新型酪氨酸磷酸酶SHP2抑制剂的合成、生物活性及分子动态模拟研究
NSC 87877_Shp2Shp1 PTP抑制剂_56990-57-9_Apexbio
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NSC-87877 有效抑制 Shp2，IC50 为 0.318 ± 0.049 μM。NSC-87877 对人 Shp2 和 Shp1 没有 选择性，IC50 为 0.355 ± 0.073 μM。此外，NSC-87877 对 Shp2 的选择性分别是对 PTP1B、 HePTP、DEP1、CD45 和 LAR 的选择性的 5、24、206、266 和 475 倍，对 PTP1B、HePTP、DEP1、
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化学性质
产品名: Cas No.: 分子量: 分子式:
NSC 87877 56990-57-9 459.45 C19H13N3O7S2
产品名: NSC 87877 修订日期: 6/30/2016
化学名: SMILES: 溶解性: 储存条件: 一般建议:
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生物活性
(7E)-8-oxo-7-[(6-sulfonaphthalen-2-yl)hydrazinylidene]quinoline-5-s ulfonic acid
C1=CC2=C(C(=O)C(=NNC3=CC4=C(C=C3)C=C(C=C4)S(=O)(=O)O)C=C2 S(=O)(=O)O)N=C1
Soluble in DMSO > 10 mM
Store at 4°C
SHP-2酪氨酸磷酸酶激活突变促进白细胞黏附和迁移的观察
变位 点 主要 位 于 Ｎ端 Ｓ ２结 构 域 ， 中最 常 见 的 Ｈ 其
Ｅ６ ７ Ｋ和 Ｄ １ ／ 突 变 ， 些 激 活 突 变 使 得 Ｎ Ｓ ２ ６Ｇ Ｙ 这 ．Ｈ 与 Ｐ Ｐ结 构 域 的 自身 结 合 部 分 或 完 全 解 离 ， 致 Ｔ 导
是最 早被 定义 为癌 基 因的 酪氨 酸磷 酸 酶 。Ｓ Ｐ２突 Ｈ一
移能力较 对照小 鼠的白细胞 明显增强 ； 突变小 鼠白细胞 Ｉ－ Ｌ２
及 Ｔ Ｆｄ ｍ Ｎ Ｎ — Ｒ Ａ表 达 丰 度 明显 增 高 ， 其培 养 上 清 中 Ｉ－ 、 Ｌ２ Ｔ ＦＯ浓度也相应升 高 ； Ｎ— ｔ 突变 小 鼠 白细胞 Ｎ —Ｂ核 内转 移 ＦＫ
ａ ｍｕ ｅ ｕ． ｎ ｈ ．ｄ ａ
因敲人 小 鼠为研究 对 象 ， 察 Ｓ Ｐ２激 活 突变 是 否 观 Ｈ一
Ｅｆｅ ｔ ｆ ｍ ｅ ａ ｏ ｉ ｎ ｌ ｔ ａ ｓ ｒ ｔｎ ｉ ｃ ｄ ｏ ｆ ｃ ｓ ｏ ｌ ｔ ｎ ｎ ａ ｄ ａ ｌ ｒ ｎ ｅ ｉ ｏ ｃ ａ ｉ ｎ ＮＢ４ ｃ ｌ ｅｌ ｓ
ｃ ｌ ． ｅｈｏ ｓ Ｔｈ ｅｌ Ｍ ｔ ｄ ｓ ｅ ＮＢ４ ｃ ｌｓｗｅ ｅ ｔｅ ｔ ｄ ｗｉ ｍｍｏ／Ｌ ＭＬ ａ ｄ １ ｉｍｏ ／ ｅｌ ｒ ｒ ａｅ ｔ １ ｈ １ Ｔ ｎ ． Ｌ Ｌ ＡＴＲＡ ｏ ｅｈ ｒｆｒｄ ｆｅ ｅ ｔｄ ｒ — ￣ ｔｇ ｔ ｅ ｏ ｉｆｒ ｎ ｕ ａ
细胞 ；ＦＫ Ｎ —Ｂ 中图分类号
文献 标 识 码 Ａ 文 章 编 号 １０ ０ ０—１９ （０ ０ ０ ０ ８ ０ ４ ２ ２ １ ）４— ４ ７— ４
Ｓ 一 ＨＰ２是含 两个 Ｓ ２结 构 域 的 酪氨 酸 磷 酸 酶 ， Ｈ
SHP2变构抑制剂的研究进展
SHP2变构抑制剂的研究进展堵桐弘;吕遐师;赖宜生【期刊名称】《药物化学》【年(卷),期】2022(10)2【摘要】蛋白酪氨酸磷酸酶在维持蛋白质酪氨酸磷酸化的稳态中起重要的调节作用。
SHP2是首个被证实的致癌性蛋白酪氨酸磷酸酶,其信号失调与多种恶性肿瘤的发生发展密切相关。
作为多条信号通路的交汇点,SHP2不仅影响肿瘤细胞的增殖、转移和侵袭等过程,并且还参与PD-1/PD-L1介导的肿瘤免疫逃逸,从多方面促进肿瘤的发生发展。
