非最终灭菌的无菌原料药无菌阶段生产设备流程研究
非最终灭菌无菌制剂车间工艺设计的相关分析
2017年11月非最终灭菌无菌制剂车间工艺设计的相关分析陈康麟(浙江省天正设计工程有限公司,浙江杭州310000)摘要：无菌药品按照生产工艺分为最终灭菌产品或者非最终灭菌产品。
由于非最终灭菌产品不能采取在最终灭菌工艺消灭微生物，所以只能采取无菌生产工艺。
本文结合具体的工程，分析了非最终灭菌无菌制剂车间生成工艺设计。
关键词：最终灭菌；非最终灭菌；无菌制剂；车间工艺设计药品质量安全关系到老百姓的生命健康安全，无菌产品属于高风险产品。
为了进一步规范药品生产，国家与2010年出台了药品生产质量管理规范，并于2011年3月1日正式实施。
无菌产品是此次药品生产质量管理规范修订的重要内容。
随着新规范的出台，为了确保药品企业生产工艺的标准化，各个药厂先后对无菌制剂车间进行改造。
1非最终灭菌产品的生产环境要求非最终灭菌产品的生产环境按照药品等级其生产工艺也不同。
A 级处于不完全封闭情况下进行生产和操作，如药品的灌装、分装、轧盖等环节；灌装前无法除菌过滤的药液或者产品的配置；无菌原料粉的粉碎、过滤、混合、分装等。
B 级指没有完全封闭状态下的药品放置在完全密封的容器内进行转运、直接接触药品的包装材料处于密封容器内存储和转运；C 级指在灌装前产品的过滤或者除菌过滤的药液。
D 级直接接触药品的器皿、材料最后的清洗、包装和灭菌。
非最终灭菌生产工艺中，可以通过无菌过滤处理微生物，然后将其进行密封或者灌装，由于产品处理以后不再做进一步灭菌处理，所以对生产过程和生产环境要求非常高，必须确保产品在生产过程中不受到任何微生物的污染。
2非最终灭菌制剂车间工艺设计实例常见的非最终灭菌无菌制剂有无菌灌装制剂、冻干粉针剂、无菌分装粉针剂等。
冻干粉针剂生产工艺比较复杂，在产品灌装后，还要进行半压塞，冷冻干燥以后再进行密封，最后轧盖。
某冻干粉针剂车间建筑面积为500㎡，每年生产产量3000万瓶冻干粉针剂，真空冷冻干燥剂两台，以及生产能力为350瓶/min 的洗烘灌封生产线一条。
无菌药品生产过程中的无菌控制解析
无菌药品生产过程中的无菌控制解析【摘要】医疗领域的发展，对于药品生产方面，不管是质量方面，还是安全方面，其要求有明显提高，特别是在生产无菌药品时。
文章针对药品的无菌生活中常见的一些问题进行研究，提出了相应的无菌控制措施，其目的就是保证无菌药品生产的质量，降低风险的产生，实现良好的生产效益。
【关键词】无菌药品；生产质量；无菌控制；新药品的不断出台，对于无菌药品生产过程不断提出了新的要求，尤其在无菌药品控制方面，只有采用响应的控制措施，对每项生产环节进行严格的控制，提升药品的质量，减少存在的安全问题。
且在生产时经常会因为某些因素的影响，产生各种问题或者突发事件，这时就需要及时的进行处理，并且还需要掌握主要关键因素及其注意事项，这样才能消除隐患，提升生产效率，满足医疗领域发展的需求。
一、无菌药品分析无菌药品主要包括注射用制剂、眼用制剂、植入剂等方面，其详细内容如下。
1、注射用制剂注射用制剂主要是由药物制作成药剂，利用医疗设备直接注入肌体内，主要构成：药品、容器、溶剂等。
且类型也非常多，有混悬液、粉针剂等等。
在药品注射时，需要使用注射器，直接注射至患者的肌肉或静脉内，所以必须结合实际情况对药物、溶剂、附加剂等方面进行严格的把控，提升其质量，确保注射用制剂的稳定性和安全性。
2、眼用制剂眼用制剂是眼用药品，也属于无菌制品，主要是因为眼睛敏感性高，易受微生物影响造成一系列的不良反应。
再加上眼用的制剂有凝胶类、滴眼类等不同的制剂类型。
3、植入剂通过植入、针头等，将药品植入至患者的体内、皮下，称之为植入剂，并且主要是以生物剂型聚合物作为主要材料。
同时，植入剂的出现有效解决手术植入载体难度较大的问题。
另外，由于植入剂具有一定的特殊性，一旦有微生物进入，就会出现感染、发炎等不良反应，所以植入剂也属于无菌药品。
二、无菌药品生产要求无菌药品生产的要求相对较高，首先需要在干净的生产洁净车间进行生产，并且一定要经过相应的检测、临床试验、验证，监管部门核查合格，取得生产批文后，才可展开生产工作。
无菌生产概念及非最终灭菌制剂生产和质量控制
配制区域的洁净度级别
应单独设置，注意称量区的空气流向，防 止粉尘扩散 应根据产品的特性设定相应的洁净度级别
欧盟无菌药品的GMP附录规定： 原辅料和大多数产品的准备/配制应至少在D 级区进行，以降低尘粒和微生物污染的风险， 适于过滤及灭菌操作 微生物污染风险比较高时，如容易长菌的产品、 配制后要等相当长时间方可灭菌的产品或因故 主要不在密闭容器内进行配制操作的产品，配 制必须在C级环境中进行
5 6
3,520 35,200
10,000
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5
