。
肿瘤细胞的传播和繁殖是其致命的原因，因此，除了手术治疗和放疗之外，选择正确的化疗药物也是治疗肿瘤的重要手段之一。
在化疗药物的作用下，肿瘤细胞可以发生凋亡，减少其数量，达到治疗的目的。
所谓凋亡，指的是细胞有序、特异性地死亡的过程。
与坏死不同，凋亡是有调控机制的，且不会引发炎症反应和纤维化。
此外，凋亡还可以促进肿瘤的细胞自我限制和产生免疫反应，从而提高治疗效果。
细胞凋亡的机制主要包括两个部分：外源性途径和内源性途径。
在外源性途径中，细胞死亡受到外部信号的调节，例如肝素、死亡受体（FAS）等信号分子的作用。
这些信号分子将与死亡受体结合，形成受体复合物，引发卡式酶活化级联反应，从而导致细胞凋亡。
另外，内源性途径的发现拓展了我们对细胞凋亡的认识。
与外源性途径不同，细胞凋亡受到内源性刺激的调节，例如线粒体的损伤和细胞死亡导致相关的信号分子的释放等。
这些信号分子可以促进线粒体膜外死亡信号的释放，进而引发卡式酶活化级联反应，导致细胞凋亡。
在抗肿瘤化疗中，由于肿瘤细胞特异性不强，细胞凋亡机制对于正常细胞也会产生影响。
因此，为了减轻对正常细胞的伤害，我们需要选择特异性好，副作用小的化疗药物。
常用的化疗药物包括氟尿嘧啶、多西他赛、卡铂等。
这些药物通过不同的机制抑制肿瘤细胞的生长、分裂和繁殖，从而达到减少肿瘤细胞数量的目的。
例如，氟尿嘧啶作为一种DNA序列特异的抗肿瘤药物，能够抑制DNA合成和修复，从而减少肿瘤细胞的繁殖速度。
多西他赛则可以特异性地靶向肿瘤细胞，在线粒体、微管等多个部位发挥抗肿瘤作用。
此外，细胞凋亡的作用机理并不局限于药物治疗。
免疫治疗中的细胞工程和激活免疫杀伤机制同样可以起到促进细胞凋亡的作用。
例如，哺乳动物表面的免疫细胞T细胞和B细胞可以识别病原体和肿瘤细胞表面的抗原，进而产生细胞毒性，引发细胞凋亡。
靶向抗肿瘤药物的研究进展
靶向抗肿瘤药物的研究进展靶向抗肿瘤药物的研究进展近年来，随着肿瘤生物学及相关学科的飞速发展，人们逐渐认识到细胞癌变的本质是细胞信号转导通路的失调导致的细胞无限增生，随之而来的是抗肿瘤药物研发理念的重大转变。
研发焦点正从传统细胞毒药物向针对肿瘤发生发展过程中众多环节的新药方向发展，这些靶点新药针对正常细胞和肿瘤细胞之间的差异，可达到高选择性、低毒性的治疗效果，从而克服传统细胞毒药物的选择性差、毒副作用强、易产生耐药性等缺点，为此，肿瘤药物进入了一个崭新的研发阶段。
目前发现的药物靶点主要包括蛋白激酶、细胞周期和凋亡调节因子、法尼基转移酶(FTase) 等，现就针对这些靶点的研发药物做一综述。
1、蛋白激酶蛋白激酶是目前已知的最大的蛋白超家族。
蛋白激酶的过度表达可诱发多种肿瘤。
蛋白激酶主要包括丝氨酸/苏氨酸激酶和酪氨酸激酶，其中酪氨酸激酶主要与信号通路的转导有关，是细胞信号转导机制的中心。
蛋白激酶由于突变或重排，可引起信号转导过程障碍或出现异常，导致细胞生长、分化、代谢和生物学行为异常，引发肿瘤。
研究表明，近80%的致癌基因都含有酪氨酸激酶编码。
抑制酪氨酸激酶受体可以有效控制下游信号的磷酸化，从而抑制肿瘤细胞的生长。
酪氨酸激酶受体分为表皮生长因子受体(EGFR)、血管内皮细胞生长因子受体(VEGFR) 、血小板源生长因子受体(PDGFR) 等，针对各种受体的酪氨酸激酶抑制剂目前已开发上市的主要为表皮生长因子受体酪氨酸激酶(EGFR-TK) 抑制剂、血管内皮细胞生长因子受体酪氨酸激酶(VEGFR-TK) 抑制剂和血小板源生长因子受体酪氨酸激酶(PDGFR-TK)抑制剂等。
基于多靶点的酪氨酸激酶抑制剂目前已成为研究重点，具有广阔的发展前景，其中，包括舒尼替尼和索拉芬尼在内的几个上市新药均获得了良好的临床评价结果。
1.1 EGFR-TK抑制剂许多实质性肿瘤均高度表EGFR，EGFR-TK抑制剂是目前抗肿瘤药研发的热点之一。
肿瘤细胞死亡机制的研究进展
肿瘤细胞死亡机制的研究进展肿瘤细胞死亡机制是肿瘤研究领域的热门话题之一，其研究不仅对理解肿瘤发生、进展和治疗具有重要意义，同时也对寻找新型治疗策略起到了推动作用。
本文将重点探讨现有肿瘤细胞死亡机制的研究进展，希望能够为该领域研究者提供一些参考。
细胞程序性死亡（又称凋亡）是一种高度有序的细胞死亡方式，它涉及到一系列信号分子和蛋白质的参与，以最终形成细胞死亡。
凋亡机制是正常细胞死亡的主要方式，也是一些化疗药物和放疗引起肿瘤细胞死亡的途径之一。
早期的研究表明，在存在正常细胞的环境下，肿瘤细胞一般具有凋亡的倾向。
但是，肿瘤细胞往往能够通过改变基因表达、激活抗凋亡途径等方式逃避凋亡，从而导致肿瘤的发生、进展和治疗难度的增加。
目前，透明质酸酶促凋亡蛋白1（TNFAIP1，又称裂解相关蛋白，CLP）在肿瘤细胞凋亡机制中的研究引起了广泛的关注。
许多研究表明，CLP的高表达能够促进肿瘤细胞的凋亡，从而抑制肿瘤的发生和进展。
另外，阳离子蛋白激酶（PKC）也被认为是肿瘤细胞凋亡的重要调节分子。
PKC家族成员的不同部位与肿瘤细胞死亡的不同进程相关联，PKC抑制剂在诱导肿瘤细胞凋亡方面具有潜在应用价值。
除了凋亡，受精卵发育抑制蛋白（SET）也被认为是调节肿瘤细胞死亡的重要分子。
SET能够诱导多种肿瘤细胞死亡，包括凋亡和自噬。
此外，研究还发现，SET对肿瘤细胞中的OPA1蛋白也有影响，OPA1的低表达会引起线粒体内结构和能量代谢的异常，因而抑制肿瘤细胞的生长。