因此SHP2被认为是一个理想的肿瘤干预靶标。
然而,多年以来,人们为开发靶向SHP2的抗肿瘤药物付出了诸多努力,却收效甚微,为此SHP2曾一度被认为是“无药可及”的靶点。
直至最近,以TNO155为代表的SHP2变构抑制剂相继进入临床开发,才为攻克这一极具挑战性的靶点带来希望。
至今为止,已有13款SHP2变构抑制剂开展临床研究。
本文简介SHP2的结构、功能及其与肿瘤的相关性,侧重综述近年来SHP2变构抑制剂的研发历程和临床试验的进展。
【总页数】13页(P211-223)【作者】堵桐弘;吕遐师;赖宜生【作者单位】中国药科大学新药研究中心南京【正文语种】中文【中图分类】R73【相关文献】1.烟碱受体变构调节和变构调节剂的研究进展2.蛋白酪氨酸磷酸酶SHP2抑制剂的研究进展3.SHP2抑制剂NSC-87877对炎性疼痛的抑制作用及其机制4.SHP2抑制剂PHPS1对ApoE基因敲除小鼠动脉粥样硬化斑块及巨噬细胞的影响5.SHP2抑制剂PHPS1通过调节MAPK通路对ApoE基因敲除小鼠动脉粥样硬化斑块的影响因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
蛋白酪氨酸磷酸酶SHP-2与疾病关系的研究进展
diol J020271：178-H3.30Anhersson HB,PeXeuex F,EngsU0m T,t al.Long-term survival anh causes of death in patiex-s with ST-eleva/on acute counau syp-drome withon-ohsPuctive counau aUeu disease〔J〕.Eur Heai J, 20—；37(2)702-17.31Johnston N, Jdnelin B,Chastersson C,et al.Effect of-6x01-op pa-tiex-s with ST-eleva/on anh noh-ST-emva/on myocaraial infarction withon-cWstucPve counau artea disease〔J〕.Am J Caraiol,20—；1—(12)7961-0.32PolonsUl L,Gasior M,Gierlotja M,e al.A comparison of ST elevation veaus non-ST elevahon myocaraial infarction outcomes in a larac uaistu database:are non-ST myocaraial infarctions associated with worse long-term proanoscs[J.?Int J Caraiol,2011；132(1-: 70-0.33Mwmlwcot G,Da/ongeville J,Van Belle E,e al.STEMI anh NSTEMI:are they sc^060x1?1yeas outcomes in acute myocaraial infarction as de/ned by the ESC/ACC de/nition(Pc OPERA regis)34NorUexsUjold AM,Layeruvist B,Baron T,e al.Reinfaution kt pa-tiexts with myocardial infarction with ncwohstucyve coronau aUedcs (MINOCA):eoronau finhings anh puynosisJ〕.Am J MeP,2019;—2：335Q0.35De Ferrari GM,Fox KA,White JA,e al.Outcomes among ncw-ST-seymext eleva/cw acute coronau synhumes