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• 所有级别均依据生产活动时在邻近暴露物料/物品处测试的数据 • 浮游菌、沉降菌纠偏限度表示建议的环境质量水平。企业也可根据作业或 分析方法的类型确定微生物纠偏措施标准 • 引自Guidance for Industry Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing — Current Good Manufacturing Practice, FDA
原辅料和大多数产品的准备配制应至少在d级区进行以降低尘粒和微生物污染的风险适于过滤及灭菌操作微生物污染风险比较高时如容易长菌的产品配制后要等相当长时间方可灭菌的产品或因故主要不在密闭容器内进行配制操作的产品配制必须在c级环境中进行采用无菌制造工艺时除菌过滤的有菌操作区与无菌操作区未分隔除菌过滤用过滤器通常使用2只串联方式确保过滤的可靠性可能情况下应在紧挨灌装点的位置用除菌过滤器将所有药液特别是大容量注射剂进行除菌过滤采用无菌制造工艺时除菌过滤操作区域不得设在无菌操作区内可通过管道传送滤液完整性试验的合格标准应参照供应商的说明书设定微生物挑战性试验由供应商做以避免污染产品压缩空气或氮气压力表阀门压力表滤芯外壳排污阀阀门亲水滤器起泡点试验水剂产品以产品或水湿润滤膜02参考压力031mpa045参考压力023mpa详见供货商说明书疏水性滤器起泡点60vv异丙醇水溶液6070vv乙醇水溶液压缩空气或氮气阀门压力表滤芯外壳阀门前进流测试仪排污阀前进流试验80起泡点压力下进行详见供货商说明书确定实际生产中如开机前的调试加入无菌原辅材料无菌连接灌装和密封产品污染的概率应综合考虑生产线可能造成污染的各种因素并能对工艺受控的状态做出准确的评估应尽可能模拟实际生产的无菌操作可能时应包括最差条件的相关活动以挑战无菌操作无菌灌装用各类物料器具的准备或灭菌处理未对不同装量不同批量的产品分别进行冻干工艺验证冷冻干燥室的灭菌应使蒸汽在搁板间自由流通欣弗事件的发生2006年7月安徽华源克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液不良事件报告81例涉及10个省灭菌条件1007分钟贮存条件阴凉稳定性考察有一批留样的有关物质为79有关物质总杂不得过80灭菌条件100310分钟贮存条件遮光密闭保存有关物质总杂不得过602004年底改为80单杂不得过40贮存条件遮光密闭在阴凉处保存有关物质总杂不得过40单杂不得过25有关物质lvp100mlsvp2ml粉针剂原料药8080404050402525江苏省的一家药厂经试验发现克林霉素磷酸酯水溶液加热到60含量下降86因无法采用灭菌工艺生产该企业最终申报了克林霉素磷酸酯的冻干粉针剂产品研发未考虑灭菌工艺的可行性忽视工艺的可行性盲目跟风报批注射剂用原料药的杂质控制不严忽视产品的安全性中国医药报2007年1月4日a6版辐射灭菌法类别fo值微生物存活概率要点说明过度杀灭法fo12106热稳定性产品以杀灭微生物作为实现无菌的手段残存概率
非最终灭菌无菌原料药无菌保证的建立与验证
攻读硕士期间发表的文章…………………………………………………………９０
ＣｏＮＴＥＮＴＳ
Ｂｉｂｌｉｏｇｒａｐｈｙ………………………………………………………………………８７ Ａｃｋｎｏｗｌｅｄｇｅｍｅｎｔ…………………………………………………………………８９
ｏｎ
４．５．４Ⅷｉｄａｔｉｏｎ
４．５．５ Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ
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４．６ Ｃｈａｐｔｅｒ ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．｛｝：； Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ ｏｆｔｈｉｓ ｔｈｅｓｉｓ．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．８６
论文作者签名：＝耋鑫麈
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ｃｏｎｔｒｏｌ ｍｅａｓｕｒｅｓ ｉｎ ｔｈｅ ｐｒｏｃｅｓｓ ｏｆ ｎｏｎ－ｔｅｒｍｉｎａｌ
最终灭菌与非最终灭菌小容量注射剂工艺设计的探讨
最终灭菌与非最终灭菌小容量注射剂工艺设计的探讨作者：廖锐仑来源：《中国卫生产业》 2014年第10期廖锐仑广州康臣药业有限公司，广东广州 510168[摘要] 随着各种新技术和新材料的出现，制药行业也取得了长足发展。
注射剂作为一种重要的剂型，因其特殊的性质，对于其生产工艺和质量有更严格的要求，以保证人们用药安全可控有效。
工业生产中根据药物的耐热耐敏性的差异，分别采用了两种不同的除菌方式即最终灭菌和非最终灭菌方式。
本文就这两种工业上常见除菌方式制成的小容量注射剂在工艺设计的差异性进行探讨。
[关键词] 灭菌；注射剂；工艺设计[中图分类号] R460.6[文献标识码] A[文章编号] 1672-5654（2014）04（a）-0028-02无菌产品是指中国药典规定需要进行无菌项目检查的原料药和制剂。