除了上述分子，肿瘤细胞凋亡的机制还涉及到一些关键的信号通路，如c-Jun N-端激酶（JNK）通路、肿瘤坏死因子α（TNFα）通路、氧化应激通路等。
在这些信号通路中，JNK是一个紧密相关的分子，它被认为是TNFα和氧化应激通路中的共同点之一。
实际上，JNK通路具有多种功能，包括诱导凋亡、调节细胞生长和增殖等。
总体而言，肿瘤细胞死亡机制的研究已经获得了很大进展。
早期的研究表明，在存在正常细胞的环境下，肿瘤细胞一般具有凋亡的倾向，但是肿瘤细胞往往能够通过改变基因表达、激活抗凋亡途径等方式逃避凋亡。
细胞凋亡和肿瘤的关系研究进展
争议焦点
2、细胞凋亡是否是治疗肿瘤的有效途径？虽然一些药物可以通过诱导细胞凋 亡来治疗肿瘤，但并非所有肿瘤都对细胞凋亡敏感。因此，研究新的药物作用机 制和治疗策略是必要的。
未来展望
未来展望
未来关于细胞凋亡和肿瘤关系的研究，可能集中在以下几个方向： 1、深入探究细胞凋亡和肿瘤发生的内在，以及各种影响因素的作用机制。这 有助于更准确地预测和预防肿瘤的发生，为早期诊断和治疗提供新思路。
PI3K/Akt信号通路与肿瘤细胞凋亡关系的研究进展
PI3K/Akt信号通路在正常细胞中起着重要的生理作用，如调节细胞生长、增 殖和存活。然而，在许多肿瘤细胞中，这条通路的异常激活往往会导致细胞的异 常增殖和生存，从而促进肿瘤的发生和发展。
PI3K/Akt信号通路与肿瘤细胞凋亡关系的研究进展
近年来，对于PI3K/Akt信号通路与肿瘤细胞凋亡关系的研究已经成为肿瘤研 究的一个重要方向。一方面，研究者们正在寻找直接针对PI3K/Akt信号通路的药 物，以期能够阻断或逆转肿瘤细胞的异常增殖和生存。另一方面，研究者们也在 尝试通过调控PI3K/Akt信号通路来激活肿瘤细胞的自噬和凋亡，从而达到治疗肿 瘤的目的。
PI3K/Akt信号通路与肿瘤细胞凋亡关系的研究进展
PI3K（Phosphatidylinositol 3-kinase）是一种在细胞内合成代谢中起关 键作用的酶，它能将磷脂酰肌醇转化为磷脂酰肌醇-3-磷酸。而Akt（也被称为蛋 白激酶B）是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，它可以被PI3K激活，并进一步影响下 游分子的活性，从而影响细胞的生命周期和生存。
四、结论
四、结论
细胞凋亡、细胞程序性坏死和细胞焦亡是细胞死亡的三种主要形式，它们在 疾病的发生发展和治疗中扮演着重要角色。然而，目前这三种细胞死亡方式的研 究仍面临许多挑战和问题。例如，它们的具体机制仍有许多未知、缺乏特异性的 调控手段以及在临床应用中的局限性等。因此，未来需要进一步深入研究这些细 胞死亡方式的分子机制和调控网络，以期发现新的治疗靶点和策略，为人类健康 提供更好的保障。
分子靶向抗肿瘤药物的作用机制及临床研究进展
分子靶向抗肿瘤药物的作用机制及临床研究进展胡宏祥, 王学清, 张华*, 张强(北京大学药学院, 北京100191)摘要: 肿瘤分子靶向药物因其特异性强、耐受性好等特点, 在肿瘤治疗中占有越来越重要的地位。
分子靶向治疗药物的种类很多, 包括单克隆抗体和小分子激酶抑制剂等, 从1997年首个单抗药物利妥昔单抗上市到目前为止, 已被批准上市的药物达50多种, 抗肿瘤靶点也趋于多样化。
以肿瘤细胞特异性分子靶点为导向的药物研发已经成为现代抗肿瘤药物发展的主流趋势。
本文对FDA批准上市的分子靶向药物进行总结, 按照作用靶点的不同进行分类, 并对各类药物的分子机制及临床使用情况作一概述。
关键词: 分子靶向治疗; 单克隆抗体; 蛋白酪氨酸激酶; 抗肿瘤中图分类号: R943 文献标识码:A 文章编号: 0513-4870 (2015) 10-1232-08 Mechanism and clinical progress of molecular targeted cancer therapy HU Hong-xiang, WANG Xue-qing, ZHANG Hua*, ZHANG Qiang(School of Pharmaceutical Sciences, Peking University, Beijing 100191, China)Abstract: Molecular target-based cancer therapy is playing a more and more important role in cancer therapy because of its high specificity, good tolerance and so on. There are different kinds of molecular targeted drugs such as monoclonal antibodies and small molecular kinase inhibitors, and more than 50 drugs have been approved since 1997. When the first monoclonal antibody, rituximab, was on the market. The development of molecular target-based cancer therapeutics has become the main approach. Based