卤代类吸入麻醉药肝肾毒性的再认识

卤代类吸入麻醉药肝肾毒性的再认识

卤代类吸入麻醉剂在体内的毒性主要表现为不同程度肝肾损伤。而分别源于其在体内经肝或肾的代谢

生成酰化产物、无机氟离子及药物与二氧化碳吸收剂反应生成毒性降解产物复合物A。虽然，现在常用的安氟烷、异氟烷和地氟烷由于其体内代谢率远低于氟烷，所以其肝毒性的发生已非常罕见，但是，这些药物毕竟都有氧化生成酰化产物的可能，就会有潜在肝毒性。七氟烷虽不会生成酰化产物无肝毒性之虑，但有关其代谢产生的无机氟离子和复合物 A 的肾毒性一直颇受临床争议。因此对卤代类吸入麻醉药肝肾毒性

的发生及其机制进行再认识非常必要。

卤代类吸入麻醉剂的代谢

在肝内的代谢

肝脏是体内代谢卤代类吸入麻醉剂的主要器官。吸入麻醉药在体内的代谢率主要取决于药物的吸收

量，因此，在不同情况下，其代谢率还与其在血浆和组织中的溶解度有关（表1）。

表 1 以血/气分配系数表达的溶解度以及卤代类麻醉剂的代谢率[1]

血/气分配系数代谢率

氟烷 2.30 20%

安氟烷 1.80 2.0%

异氟烷 1.41 0.2%

地氟烷0.42 0.01%

七氟烷0,69 3-5%

氟烷有两种代谢途径，即还原代谢和氧化代谢，与吸入氧浓度有关。在较低的氧浓度下（14% O2 或10% O2），氟烷主要通过P450 2A6 和P450 3A4 两种P450 同功酶催化。氟烷与酶结合后，被一个单电子

还原。溴离子释放后，即形成CF3CHCl 自由基中间产物，或者产生第二个单电子还原反应，再脱去一个氟

离子而形成2-氯－1,1－二氟乙烯（CDE），或者释放的CF3CHCl 自由基获取一个氢自由基形成2-氯－1,1,1

－三氟乙烷（CTF）。CDE、CTF 本身无毒性，但CF3CHCl 自由基中间产物会造成过氧化损伤。在氧充足时（＞21%O2），氟烷主要通过P450 2E1 和P450 2A6 同功酶催化，氧化降解为稳定的终产物三氟乙酰（TFAA）[1]。它就是造成自身免疫损伤的半抗原。

需要强调的是，安氟烷，异氟烷，地氟烷在体内也能代谢生成三氟乙酰化物，但其代谢率远远低于氟

烷（表1），这样它们产生的类似于氟烷代谢的酰化产物就非常少，与肝脏蛋白结合生成的结合蛋白达不到刺激机体免疫应答所需的阈值浓度。但这四种药物毕竟有同样的代谢方式都有形成酰化产物的可能，只是程度的差异而没有本质的区别。

七氟烷也经肝脏P450 2E1 系统代谢[2]，它和其它的卤代物的化学结构不同，其代谢形成的中间产物不是三氟乙酰化物，因此不能与肝蛋白形成乙酰化蛋白复合物，肝细胞毒性明显降低[3]。它在体内的主要降解产物是无机氟离子以及六氟异丙醇（Hexafluoroisopropanol）.。六氟异丙醇进一步与葡萄糖醛酸共轭形成萄糖醛酸六氟异丙醇，并且很快经肾排出。吸入七氟烷后血浆无机氟离子峰浓度明显高于安氟烷，但是由于吸入七氟烷后血浆中氟离子溶解度很低而且消除很快，因此血浆中总的氟离子量还是明显低于安氟烷的。

与钠石灰的反应

所有的卤代麻醉剂和二氧化碳（CO2 ）吸收剂成分均可能发生反应。已经证实氢氧化钾（KOH）和氢

氧化钠（NaOH）为主要的活性反应成分。吸收剂高温和干燥能够促进反应的进行。

地氟烷能与干燥钠石灰内的KOH 和NaOH 反应降解并产生有毒的一氧化碳（CO）。Frink 等人

用猪实验后发现，地氟烷与干燥的钠石灰反应生成的CO 浓度已达致死剂量[4]。异氟烷，安氟烷，氟烷等都会与钠石灰反应降解生成CO，但是峰浓度值远低于地氟烷。

化合物 A 是氟甲基-2、2-二氟-1-（三氟甲基）-乙烯基-醚，由七氟烷和含有KOH、NaOH 的CO2 吸收剂反应而来。化合物 A 在复吸入呼吸回路中生成和堆积随新鲜气流量的降低而增加。另外，温度及吸收剂