按照生产工艺的不同可将注射剂分为最终灭菌和非最终灭菌两种。
而小容量注射剂是工业生产中常见的制剂。
最终灭菌和非最终灭菌两种剂型在生产工艺上有相近之处，但二者之间存在本质区别。
其区别在于最终灭菌小容量注射剂是在药液灌装时完成灭菌的，而非最终灭菌注射液除了对于药液进行过滤除菌外，还需要对于操作的每个环节和步骤进行无菌控制。
其中灌封和除菌过滤操作应该在无菌操作区中完成，这是二者在生产工艺环节中最大的区别。
无菌药品的生产对于生产的环境、人员和设备的洁净等级要求必须符合GMP的要求。
在生产过程中应避免药液的二次污染。
下面就结合自身的工作经历讨论下最终灭菌和非最终灭菌在生产工艺上的差异。
1设计的依据不同1.1 对于生产环境洁净度的要求不同根据《药品生产质量管理规范（2010年修订）》附录中对于无菌药品的要求。
小容量注射剂采用联动线进行操作时，由于灭菌烘箱和灌封机带有A级洁净区系统，洗瓶在D级的操作环境下，灌封操作则在C级洁净区背境下的A级洁净区操作，就能够达到最终灭菌药品的环境要求。
而对于采用非最终灭菌操作的药品，洗瓶时在D级的操作环境下，灌封操作只允许在B级洁净操作环境下采用局部A级洁净区操作。
最终灭菌及非最终灭菌区别
无菌药品的普遍定义是要求没有活体微生物的存在，为了到达产品中没有活体微生物，无菌药品在制造过程中需要采取各种方法来去除制品中原有的微生物和防止制品受到微生物的污染[1]。
有许多方法可以用来控制微生物的生长、杀灭或去除微生物，通常在药品制造工艺过程中把这些方法分成化学和物理两大类。
其中，化学方法有化学消毒剂、气化双氧水、臭氧和环氧乙烷等；物理方法有湿热或干热灭菌、辐射灭菌和过滤除菌等。
在无菌药品的生产中，灭菌温度、灭菌时间、灭菌设施等诸多环节与药品质量和用药平安息息相关。
“欣弗〞事件的主要原因是该公司在药品生产过程中的违规操作，即该公司未按批准的工艺参数灭菌，降低灭菌温度，缩短灭菌时间，增加灭菌柜装载量，影响了灭菌效果。
本文就如何合理选择灭菌方法，如何保证灭菌稳定、可靠，同时又不危害自然环境进行了阐述。
最终及非最终灭菌制剂产品的生产要求无菌药品的生产分为最终灭菌和非最终灭菌两种类型。
如无菌冻干粉针剂等制剂就属于非最终灭菌类型，在生产过程中需采用无菌作业以确保成品的无菌状态。
1．1最终灭菌产品在最终灭菌注射剂(如大输液等)的生产过程中，配液、灌装可在非无菌环境中生产，而产品灌装后最终需通过灭菌措施到达灭菌要求。
比方，最终灭菌的容量为5OⅡlL以上的大容量注射剂由于直接输入血液，因此在其生产的全过程中应采取各种技术措施防止微粒、微生物、内毒素污染，以保证人体用药平安。
在药液配制过程中，应根据具体产品的要求，设置0．22～O．45Ilm的微孔滤膜过滤器对药液进行过滤，以降低药液中微生物、微粒的污染。
大输液所用包装容器，即玻璃瓶和胶塞应按规定进行清洗，包括粗洗、精洗等。
大输液的灭菌是在灌装后进行的，玻璃瓶经灌装、扎盖后，由专用小车运至双扉式灭菌柜。
灭菌设施一般可用水浴式灭菌器，以过热水为灭菌介质，采用水喷淋方式对灌装后药品加热升温和灭菌，灭菌后以循环水冷却。
大输液的灭菌一般应按配液批号进行安排，同一批号需要多个灭菌柜时，应编制亚批号。
无菌原料药生产工艺验证
无菌原料药生产工艺验证
无菌原料药生产工艺验证是指通过实验和观察，验证无菌原料药生产工艺的科学性、可行性和有效性的过程。
以下是一般的无菌原料药生产工艺验证流程，共分为三个阶段：设计验证、设备验证和过程验证。
设计验证阶段是验证无菌原料药生产工艺设计的合理性和科学性。
首先，制定验证计划，明确验证目标、内容和标准。
然后，根据工艺设计文档、工艺参数和标准操作程序，开展实验验证。
主要包括悬浮液制备、灭菌处理、过滤、密闭环境下无菌装瓶等工艺步骤的验证。
验证时需进行实验参数优化、灭菌效果验证、细菌培养实验等。
设备验证阶段是验证无菌原料药生产工艺所需设备的性能和操作的可行性。
首先，对所有设备进行全面检查，并确认其符合相关规范和标准。
然后，根据设定的工艺参数和操作要求，进行设备的试运行和操作验证。
验证内容包括设备的恒温、搅拌、压力、密闭性等性能的验证，以及设备操作过程中是否存在漏洞和问题等。
过程验证阶段是验证无菌原料药生产工艺在实际生产过程中的可行性和有效性。
首先，制定验证计划，明确验证目标、内容和标准。
然后，按照工艺参数和操作要求，进行批量生产和验证。
在过程验证中需要进行原辅料接纳、材料清洗和消毒、原料混合、中间检测等工艺步骤的验证。
同时，对中间检测结果进行统计和分析，确保生产工艺的合理性和稳定性。
综上所述，无菌原料药生产工艺验证是一个全面、复杂的过程。
通过设计验证、设备验证和过程验证三个阶段的实验和观察，可以验证无菌原料药生产工艺的科学性、可行性和有效性。
这有助于确保无菌原料药的质量和安全性，提高生产效率和经济效益。
无菌原料药生产的无菌工艺验证