on this, we summarized the drugs approved by FDA and introduced their mechanism of actions and clinical applications. In order to incorporate most molecular targeted drugs and describe clearly various characteristics, we divided them into four categories: drugs related to EGFR, drugs related to antiangiogenesis, drugs related to specific antigen and other targeted drugs. The purpose of this review is to provide a current status of this field and discover the main problems in the molecular targeted therapy.Key words: molecular targeted therapy; monoclonal antibody; protein-tyrosine kinases; anti-cancer肿瘤分子靶向治疗(molecular targeted therapy) 与激素治疗、免疫治疗和细胞毒化疗药治疗共同构成了现代肿瘤药物治疗的主要治疗手段。
分子靶点和分子靶向抗肿瘤药研究进展
・专家笔谈・分子靶点和分子靶向抗肿瘤药研究进展方家椿△(北京大学临床肿瘤学院,北京肿瘤医院,北京市肿瘤防治研究所Ⅰ期临床研究室,北京 100036)[关键词]抗肿瘤药;肿瘤治疗方案;系统生物学[中图分类号]R730.53 [文献标识码]A [文章编号]16712167X (2006)0620575204 抗肿瘤药物研究是肿瘤防治研究最活跃的领域之一。
自上个世纪40年代以来,临床使用过的抗肿瘤药已近六百种,其中西药三百多种,中药二百多种。
目前临床常用的抗肿瘤药有七十种左右,已进入临床试验的抗肿瘤新药有四百多种。
抗肿瘤药物的数量虽多,但理想的药物数量却很少。
为了寻找疗效好、毒副作用小的抗肿瘤药,研究人员一直在不懈地努力。
1 分子靶点治疗(molecular target 2based therapy )和分子靶向治疗(molecular target 2directed therapy )成为抗肿瘤药物研发的主要方向 长期以来,为了克服细胞毒类抗肿瘤药选择性差,毒性大的弊端,研究人员一直在努力寻找能特异识别并杀伤肿瘤细胞的药物。
随着肿瘤细胞分子生物学的迅速发展,针对肿瘤发生、发展机制的分子靶点治疗药和将细胞毒性物质或非毒性前体药靶向导入肿瘤组织的分子靶向治疗药成为研究的热点,近十多年来,先后有一大批此类抗肿瘤新药上市。
1.1 以微管为靶点的抗肿瘤药长春瑞滨(Navelbine,NVB ,诺维本),1989年首先在法国上市,其抑制微管蛋白聚集,是目前单药治疗非小细胞肺癌(NSCLC )最有效的药物之一。
紫杉醇(Taxol ),1992年上市,抑制微管解聚,其半合成衍生物多西紫杉醇(Docetaxel,泰索帝),1995年上市,用于治疗卵巢癌、乳腺癌、非小细胞性肺癌、头颈部恶性肿瘤等。
1.2 以DNA 合成为靶点的抗肿瘤药 拓扑异构酶抑制剂:依立替康(Irinotecan,CPT 211),1994年上市;拓扑替康(T opotecan,TPT ),1996年上市。
靶向治疗药物在肿瘤治疗中的研究进展
靶向治疗药物在肿瘤治疗中的研究进展摘要：肿瘤的分子靶向治疗药物是指设计出对应靶点的分子治疗药物，在细胞分子水平上，针对已经明确的致癌位点（该位点可以是肿瘤细胞内部的一个蛋白分子，也可以是一个基因片段），在无创或微创条件下以该位点为靶点, 通过精准定、靶向打击,以期能有效控制肿瘤的进展, 同时降低肿瘤周围正常组织细胞损伤为目标的新兴的肿瘤治疗方式。
该治疗方式的发展迅猛，成为近些年肿瘤治疗研究的热点方向，在肿瘤治疗中起到了不可取代的作用,具有很多突出的优势，如：针对性较强、毒副反应小、患者依从性强、便于实施等。
虽然肿瘤的分子靶向治疗带来了之前肿瘤治疗方式所不能比拟的效果，但其也存在自身的局限性，如：高昂的治疗费用、使用对象的局限性、长期用药的耐药性等。
本文就临床上几种常见的恶性肿瘤（肺癌、胃癌、大肠癌）的靶向治疗研究进展进行分析。
关键词：靶向治疗肿瘤治疗研究进展[中图分类号]R735.7 [文献标识码]A [文章编号]1439-3768-（2019）-1-WT 引言：靶向治疗，是目前热门的肿瘤治疗研究方向。
其通过前期的基因检测，筛选出适合使用该方法的患者，将针对目的基因而设计的分子靶向药物送入体内，药物会与致癌位点特异地相结合而对肿瘤进行打击，导致肿瘤细胞特异性死亡，却不会波及肿瘤周围的正常组织细胞，因此分子靶向治疗又被称为“生物导弹”。
靶点定位的准确程度在很大程度上影响着肿瘤靶向治疗的效果，因此前期的基因检测就尤为重要，同时在治疗过程中可靠的制导设备也是靶向治疗不可缺少的重要环节。
在靶向治疗前用计算机确定靶区，制定治疗计划，精确定向引导，实时监测，保证准确地杀死靶区局部的肿瘤细胞，最大限度地减少周围正常组织的损伤，以达到精准杀灭的目的。