中KOH 和NaOH 的浓度也是重要的影响因素。吸入七氟烷可使呼吸系统中甲醇和甲醛含量显著增加。注意避免吸收剂过于干燥有助于防止卤代类麻醉剂反应产生有毒的化合物A和CO。纯化吸收剂成分，

或换用氢氧化锂作为吸收剂，不会引起常规手术中复合物 A 的产生[5]。避免吸收剂过于干燥将有助于CO 异常升高，临床上地氟烷与这种吸收剂共用时应格外注意。

卤代类吸入麻醉剂的肝毒性

氟烷最初应用于临床的时候被认为是一种非常安全的药物，最初的动物研究认为氟烷几乎没有什么肝

脏毒性，早期的临床研究也支持这种观点。但1958 年报告了第一例吸入氟烷麻醉后引起的肝坏死。到1963 年，5 年之中全世界就报告了350 例“氟烷性肝炎”的病历。目前氟烷已较少使用，临床上可以粗略地把氟

烷肝毒性分成两型。

代谢性肝细胞毒性

Ⅰ型氟烷性肝炎即还原代谢性肝毒性表现为轻度肝损害的表现，是在麻醉后约20%的病人引起轻度的

肝功能紊乱，临床上以AST、ALT、GST 等肝酶增高为主要表现，肝细胞损害的早期标志是蛋白合成的降低和细胞内蛋白的分泌减少。形态学改变为浓度和/或剂量依赖性的小叶中心性变性和坏死并伴有空泡样改变。超微结构的改变包括空泡形成、核糖体消失、线粒体膨胀和滑面内质网断裂。可能与氟烷的还原代谢过程中产生自由基中间产物介导的脂质过氧化作用有关。

解释Ⅰ型氟烷性肝炎的是代谢激活学说[6]。其基本要点为：（1）代谢激活：各种因素所造成的细胞色

素P450 酶的激活，常见的如苯巴比妥、聚氯联苯及氟烷自身的诱导，而使氟烷代谢增加。（2）低氧：内质网周围氧分压需近1mmHg 时，氟烷还原代谢加强。（3）共价结合：用14C、3H、36Cl 标记氟烷进行研

究证实14C、3H、36Cl 的结合比例接近1:1:1，揭示参与共价结合的主要为CF3CHCl 自由基。（4）脂过氧

化反应：CF3CHCl 能夺取多聚不饱和脂肪酸亚甲桥的氢而形成CF3CH2Cl 的共轭烯结构，同时释放出脂肪

酸自由基；CF3CHCl 自由基也能结合到脂双键的一个碳原子上，使邻近的碳原子成为一个活性基因，从而形成脂肪酸自由基。在厌氧条件下CF3CHCl 自由基形成率最高，但氧分压太低此自由基又不能激发脂质过

氧化反应。所以，要使自由CF3CHCl 激发脂过氧化反应，氧分压低到足够能产生CF3CHCl（<10mmHg），而又要高到足够由自由基CF3CHCl 激发的脂肪酸自由基形成脂过氧化反应（>1mmHg）的程度。即这合适

的氧分压为1～10mmHg。CF3CHCl 激发脂质过氧化反应导致质膜破坏及蛋白的失活，造成细胞内膜结构如内质网、线粒体损伤，溶酶体酶释放，膜离子梯度破坏最终导致肝细胞死亡。

总之，代谢激活造成氟烷代谢增高是氟烷性肝炎发生的诱因。而低氧使氟烷还原代谢增强，生成的

CF3CHCl 自由基与微粒体膜不饱和脂肪酸形成共价结合是氟烷性肝炎发生的关键。由CF3CHCl 激发的脂过氧化反应是肝细胞死亡的直接原因。

免疫介导的肝细胞毒性

Ⅱ型氟烷性肝炎[6]为氧化免疫介导的暴发性重度致死性肝损害，约有1/35000～40000 例氟烷麻醉病人

术后会引起暴发性肝坏死，临床上表现为高热、黄疸、嗜酸性粒细胞增多、血清自身抗体、胃肠道不适、