无菌原料药生产的无菌工艺验证[关键词]：无菌原料药,无菌工艺验证,模拟介质,培养基,工艺过程模拟健康网讯：无菌原料药的生产通常是把精制过程和无菌过程结合在一起，将无菌过程作为生产工艺的一个单元操作来完成。
也称之为无菌工艺。
将非无菌的原材料转化为无菌的原料药的方法很多，目前生产上最常用的是无菌过滤法，即将非无菌中间体或原材料配制成溶液，再经0.2μm孔径的过滤器过滤除菌，在以后一系列精制单元操作中一直保持无菌，最后生产出符合无菌要求的原料药。
典型的无菌原料药精制工艺为：将原材料配制成溶液→过滤除菌→结晶→过滤→洗涤→干燥→粉碎→混合→分装。
灭菌过程包括除菌过滤、设备灭菌、包装材料灭菌、衣物灭菌等。
这些灭菌过程经过验证方能保证从非无菌状态转化成无菌状态。
无菌工艺只有经过验证才能确保产品的无菌性能。
验证过程一般是选择合适的介质模拟生产流程，使介质通过整个生产系统，然后取模拟介质培养，观察是否有细菌生长。
1验证前的准备无菌工艺验证是生产、质量、工程和其它部门之间广泛合作的一项工作。
验证前需做以下准备工作。
1.1生产设施的设计和确认生产设施的设计应能使潜在的污染降低到最小，应易于清洁和消毒；产品或物料敞开处的空气要有一定的品质要求；温度和湿度的控制要适宜，应能防止污染和交叉污染。
应重视设计上的细节，减少污染源，确保无菌生产。
1.2公用工程和环境的确认影响产品质量的公用工程如蒸汽、压缩空气、加热、制冷、水系统等都应经过确认，其中任一系统出现故障，都有可能导致产品发生污染。
应制订公用工程的维护计划并按计划执行。
1.3设备和工艺的确认所有的设备、无菌环境、计算机控制系统以及生产工艺都应经过验证。
产品暴露是发生污染并导致无菌工艺验证失败的主要原因之一。
为防止或降低污染发生的几率，对暴露产品提供百级空气层流罩非常重要；已灭菌的产品在由灭菌器到生产线过程的保护也至关重要，应尽量避免人员对设备或物料的接触性操作。
1.4设备的清洗和灭菌规程的确认接触模拟介质的设备表面应清洗灭菌，并防止灭菌后的再污染。
无菌药品生产无菌保证的研究
无菌药品生产无菌保证的研究摘要:在临床治疗中，药品是对病患进行治疗的重要手段之一，因此药物质量对病患的生命健康会产生直接的影响。
随着临床医学技术的发展和相关研究的展开，目前能够使用对病患进行治疗的药物种类不断增多，而无菌药品也是临床上常用的药物种类当中的一种。
无菌药品作为制药要求最为严格、风险最大的制药项目之一,本文主要就无菌药品生产的无菌保证进行分析研究。
关键词：无菌药品；药品生产；无菌保证引言在无菌药品的生产中需要进行GMP认证，即为药品生产质量管理规范认证，在进行药品生产的企业进行GMP认证并通过之后，才能够对企业药品的生产管理队伍进一步进行优化建设，也能够改进传统的药品管理模式，跟上经济和社会发展的脚步。
1无菌药品的概念以及分类1.1概念无菌药品主要是要求没有任何活体微生物存在于药品内，也就是指在法定的药品标准中有无菌检查项目的药品。
在无菌药品的制作过程中，为了能够实现药品中没有任何活体微生物，需要采取多种多样的手段来确保药品不被微生物污染。
特别是在GMP认证提出后，对无菌药品的生产现场质量管理工作更是提出了较高要求。
1.2分类现阶段的无菌药品，通常分为两类，一类是“最终灭菌”的无菌药品。
该药品具有较强的耐热性，可以通过热处理的方式来对制作过程中可能会出现的各种微生物进行精准去除。
在技术选择过程中，通常采用湿热灭菌法，如大容量注射剂、小容量注射剂。
另一类为“非最终灭菌”的无菌药品，它在生产工艺制作过程中的内包环节完毕后没有一个单独的灭菌过程。
它的无菌性主要是借助整个生产环节中对各个工序的无菌控制来最大程度地减少在生产过程中可能会出现的微生物污染。
此类无菌药品常见的有粉针剂、冻干粉针，等等，也有部分小容量的滴眼液、注射剂、无菌原料药，等等，它们也属于“非最终灭菌”药品。
在无菌药品的生产手段选择过程中，要根据药品的工艺开发过程以及品种来进行选择，最常见的办法就是“最终灭菌”，以确保整个药品的无菌特性。
无菌原料药生产过程中无菌保证措施的探讨
无菌原料药生产过程中无菌保证措施的探讨作者：娄伟来源：《建筑建材装饰》2014年第08期摘要：在目前的药品生产中，无菌药品生产是要求最为严格、风险最大的制药项目之一。
本文对无菌原料药的生产特点及生产过程中采取的无菌保证措施进行了阐述。
关键词：无菌原料药；洁净度等级；“三合一”设备；无菌转运；无菌对接；工艺用水；CIP/SIP。
前言无菌原料药作为用于制备最终灭菌和非最终灭菌药品制剂的原料，其无菌性及不溶性微粒污染是无菌原料药区别于非无菌原料药的两大特征，也是质量控制的重要项目。
无菌原料药的生产通常是把精制过程和无菌过程结合在一起将无菌过程作为生产工艺的一个单元操作来完成。
有很多种方法可以使非无菌的原材料转化为无菌的原料药。
目前生产上最常用的方法是无菌过滤法，即将非无菌的中间体或原材料配制成溶液，再通过0.22μ孔径的过滤器以达到除菌的目的,在以后用于精制的一系列单元操作中一直保持无菌，最后生产出符合无菌要求的原料药。
典型的无菌原料药精制生产工艺为：将原材料配制成溶液→除菌过滤→结晶→过滤→洗涤→干燥→粉碎→分装。