1.靶向治疗在肺癌治疗过程中的研究随着其发病率和死亡率也逐年上升，肺癌已跃居我国恶性肿瘤的首位，预计到2025年，我国内肺癌患者将突破100万，成为世界第一肺癌大国。
肿瘤分子靶向治疗药物的临床应用研究进展
陈 志朋 ， 王德 林 （ 重庆医科大学附属第一医院泌尿外科 ， ４０３ ） 重庆 ００８
恶性肿瘤严 重威胁人 类生命 和健康 ， 发病率和死亡率 高 其
居 不 下 ， 据 世 界 卫 生 组 织 国 际 癌 症 研 究 机 构 （ｎｅｎｔ ｎｌ 根 ｉｔ ａ ｏａ ｒ ｉ
ａｅｃ ｆ ｅｅｒｈｏ ａ ｃｒＩ Ｒ ） 告 ，０ ８年 全球癌症新 发 ｇｎ ｙｏ ｒｓａｃ ｎｃｎｅ， Ｃ 报 Ａ ２０ 病例 １２０万 ， ７ 死亡病例 ７ ０万 ， ６ 已为人类健康最大杀手 … 。我 国研究也表 明 ２０ ０ ８年癌 症居 我 国城 乡居 民疾 病死 亡 原 因首 位 。恶性肿瘤因难 以早 期发现 、 断及治 疗 ， 诊 成为危 害人们 健 康和影响生活质量 的严重疾病 ， 如何有 效治疗癌症 已成 为医学 研究 的重 中之重 。随着分子生物学技术 的进 步 ， 细胞 受体和 从 增殖调控 的分子水平对肿瘤发病机制 的认识 进一步加深 ， 一种 新 的疗法 一肿瘤分子 的靶 向治疗为广大癌症 患者带来 了福 音 ， 与之对应 的分子靶 向药物也不 断涌现 ， 因其高选择 性和非细胞 毒性 ， 比传统的放 、 对 化疗药物 ， 有更好疗效 以及 更低毒副作 具 用 。现将临床应用 的靶 向药物及其治疗效果综述如下 。
入临床试验 阶段 的治疗性单克 隆抗 体 已有 １０多种 ， ０ 治疗性单 抗每年市值高达 １０亿美元 以上 。已应用 于临床 的单抗 药物 ５
有 Ｚ ｖｌ 泽 娃灵 ， 伊 莫单 抗 ） Ｍｙ ｔ ｇ（ 罗塔 ， ｅａ ｎ（ ｉ 替 、 ｌａ 麦 ｏｒ 吉妥 单
分子靶向抗肿瘤药物研究进展
分子靶向抗肿瘤药物研究进展分子靶向抗肿瘤药物是一种特定靶点向肿瘤细胞发挥杀伤作用的药物。
与传统的化疗药物相比，分子靶向抗肿瘤药物具有更好的选择性和更少的副作用。
随着分子生物学和生物技术的快速发展，越来越多的分子靶点被发现和验证，从而推动了分子靶向抗肿瘤药物的研究和开发。
本文将介绍几种近年来研究较多的分子靶向抗肿瘤药物。
第一种是激动剂药物。
激动剂药物可以促进分子靶点的活性，从而增强肿瘤细胞的死亡。
其中一种代表性的药物是激动剂EGFR抑制剂，用于治疗非小细胞肺癌。
EGFR是一种用于细胞生长、分化和凋亡的受体酪氨酸激酶，EGFR异常活跃是肿瘤形成和发展的驱动因素之一、目前已经开发出多种EGFR抑制剂，如吉非替尼和厄洛替尼等。
这些药物通过与EGFR结合，阻断其激活信号，从而抑制肿瘤细胞的增殖和生存。
第二种是抑制剂药物。
抑制剂药物可以与分子靶点结合，从而阻断其活性，抑制肿瘤细胞的增殖和生存。
其中一种代表性的药物是VEGFR抑制剂，用于治疗结直肠癌和乳腺癌等。
VEGFR是一种血管内皮生长因子受体，与肿瘤的新生血管生成密切相关。
目前已经开发出多种VEGFR抑制剂，如舒尼替尼和赫赛汀等。
这些药物通过与VEGFR结合，阻断其信号通路，从而抑制肿瘤细胞的血管生成和生长。
第三种是激活剂药物。
激活剂药物可以与分子靶点结合，激活其活性，从而促进肿瘤细胞的死亡。
其中一种代表性的药物是PARP抑制剂，用于治疗卵巢癌。
PARP是一种与DNA修复相关的酶，PARP抑制剂能够干扰DNA修复机制，导致肿瘤细胞的DNA损伤积累，最终导致肿瘤细胞的死亡。
此外，还有一些其他类型的分子靶向抗肿瘤药物，如HER2抑制剂、BRAF抑制剂和ALK抑制剂等。
这些药物在治疗乳腺癌、黑色素瘤和非小细胞肺癌等肿瘤中显示出较好的疗效。
总之，分子靶向抗肿瘤药物是一种具有较好靶向性和较少副作用的治疗策略。
随着分子生物学和生物技术的进展，越来越多的分子靶点被发现和验证，为分子靶向抗肿瘤药物的研究和开发提供了新的机遇。
Fas／FasL系统在肿瘤细胞凋亡中的研究进展
Fas／FasL系统在肿瘤细胞凋亡中的研究进展孙建华(综述);李雁(审校)【摘要】Fas作为肿瘤坏死因子／神经生长因子受体超家族成员，在细胞凋亡及免疫调节中发挥重要作用。
Fas系统是目前研究最清楚的介导细胞凋亡的信号转导系统，主要由 Fas 及其相应配体（ FasL）组成。
细胞在接收到凋亡信号后，主要经外源性（死亡受体途径）和内源性（线粒体途径）两条途径引发细胞凋亡。
此外，Fas还可以促进肿瘤细胞侵袭和转移。
该文概述了 Fas和 FasL的分子特征及在肿瘤细胞凋亡中的最新研究进展。