patiexts with no angio-Cuphica/y ohstuctive coronau aUeu disease:ohseuations from57, 171patients〔J〕.Eur Head J Acute CarUiovase Cau,2014；3(1-: 57Q5.36Pasupathy S,Tave/a R,Beltrame JF.The what, when:who, why:how anh where of myocarUial infarction with noh-ohstuctive coronau vs-tedcs(MINOCA)〔J〕.CPo T2017；80(—：116.37Cesyon Feuanheh M,Rapcxeius-RcwUin S,Abu-Assi E,et al.P889CarUiovascylar mortality in patients with MINOCA anh puanos-Pc elect of statin Ueatmexp J/OL〕.https://2oi.ory/17.J095/exu heaaj/edz747.S477.〔2O20QOQ8修回〕Pa)L J〕-Eur Head J,2007；48(12)7469Q7.(编辑张艳利)蛋白酪氨酸磷酸酶SHPE与疾病关系的研究进展朱学灿02路永刚2马倩2马相书2谭鹤2帖彦清2(1河北北方学院，河北张家口077700；2河北省人民医院检验科)〔关键词〕蛋白酪氨酸磷酸酶;S u同源酪氨酸磷酸酶(SHP)E；蛋白酪氨酸磷酸酶非受体型(PTP)N1)；信号转导〔中图分类号〕R34〔文献标识码〕A〔文章编号〕105-9202(2021)07O564-04;doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2021.07.061细胞进行各项代谢活动都离不开细胞内外的信号转导，这些信号转导的过程大多是通过各种介质间的相互作用实现的。
Siglecs家族分子在肿瘤中的表达与意义
Siglecs家族分子在肿瘤中的表达与意义①蒋奎莹齐莉莉②康富标③闫聪艺④王玲（河北医科大学第三医院骨与软组织肿瘤科，石家庄 050051）中图分类号R730.1 R730.3 文献标志码 A 文章编号1000-484X（2023）11-2428-07［摘要］唾液酸结合免疫球蛋白样凝集素（Siglecs）是一类唾液酸结合受体，在多种免疫细胞表面表达，具有复杂多样的免疫调节功能。
Siglecs在肿瘤微环境（TME）中发挥不同的免疫及非免疫调节作用，介导炎症反应，促进肿瘤细胞发生免疫逃逸，调控肿瘤生长、侵袭、转移等生物学行为，加速肿瘤进展，影响患者预后与转归。
因此，靶向Siglecs家族分子是目前肿瘤研究热点，并可能成为继PD-1之后肿瘤免疫治疗的明星分子。
本文就Siglecs家族中影响肿瘤进展的分子类型、在TME中的作用机制及其作为治疗靶点的研究进展进行综述。
［关键词］Siglecs；肿瘤微环境；免疫调节Expression and significance of Siglecs family molecules in tumorsJIANG Kuiying， QI Lili， KANG Fubiao， YAN Congyi， WANG Ling. Department of Orthopedic Oncology， the Third Hospital of Hebei Medical University， Shijiazhuang 050051， China［Abstract］Sialic-acid-binding immunoglobulin-like lectins （Siglecs）are a family of sialic acid-binding receptors that are expressed on surface of a variety of immune cells and have complex