无菌生产工艺通常较最终灭菌工艺存在更多的可变因素，例如生产环境的空气洁净度、温湿度，操作人员的无菌操作习惯，包装材料和无菌衣物灭菌等。
这些因素为无菌生产工艺增加了不少难度。
1 生产环境的保证根据新版GMP、欧盟GMP及FDA，将洁净度等级划分为：A级或者IOS5级或者动态百级；B级或者IOS7级或者动态万级；C级或者IOS8级或者动态十万级；D级或者IOS8级或者静态十万级。
各个等级具体的内容包括：A级：高风险的操作区域，如灌装区、放置胶塞桶、敞口容器的区域以及无菌装配或连接操作的区域等。
为了维持A级区域的环境状态，需要采用单向流操作台。
该单向流操作台的风速保持在0.36～0.54m/s之间。
应有数据证明单向流的状态并验证。
B级：指无菌配制和灌装等高风险操作A级区所处的背景区域。
C级和D级：指生产无菌药品过程中重要程度较低的洁净操作区。
最终灭菌与非最终灭菌的区别
无菌药品的普遍定义是要求没有活体微生物的存在，为了达到产品中没有活体微生物，无菌药品在制造过程中需要采取各种方法来去除制品中原有的微生物和防止制品受到微生物的污染[1]。
有许多方法可以用来控制微生物的生长、杀灭或去除微生物，通常在药品制造工艺过程中把这些方法分成化学和物理两大类。
其中，化学方法有化学消毒剂、气化双氧水、臭氧和环氧乙烷等；物理方法有湿热或干热灭菌、辐射灭菌和过滤除菌等。
在无菌药品的生产中，灭菌温度、灭菌时间、灭菌设施等诸多环节与药品质量和用药安全息息相关。
“欣弗”事件的主要原因是该公司在药品生产过程中的违规操作，即该公司未按批准的工艺参数灭菌，降低灭菌温度，缩短灭菌时间，增加灭菌柜装载量，影响了灭菌效果。
本文就如何合理选择灭菌方法，如何保证灭菌稳定、可靠，同时又不危害自然环境进行了阐述。
1 最终及非最终灭菌制剂产品的生产要求无菌药品的生产分为最终灭菌和非最终灭菌两种类型。
如无菌冻干粉针剂等制剂就属于非最终灭菌类型，在生产过程中需采用无菌作业以确保成品的无菌状态。
1．1 最终灭菌产品在最终灭菌注射剂(如大输液等)的生产过程中，配液、灌装可在非无菌环境中生产，而产品灌装后最终需通过灭菌措施达到灭菌要求。
比如，最终灭菌的容量为5OⅡlL以上的大容量注射剂由于直接输入血液，因此在其生产的全过程中应采取各种技术措施防止微粒、微生物、内毒素污染，以保证人体用药安全。
在药液配制过程中，应根据具体产品的要求，设臵0．22～O．45 Il m的微孔滤膜过滤器对药液进行过滤，以降低药液中微生物、微粒的污染。
大输液所用包装容器，即玻璃瓶和胶塞应按规定进行清洗，包括粗洗、精洗等。
大输液的灭菌是在灌装后进行的，玻璃瓶经灌装、扎盖后，由专用小车运至双扉式灭菌柜。
灭菌设施一般可用水浴式灭菌器，以过热水为灭菌介质，采用水喷淋方式对灌装后药品加热升温和灭菌，灭菌后以循环水冷却。
大输液的灭菌一般应按配液批号进行安排，同一批号需要多个灭菌柜时，应编制亚批号。
无菌原料药生产中无菌工艺验证
无菌原料药生产中无菌工艺验证无菌原料药生产中无菌工艺验证无菌生产工艺是无菌原料药制备过程中难度最大的工艺验证之一，由于许多原料药无法最终灭菌，原料药在进行过滤、干燥、粉碎、分装等操作过程中就必须尽可能地避免被微生物污染。
影响产品是否无菌的因素相当多，如生产的设计及其设备布局、生产环境状况、所有与生产相关的设备及物料的污染状况、人员操作和卫生状况等，每一个环节对最终产品的质量都举足轻重。
为了确保无菌生产工艺系统无菌的可靠性和适应性，将需要通过一系列的验证来确保产品的无菌性。
无菌工艺验证需要解决很多问题，如模拟介质的选择、无菌工艺验证的相关要求、设备的灭菌、如何达到全培养的目的、达到无菌的组织保证以及最终结果分析等，任何一项问题没有处理好，都会对最终结果造成影响。
1模拟介质的选择无菌原料药对模拟介质的选择很关键，选择的模拟介质应有如下特征：(1)没有抑菌作用。
若模拟介质有抑菌作用，将会对生产系统中的细菌生长产生抑制作用，以至于不能培养出细菌，产生假的结果。
模拟介质最好具有促进细菌生长的作用。
如果选择对细菌生长有促进作用的固体培养介质做验证，对生产环境的保护则特别重要。
因为，如果有些操作是使介质暴露的，介质的尘粒会飘散到某些较难清洗的地方，如空调系统的送风口和回风口附近，给细菌在该处的滋生创造了条件，所以应有措施保护不易清洗的死角不被介质污染。
(2)模拟介质还应有较好的溶解度。
因为若溶解性能不好，悬浮在培养基中的模拟介质使培养基发生混浊，影响结果的判断。
(3)模拟介质加入培养基后，不应影响培养基的质量，pH不发生大的变化，以适应大多数细菌的生长。
(4)对设备没有腐蚀性，对人体无害，对环境不发生污染。
选择模拟介质，需要根据各公司的具体情况而定，目前多数厂家采用培养基灌装试验来证明其无菌工艺的可靠性。
所用的培养基应有较好的溶解性，营养程度要高，能够满足多种微生物的生长。
一般通过生长促进试验验证。
如生产工艺是在厌氧条件下，选用的培养基应能够使厌氧微生物生长。
本附录适用于非无菌原料药生产及无菌原料药生产中非无...