%The transmembrane protein Fas belongs to the tumor necrosis factor ( TNF ) that in turn belongs to the nerve growth factor( NGF) receptor super-family,which plays an important role in apoptosis and regulation of the immune system.Fas system is the most extensively studied system mediating apoptosis signaling transduction,mainly composed of Fas and its corresponding ligand (Fas ligand,FasL).There are two apoptosis signal pathways:theextrinsic( transmitted through death receptors,DR) and the intrinsic( mito-chondrial) death pathways.Besides,Fas also facilitates the invasion and metastasis of tumor cells.Here is to summarize the latest progresses in the molecular characteristics of the Fas and FasL,and the most recent pro-gress in the tumor cell apoptosis.【期刊名称】《医学综述》【年(卷),期】2015(000)020【总页数】3页(P3694-3696)【关键词】肿瘤;Fas;FasL;细胞凋亡【作者】孙建华(综述);李雁(审校)【作者单位】武汉大学中南医院肿瘤科湖北省肿瘤生物学行为重点实验室湖北省肿瘤医学临床研究中心，武汉430071; 恩施州中心医院胃肠外科，湖北恩施445000;武汉大学中南医院肿瘤科湖北省肿瘤生物学行为重点实验室湖北省肿瘤医学临床研究中心，武汉430071【正文语种】中文【中图分类】R73-3肿瘤医学细胞凋亡是由于死亡信号触发或内外环境变化，以及在基因调控下所引发的细胞主动死亡过程，是多细胞生物调控机体发育、维持内环境稳定、控制细胞衰老的重要机制。
个体化分子靶向药物在肿瘤治疗中的研究进展论文
个体化分子靶向药物在肿瘤治疗中的研究进展【摘要】肿瘤是目前世界上危害人类健康的主要疾病之一，分子靶向治疗具有分子特异性和选择性，能高效并选择性地抑制或杀伤肿瘤细胞，同时减少对人体正常组织的损伤，是目前肿瘤治疗领域发展的新方向。
现对近年来个体化分子靶向药物在肿瘤治疗中的研究进展，回顾各类分子靶向抗肿瘤药物的特点，提出分子靶向抗肿瘤药物应用中的问题：如药物毒副作用、个体化治疗与生物标志物，以及疗效评价等。
【关键词】分子靶向抗肿瘤药物；个体化治疗；生物标志物；疗效评价【中图分类号】r730.5 【文献标识码】a 【文章编号】1004-7484（2012）10-0640-02肿瘤作为常见病和多发病，传统治疗方法包括手段手术治疗、化疗、放疗。
生物治疗作为一种新的治疗手段，逐渐被人们认识并接受。
分子靶向治疗作为生物学治疗的一个方面，随着分子生物学的发展取得了长足的进步。
分子靶向治疗（molecular targeted therapy）是利用肿瘤组织或细胞所具有的特异性，针对肿瘤细胞里面的某一个蛋白家族的某部分分子，或者某一个核苷酸的片段，设计相应的治疗药物。
药物进入体内会特异地结合致癌位点发挥作用，使肿瘤细胞特异性死亡，而不会波及肿瘤周围的正常组织细胞[1]。
相对于手术、放疗、化疗三大传统治疗手段，分子靶向药物能高效并选择性地抑制或杀伤肿瘤细胞，是目前肿瘤治疗领域发展的新方向。
分子靶向抗肿瘤药物在肿瘤的治疗中占有越来越重要的地位。
个体化药物治疗又称个性化治疗（personalized therapy），是一种基于个体的药物遗传学和药物基因组学信息，根据特定人群甚至特定个人的病情、病因以及遗传基因，提供针对性治疗和最佳处方用药的新型疗法。
在肿瘤疾病中，由于肿瘤的异质性和患者间的差异，临床上也常出现明显的药物个体反应差异，即使采用分子靶向药物也会产生用药不当或用药过度问题，因此采用针对不同患者的“个性化”分子靶向药物治疗，就显得尤为重要[2]。
分子靶向抗肿瘤药物的研究进展
分子靶向抗肿瘤药物的研究进展付婷婷;宋凯【摘要】恶性肿瘤是严重威胁人类生命的疾病之一，而传统的治疗方法和治疗药物已远远不能满足临床需要。
随着分子生物学的发展，分子靶向药物载体系统和靶向抗肿瘤药物的研究取得了突破性进展，为恶性肿瘤患者带来了新的希望。
许多靶向药物已在临床试验中显示出极大的优势并被批准用于恶性肿瘤的临床治疗，获得了较好的效果。
还有一些恶性肿瘤的潜在治疗药物正处于研究之中。
本文主要针对分子靶向药物的载体系统和其在肿瘤治疗方面的应用进行综述。
%Malignant tumor is always a serious threat to human life,and the traditional treatment methods and treatment drugs have been far from meeting the clinical needs. In recent years,with the development of molecularbiology,molecular targeted drug delivery system and targeted anticancer drugs have made breakthrough progress,which brings new hope to pa-tients with malignant tumor. Many targeted drugs have shown great advantages in clinical trials and are approved for clinical treatment of malignant tumors,and better results have been obtained. There are also potential therapeutic agents for the treat-ment of malignant tumors. This paper mainly focused on the molecular targeted drug delivery system and its application in tumor treatment.