附录2：原料药第一章范围第一条本附录适用于非无菌原料药生产及无菌原料药生产中非无菌生产工序的操作。
第二条原料药生产的起点及工序应当与注册批准的要求一致。
第二章厂房与设施第三条非无菌原料药精制、干燥、粉碎、包装等生产操作的暴露环境应当按照D级洁净区的要求设臵。
第四条质量标准中有热原或细菌内毒素等检验项目的，厂房的设计应当特别注意防止微生物污染，根据产品的预定用途、工艺要求采取相应的控制措施。
第五条质量控制实验室通常应当与生产区分开。
当生产操作不影响检验结果的准确性，且检验操作对生产也无不利影响时，中间控制实验室可设在生产区内。
第三章设备第六条设备所需的润滑剂、加热或冷却介质等，应当避免与中间产品或原料药直接接触，以免影响中间产品或原料药的质量。
当任何偏离上述要求的情况发生时，应当进行评估和恰当处理，保证对产品的质量和用途无不良影响。
第七条生产宜使用密闭设备；密闭设备、管道可以安臵于室外。
使用敞口设备或打开设备操作时，应当有避免污染的措施。
第八条使用同一设备生产多种中间体或原料药品种的，应当说明设备可以共用的合理性，并有防止交叉污染的措施。
第九条难以清洁的设备或部件应当专用。
第十条设备的清洁应当符合以下要求：（一）同一设备连续生产同一原料药或阶段性生产连续数个批次时，宜间隔适当的时间对设备进行清洁，防止污染物（如降解产物、微生物）的累积。
如有影响原料药质量的残留物，更换批次时，必须对设备进行彻底的清洁。
（二）非专用设备更换品种生产前，必须对设备（特别是从粗品精制开始的非专用设备）进行彻底的清洁，防止交叉污染。
（三）对残留物的可接受标准、清洁操作规程和清洁剂的选择，应当有明确规定并说明理由。
第十一条非无菌原料药精制工艺用水至少应当符合纯化水的质量标准。
第四章物料第十二条进厂物料应当有正确标识，经取样（或检验合格）后，可与现有的库存（如储槽中的溶剂或物料）混合，经放行后混合物料方可使用。
应当有防止将物料错放到现有库存中的操作规程。
2010版GMP无菌及非无菌要求的制剂生产洁净度要求
09版GMP无菌及非无菌要求的制剂生产洁净度要求无菌药品生产所需的洁净区可分为以下4个级别：A级：相当于100级（层流）高风险操作区，如：灌装区、放置胶塞桶、敞口安瓿瓶、敞口西林瓶的区域及无菌装配或连接操作的区域。
通常用层流操作台(罩)来维持该区的环境状态。
层流系统在其工作区域必须均匀送风，风速为0.36-0.54m／s。
应有数据证明层流的状态并须验证。
在密闭的隔离操作器或手套箱内，可使用单向流或较低的风速。
B级：相当于100级（动态）指无菌配制和灌装等高风险操作A级区所处的背景区域。
C级（相当于10,000级）和D级（相当于100,000级）指生产无菌药品过程中重要程度较次的洁净操作区。
以上各级别空气悬浮粒子的标准规定如下表：注：(a)指根据光散射悬浮粒子测试法，在指定点测得等于和／或大于粒径标准的空气悬浮粒子浓度。
应对A级区“动态”的悬浮粒子进行频繁测定，并建议对B级区“动态”也进行频繁测定。
A级区和B级区空气总的采样量不得少于1米3，C级区也宜达到此标准。
(b)生产操作全部结束，操作人员撤离生产现场并经15～20分钟自净后，洁净区的悬浮粒子应达到表中的“静态”标准。
药品或敞口容器直接暴露环境的悬浮粒子动态测试结果应达到表中A级的标准。
灌装时，产品的粒子或微小液珠会干扰灌装点的测试结果，可允许这种情况下的测试结果并不始终符合标准。
(c)为了达到B、C、D级区的要求，空气换气次数应根据房间的功能、室内的设备和操作人员数决定。
空调净化系统应当配有适当的终端过滤器，如：A、B和C级区应采用不同过滤效率的高效过滤器(HEPA)。
(d)本附录中“静态”及“动态”条件下悬浮粒子最大允许数基本上对应于ISO14644-10.5μm悬浮粒子的洁净度级别。
(e)这些区域应完全没有大于或等于5μm的悬浮粒子，由于无法从统计意义上证明不存在任何悬浮粒子，因此将标准设成1个／米3，但考虑到电子噪声、光散射及二者并发所致的误报因素，可采用20个／米3的限度标准。
《化学药品注射剂灭菌无菌工艺研究及验证指导原则》
化学药品注射剂灭菌/无菌工艺研究及验证指导原则目录一、概述 (3)二、注射剂湿热灭菌工艺 (4)（一）湿热灭菌工艺的研究 (4)1.湿热灭菌工艺的确定依据 (4)2.微生物污染的监控 (7)（二）湿热灭菌工艺的验证 (9)1.物理确认 (9)2.生物学确认 (13)3.基于风险评估的验证方案设计 (16)三、注射剂无菌生产工艺 (16)（一）无菌生产工艺的研究 (16)1.除菌过滤工艺的研究 (16)2.无菌分装工艺的研究 (18)（二）无菌生产工艺的验证 (18)1.除菌过滤工艺验证 (19)2.无菌工艺模拟试验 (21)1/ 29四、附件 (24)五、参考文献 (27)2/ 291一、概述2无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制3剂和原料药，一般包括注射剂、无菌原料药及滴眼剂等。