【期刊名称】《药学研究》【年(卷),期】2016(035)007【总页数】5页(P412-415,424)【关键词】载体系统;肿瘤;靶向药物;进展【作者】付婷婷;宋凯【作者单位】徐州生物工程职业技术学院生物工程系，江苏徐州 221000;徐州生物工程职业技术学院生物工程系，江苏徐州 221000【正文语种】中文【中图分类】R979.1随着科技的发展，社会的进步，人们的生活质量在不断提高，但仍存在一些问题困扰着我们的生活，恶性肿瘤就是其中最重要的问题之一。
B7-H3在肿瘤生长、耐药性生成及免疫治疗中的研究进展
B7-H3在肿瘤生长、耐药性生成及免疫治疗中的研究进展胡陈睿赵鑫（苏州大学附属第一医院普外科，苏州 215006）中图分类号R392.11 文献标志码 A 文章编号1000-484X（2024）01-0202-06［摘要］B7H3（也称为CD276）是一种新近发现的免疫协同刺激分子，是免疫协同刺激分子B7家族中的一员。
由于B7-H3的受体目前还没有被确认，所以有关于其免疫功能以及胞内信号传递的具体作用机制尚未明确。
B7-H3在诸多恶性肿瘤中都有着极高的表达，这代表着其不但可以作为诸多恶性肿瘤的肿瘤标志物辅助临床诊断，而且可以作为肿瘤靶向治疗的有效靶点。
本篇综述主要介绍协同刺激分子B7-H3发展的历史，在各种恶性肿瘤发生发展与产生抗肿瘤药物的耐药性中可能发挥的作用，以及目前以B7-H3为靶点的治疗手段。
［关键词］协调刺激分子；B7-H3；恶性肿瘤；肿瘤耐药性；肿瘤靶向治疗Research progress of B7-H3 in tumor growth，drug resistance formation and immunotherapyHU Chenrui， ZHAO Xin. Department of General Surgery， the First Affiliated Hospital of Soochow University， Suzhou 215006， China［Abstract］B7-H3 （also known as CD276） is a newly discovered immune costimulatory molecule and a member of the B7 family of immune costimulatory molecules. Since the receptor of B7-H3 has not been identified yet， the specific mechanism of its immune function and intracellular signal transmission has not yet been clarified. B7-H3 is highly expressed in many malignant tumors， which indicates that not only B7-H3 can be used as a tumor marker for many malignant tumors to assist clinical diagnosis， which can be used as an effective target for tumor targeted therapy. This review mainly introduces the history of the development of the costimulatory mole‐cule B7-H3 and its possible role in the development of various malignant tumors and the development of anti-tumor drug resistance， as well as the current mainstream therapeutic approaches targeting B7-H3.［Key words］Costimulatory molecule；B7-H3； Malignant tumors；Tumor drug resistance；Tumor targeted therapy在肿瘤的发生发展过程中，免疫细胞无时无刻不参与其中，时刻识别癌变的细胞并将其灭杀，起到维持机体内环境稳定的重要作用。
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Biotechnology FrontierJune 2013, Volume 2, Issue 2, PP.20-24 The Progress in Immunoproapoptotin Molecules Targeting Tumor CellsTao Wang1, Junlin Ren1, Lintao Jia2, Angang Yang1#1. Department of Immunology, Fourth Military Medical University, Xi’an 710032, China2. Department of Biochemistry & Molecular Biology, Fourth Military Medical University, Xi’an 710032, China#Email: agyang@AbstractImmunoproapoptotin consists of a single-chain antibody against tumor-specific surface marker and an active domain which has the function of translocation and pro-apoptosis. This fused recombinant protein can specifically recognize and kill tumor cells.Immunoproapoptotin comes from immunotoxin which is proved not successful in clinical trials by inducing neutralizing antibody and other side effects due to the heterogenous toxins domains from bacteria or plants. To avoid the immunogenicity of immunotoxin, effectors from human were employed in the 2nd generation of Immunoproapoptotin. However, the translocation domain is still heterogenous and the efficiency of translocation is limited. In the latest progress, a furin cleavage site was used to substitute for the translocation domain and thus enhanced the translocation efficiency and greatly reduced the immunogenicity of Immunoproapoptotin, demonstrating a wide clinical application prospects.Keywords: Tumor; Target Killing; Immunoproapoptotin Molecule免疫促凋亡分子靶向杀伤肿瘤的研究进展*王涛1，任君琳1，贾林涛2，杨安钢11. 第四军医大学免疫学教研室，陕西西安 7100322. 第四军医生物化学与分子生物学教研室，陕西西安 710032摘要：免疫促凋亡分子是肿瘤特异性表面标记物的单链抗体与具有转位及杀伤功能的活性片段融合表达的重组蛋白，具有靶向识别、高效杀伤肿瘤细胞的特点。
免疫促凋亡分子由免疫毒素发展而来，免疫毒素虽然具有较强的杀伤活性和特异性，但是由于其转运、杀伤结构域来源于细菌或植物毒素，临床试验中产生了中和抗体并伴有较强副作用，限制了其应用的范围。
第二代免疫促凋亡分子利用人内源性杀伤分子替换了免疫毒素的杀伤结构域，部分解决了免疫毒素的免疫原性问题，但是其未被替代的天然毒素转位结构域仍具有免疫原性且转位效率有限。
最新一代免疫促凋亡分子进一步用furin位点替代了毒素的转位结构域，在保证特异性及杀伤活性的同时，提高了转位能力并极大地降低了免疫原性，因而具有广泛的临床应用前景。
关键词：肿瘤；靶向杀伤；免疫促凋亡分子引言基于抗体技术的抗肿瘤靶向药物研究是肿瘤生物治疗中的一个热点，它们具有比单纯抗体药物更强的杀伤能力。
与其他抗肿瘤药物相比，抗体介导的肿瘤靶向药物最大的优势在于能特异性地将药物运输至肿瘤组织，能在提高对肿瘤细胞杀伤效果的同时，最大限度地降低药物对正常组织的非特异毒性。
将识别肿瘤细胞*基金资助：受国家自然科学基金重点项目(81030045)、面上项目(30701006, 81172147, 81172289)支持资助。
CITATION-Tao Wang, Junlin Ren1, Lintao Jia, et al. The Progress in Immunoproapoptotin Molecules Targeting Tumor Cells[J]. Ivy Publisher: Biotechnology Frontier, June 2013, Volume 2, Issue 2, PP.20-24引用格式-王涛, 任君琳, 贾林涛, 等. 免疫促凋亡分子靶向杀伤肿瘤的研究进展[J]. Ivy Publisher: 生物工程, 2013,2(2): 20-24表面特异性受体的抗体与具有细胞毒性的蛋白质（包括植物、细菌来源的外源性毒素和RNA酶等）相连接构成的免疫毒素，它们能够实现将细胞毒性蛋白靶向运输至肿瘤组织，并进而特异性地杀伤肿瘤细胞。