4从严格意义上讲，无菌药品应不含任何活的微生物，但由5于目前检验手段的局限性，绝对无菌的概念不能适用于对6整批产品的无菌性评价，因此目前所使用的“无菌”概念，7是概率意义上的“无菌”。
特定批次药品的无菌特性只能通8过该批药品中活微生物存在的概率低至某个可接受的水平，即无菌保证水平（Sterility Assurance Level, SAL）来表征，910而这种概率意义上的无菌需通过合理设计和全面验证的灭11菌/除菌工艺过程、良好的无菌保证体系以及在生产过程中12执行严格的药品生产质量管理规范（GMP）予以保证。
13本指导原则主要参考国内外相关技术指导原则和标准14起草制订，重点对注射剂常用的灭菌/无菌工艺，即湿热灭15菌为主的终端灭菌工艺（terminal sterilizing process）和无16菌生产工艺（aseptic processing）的研究和验证进行阐述，17旨在促进现阶段化学药品注射剂的研究和评价工作的开展。
18本指导原则主要适用于无菌注射剂申请上市以及上市后变19更等注册申报过程中对灭菌/无菌工艺进行的研究和验证工作，相关仪器设备等的验证及常规再验证不包括在本指2021导原则的范围内。
分析无菌药品生产无菌保证的研究
分析无菌药品生产无菌保证的研究当前，在医疗技术水平不断发展与提高的形势下，药品制作与生产方面，对无菌药品的质量与安全要求越来越高，而无菌药品的生产要求也是药品公司要求最严格，风险最大的制药项目之一。
随着社会的发展，现行的药品控制体系中，关于无菌药品生产的要求最为突出，也对其提出了新的认识标准和看法，为无菌药品的生产与质量控制提供了可靠依据。
本文就对无菌药品生产无菌保证进行研究，探讨与分析无菌药品生产各环节的无菌控制要点与相关内容。
标签：无菌药品；无菌生产；研究分析所谓无菌就是完全没有生命力的微生物。
将无菌药品注入人体内，若人体血液被微生物污染，就会严重威胁患者生命健康。
这就需要在无菌药品生产过程中，要加强无菌药品的质量控制，保证出厂无菌药品的可靠性和安全性。
无菌药品的无菌保证由对多方面因素决定，在保证无菌工艺流程合理化的前提下，需严格控制无菌生产环境，另外，人员的无菌操作技术也是关键因素之一。
本文对无菌药品无菌保证进行研究，确保无菌药品生产无菌保证得到认证，从而切实提高药品生产质量管理水平。
1.无菌药品的定义当前，无菌药品的数量越来越多，相关企业与单位对无菌药品的生产提出了新的标准和看法，而且在实际工作中进一步加强对无菌药品整体质量及效果的控制，以此减少无菌药品在生产阶段存在的风险问题，提高无菌药品的生产质量和经济效益，以满足无菌药品生产要求为目的。
所谓无菌药品就是医疗制剂和原料药在法定药品标准中注明有无菌检查项目，分为无菌制剂和无菌原料药。
在生产无菌药品时，必须严格保证其质量和实际用途，而且需符合相关标准，减少生产过程中造成的污染。
这就需要生产操作人员具备极其严谨专业的生产技能及工作态度，同时生产过程中必须严格按照设计、验证法及规范程序进行操作，最终要出厂的产品绝对不能以成品检验和最终生产程序为依据。
2.无菌药品生产无菌保证的研究2.1无菌药品的生产原则在生产过程中，药品出厂后的最终目的是为人类生活与身体健康提供高效、高质量的保障，以此形成科学、合理、完善的制药体系。
生产现场检查非最终灭菌无菌药品工艺
生产现场检查非最终灭菌无菌药品工艺生产现场检查是确保制药企业生产质量安全的重要手段之一。
特别针对非最终灭菌无菌药品工艺的生产现场检查显得尤为重要。
本文将围绕这个话题详细探讨。
一、非最终灭菌无菌药品工艺的概述非最终灭菌无菌药品指的是在生产过程中不进行灭菌处理，但仍能保证无菌状态的药品。
其生产工艺通常涉及较为复杂的操作和工艺流程，需要严谨的操作和控制。
二、生产现场检查的内容生产现场检查应该围绕以下几个方面展开。
（一）工艺流程非最终灭菌无菌药品的生产工艺较为复杂，需要严格控制每一个环节。
对于生产现场的检查来说，首要任务就是检查工艺流程的操作是否规范，各项参数是否在可控范围内，是否存在潜在的交叉污染等问题。
（二）设备清洁和消毒非最终灭菌无菌药品生产所需设备总体来说较多，主要包括反应釜、分离釜、蒸馏器、过滤器等。
这些设备的清洗和消毒是保证制品无菌状态的关键环节。
生产现场检查要特别关注设备清洗和消毒是否得到妥善处理。
（三）操作员操作规范和洁净操作生产现场的检查应该关注操作员的操作规范和洁净操作是否规范。
特别是操作员进入生产车间，应该严格按照手部卫生和压缩服穿着要求操作，避免外界的微生物进入生产环境。
（四）环境空气菌落的检测和控制非最终灭菌无菌药品生产车间环境对于工厂制品的质量有着非常重要的影响。