对于传统手术、放疗、化疗都无效的血液恶性肿瘤和实体瘤，免疫毒素的应用显示了较好的临床疗效。
然而，免疫毒素和免疫毒素样重组分子具有异源性，这就限制了它们的临床应用。
本文对免疫促凋亡分子的发展历史、作用机制、给药方式及应用前景做以综述。
1免疫毒素免疫毒素是以针对肿瘤细胞表面的特异抗原、糖类结构、细胞因子受体的抗体为导向分子，以偶联的天然毒素蛋白片段为“弹头”的一类靶向药物。
免疫毒素中的毒素蛋白结构域多来自于植物毒素或细菌毒素，这些天然毒素主要通过酶的作用抑制细胞蛋白合成从而发挥杀伤效应。
植物毒素包括蓖麻毒素(Ricin)，相思子毒素(Abrin)，美洲商陆抗病毒蛋白(Pokeweed antiviral protein, PAP)等；细菌毒素包括绿脓杆菌外毒素A(Pseudomonas exotoxin A, PEA)、白喉毒素(Diphtheria toxin, DT)、炭疽毒素(Anthrax toxin)、志贺氏毒素(Shiga toxin)、霍乱毒素(Cholera toxin)、百日咳毒素(Pertussis toxin)等。
大多数毒素具有典型的AB两个结构域，因而被称为A-B毒素[1]。
A-B毒素的A部分具有酶的活性，在进入细胞后作用于特定靶位引起细胞死亡或特定的生理学效应；B部分有一个或几个亚单位构成，主要发挥结合细胞表面受体以及将A部分转位至胞浆的作用[1]。
通常，A-B毒素是以无活性的形式存在，它的激活需要蛋白酶解加工。
以PEA为例，PEA为包含3个功能域的单链蛋白，其中DomainⅠa是结合结构域，Domain Ⅱ是转位功能域，Domain Ⅲ是ADP核糖化酶区，Domain Ⅰb区的功能尚不清楚，但它含有一个二硫键，将Domain Ⅱ和Domain Ⅲ分隔开。
当Domain Ⅰa结合细胞膜表面的α2巨球蛋白受体后，PEA被细胞内吞并经由内吞体到达高尔基体外侧网络[2]，在蛋白内切酶作用下，Domain II被切割断裂，断裂后的Domain II引导Domain Ⅲ片段从反式网状高尔基体进入内质网并转位至胞浆，在胞浆中Domain Ⅲ与肽链合成中的延长因子2(elongation factor 2, EF2)结合，使EF2糖基化失活，蛋白合成受阻，引起细胞死亡[3]。
根据A-B毒素的结构特点，将天然毒素的B部分替换成肿瘤特异性的抗体，就形成了免疫毒素分子。
免疫毒素具有稳定性强、渗透性好的特点，这为其临床应用提供了结构基础。
目前免疫毒素主要应用于血液系统恶性肿瘤和实体瘤。
如靶向IL-2受体的DAB389IL2(denileukindiftitox, ONTAK)是目前唯一被FDA批准用于临床治疗的免疫毒素，它是IL-2和截短型DT的重组蛋白，主要用于难治性或复发性皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)。
ONTAK的应答率达到30%，其中完全缓解率达到10%。
大部分病人的皮肤病损得到明显改善。
对于慢性淋巴细胞性白血病(CLL)和非霍奇金淋巴瘤的治疗应答率分别达到33%和25%[4]。
Chen SY等利用抗HER2单链抗体e23sFv构建重组免疫毒素基因e23sFv-PE40，转染人T淋巴细胞，获得一类能分泌产生免疫毒素新型杀伤细胞，分泌产生的免疫毒素能够特异性识别HER2阳性肿瘤细胞，内化并抑制细胞内蛋白合成，发挥杀伤效应。
他们首次提出分泌免疫毒素的淋巴细胞策略，开创了基因治疗与免疫治疗相结合的一种治疗肿瘤的新方法[5]。
然而，在免疫毒素发展的过程中仍然面临很多挑战，其中最主要的是免疫毒素自身的免疫原性。
由于免疫毒素的效应片段是外源性的，免疫系统会产生针对毒素的中和抗体，从而大大影响了治疗效果[6]。
此外，血浆中高浓度的免疫毒素会引起非特异性的血管渗漏综合征(vascular leak syndrome, VLS)，而免疫毒素应用于实体瘤时，其有限的穿透力也是制约其临床应用的瓶颈之一[7]。
2以人源性促凋亡蛋白为效应分子的免疫凋亡分子为降低免疫毒素所具有的免疫原性，研究人员对免疫毒素的结构进行了改造，这些改造主要包括使用人源化的抗体和尽可能地截断或替换天然毒素片段。
细胞凋亡是机体一种高效的内在的死亡模式，由此，研究人员将抗体、膜转运结构域和凋亡效应分子进行重组，构建形成一类新的肿瘤靶向促凋亡蛋白，其作用模式是：识别肿瘤细胞——内化并转运进入肿瘤细胞液——杀伤肿瘤细胞。
由于凋亡效应分子可以引发细胞凋亡的级联反应，同时又属于自体蛋白，因此这种靶向促凋亡蛋白的杀伤效率更高，免疫原性也较小。
Jia LT、Zhao J、Xu YM等人将免疫促凋亡分子的概念引入HER2阳性肿瘤的靶向治疗研究。
他们分别将e23sFv-PE40中具有毒性效应的PEA domainⅢ置换以人源性的活性Caspase-3[8]、GrB[9]、Caspase-6[10]、AIF(apoptosis-inducing factor)[11]、tBid[12]，构建了一系列含有内源性杀伤分子的免疫毒素样重组蛋白，这类重组蛋白被称为免疫促凋亡分子。