在生产现场检查中，应该特别注意环境的空气菌落检测和控制，确保生产环境符合需要。
三、生产现场检查的重要性非最终灭菌无菌药品的生产现场检查对于制药企业来说至关重要。
首先，它能及时查明生产车间的存在的问题，帮助生产管理人员及时针对问题采取措施。
其次，生产现场检查有助于制药企业提高生产质量和关键控制点的把控能力，保证药品质量的稳定。
四、检查策略在实施生产现场检查时，应该根据实际情况制定相应的检查策略。
首先，应该制定清晰的检查目标和检查计划，有重点地对关键环节进行检查。
其次，检查人员应该有着专业的知识和经验，方能准确地披露问题。
最终灭菌与非最终灭菌的区别
无菌药品的普遍定义是要求没有活体微生物的存在，为了达到产品中没有活体微生物，无菌药品在制造过程中需要采取各种方法来去除制品中原有的微生物和防止制品受到微生物的污染[1]。
有许多方法可以用来控制微生物的生长、杀灭或去除微生物，通常在药品制造工艺过程中把这些方法分成化学和物理两大类。
其中，化学方法有化学消毒剂、气化双氧水、臭氧和环氧乙烷等；物理方法有湿热或干热灭菌、辐射灭菌和过滤除菌等。
在无菌药品的生产中，灭菌温度、灭菌时间、灭菌设施等诸多环节与药品质量和用药安全息息相关。
“欣弗”事件的主要原因是该公司在药品生产过程中的违规操作，即该公司未按批准的工艺参数灭菌，降低灭菌温度，缩短灭菌时间，增加灭菌柜装载量，影响了灭菌效果。
本文就如何合理选择灭菌方法，如何保证灭菌稳定、可靠，同时又不危害自然环境进行了阐述。
1 最终及非最终灭菌制剂产品的生产要求无菌药品的生产分为最终灭菌和非最终灭菌两种类型。
如无菌冻干粉针剂等制剂就属于非最终灭菌类型，在生产过程中需采用无菌作业以确保成品的无菌状态。
1．1 最终灭菌产品在最终灭菌注射剂(如大输液等)的生产过程中，配液、灌装可在非无菌环境中生产，而产品灌装后最终需通过灭菌措施达到灭菌要求。
比如，最终灭菌的容量为5OⅡlL以上的大容量注射剂由于直接输入血液，因此在其生产的全过程中应采取各种技术措施防止微粒、微生物、内毒素污染，以保证人体用药安全。
在药液配制过程中，应根据具体产品的要求，设置0．22～O．45 Il m的微孔滤膜过滤器对药液进行过滤，以降低药液中微生物、微粒的污染。
大输液所用包装容器，即玻璃瓶和胶塞应按规定进行清洗，包括粗洗、精洗等。
大输液的灭菌是在灌装后进行的，玻璃瓶经灌装、扎盖后，由专用小车运至双扉式灭菌柜。
灭菌设施一般可用水浴式灭菌器，以过热水为灭菌介质，采用水喷淋方式对灌装后药品加热升温和灭菌，灭菌后以循环水冷却。
大输液的灭菌一般应按配液批号进行安排，同一批号需要多个灭菌柜时，应编制亚批号。
非最终灭菌注射剂的生产工艺流程
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生产现场检查非最终灭菌无菌药品工艺
注册申报生产现场检查非最后灭菌无菌药物工艺模版1.概述1.1 产品名称及剂型1.2 产品概述1.3 产品基准处方（以1000制剂量为单位表达，列出原辅料种类、处方量）2.原辅料和包装材料2.1 原辅料列表生产过程中需要加入旳所有原料、辅料，涉及生产过程中也许清除但在成品中不浮现旳辅料<如，活性炭>）。
如采用法定原则，应标明质量原则旳来源；如采用公司注册原则或其她，应以PDF格式附件阐明（应有公司公章）。
2.2 包装材料列表3.批量生产工艺3.1批量生产处方批量：批量范畴以及验证批量注：本次申报工艺验证旳批量是。
根据生产设施、设备状况，经工艺验证估计最大批次量也许达到。
对于生产处方与产品基准处方不一致旳状况，应作出阐明和解释。
3.2 工艺流程（注：工艺流程图中可以运用多种图标表达工艺各个环节及其状态，应表白干净级别和中间控制点及控制项目）。
示例（冻干粉针剂）:称量检查药液装量检查药液带菌量检查10000级10000级10000级过滤器完好性检查100级/层流保护100级/层流保护100级/层流保护100级/层流保护3.3 工艺环节描述本工艺流程合用于冻干粉针剂，共涉及9个重要环节，各个环节旳重要操作论述如下。
对于采用除菌过滤并有最后灭菌但Fo 值<8旳小容量注射剂（简称SVP ），见有关阐明。
3.3.1 称重与复核按实际操作流程论述核心环节。
3.3.2配制按实际操作流程论述核心环节。
3.3.3 除菌过滤按实际操作流程论述核心环节。
3.3.4内包材旳解决100级 一般控制区一般控制区按实际操作流程论述核心环节。
3.3.5 灌装、半加塞(对于SVP，还涉及安瓿荣丰，但不涉及半加塞)按实际操作流程论述核心环节。
3.3.6 冷冻干燥（对于SVP，此过程为灭菌）按实际操作流程论述核心环节。
3.3.7压盖（对于SVP，此过程为密封完整性检查）按实际操作流程论述核心环节。
3.3.8 灯检按实际操作流程论述核心环节。