and diverse immunomodulatory functions. Siglecs play different immune and non-immune regulatory roles in tumor microenvironment （TME）， mediating inflammatory response， promoting immune escape of tumor and participate in tumor progression through various mechanisms such as regulating tumor growth and metastasis， and affecting prognosis and outcome of patients. Therefore， targeting Siglecs family molecules has aroused broad interest in current oncology research and may become a target therapeutic molecule of tumor immunotherapy， after PD-1. This paper reviews molecular types of Siglecs family that affect tumor progression， their mechanisms in TME and research progress as therapeutic targets.［Key words］Siglecs；Tumor microenvironment；ImmunomodulatorySiglecs家族分子可在人巨噬细胞、T细胞、B细胞、树突状细胞（dendritic cell，DC）、自然杀伤（natu‐ral killer，NK）细胞等多种免疫细胞中特异性表达，参与免疫细胞活化、增殖及凋亡等多个重要的生理过程［1］。
SHP-2酪氨酸磷酸酶激活突变促进组织白细胞浸润和器官损伤
ＨＵ ｏ ． ｉ ｎ。 Ｗ ＡＮＧ ｎ．ｉ Ｃ Ｚｈ ｎｇ ｑ ａ Ｘｉ ｙ ‘ ＨＵ Ｚ ｕ ｌｎ Ｚ ｈ — ｇ ， ＨＥＮＧ Ｘｉｎ ｆ ｎ ， ａ ａ —ａ ｇ ＣＨＥ ｉ ＮＪ ，
显著增高 （ ０Ｏ ） Ｐ＜ ． １ 。结 论
Ｓ Ｐ２ “ 激 活 突变 增 强 白 细 胞 分 泌 炎 症 因 子 的 能 力 ， 进 组 织 白细 胞 严 重 浸 润 和 Ｈ一 促
脾 、 、 等 多 器 官 损 伤 ， 而 导致 多器 官 功 能 障 碍 。 肺 心 进
【 关键词 】 Ｓ Ｐ２酪氨酸磷酸酶 ； Ｈ一 激活突变 ； 细胞 因子分 泌； 白细胞浸润 ； 多器官损伤 【 中图分类 号】Ｒ ３ ３ 【 文献标识码 】Ａ 【 文章编号 】１７ — ５ （０ １ １ －０００ ６ １７ ６ ２ １ ）２０ １－４ ８
ｍｕｌ — ｒ ａ ｍｐ ｉｍｅ ｔ ｔ ｏ ｇ ｎ ｉ ａｒ ｎ ｉ
Ｓ ． ＨＰ２属 于蛋 白酪 氨 酸 磷 酸 酶 （ ｒｔ ｎｔｒｓ ｅ ｐｏｅ ｏｉ ｉ ｙ ｎ ｐ ｏｐ ａ ｓ ，Ｔ ａｅ 家 族成 员 之 一 ， 为细 胞 因 子 、 ｈ ｓｈ ｔ ｅ Ｐ Ｐ ｓ） ａ 作
ｉ ｉｌ ａｉｎ ｉ ｈｅ ｌ ｇ ａ ｄ ｓ ｌｅ ｉｓ ｓｗｅ ｅ ｓｇ ｆｃ ｎ ｌ ｎｃｅ ｓ ｎ ｙ ｃ ｒ ｉ ｌｈ ｐｅｔｏ ｈ ｓ ｏ ｅ ｖ ｄ ｉ ｈ ｎｆ ｔ ｔｏ ｎ ｔ ｕｎ ｎ ｐｅ ｎ ｔｓｕｅ ｒ ｉｎｉ ａ ｔｙ ｉ ｒａ ｅｄ ａ ｄ ｍ ｏ ａ ｄ ａ ｙ ｒｒ ｐ ｙ ｗａ ｂｓ ｒ ｅ ｎ ｔｅ ＳＨＰ一 ｒ ｉ
cd244通过shp-2p27维持白血病起始细胞的自我更新能力
中文摘要第一部分CD244通过SHP-2/p27维持白血病起始细胞的自我更新中文摘要越来越多研究证据表明，白血病起始细胞（LICs）或者白血病干细胞（LSCs）是白血病发生、发展以及复发的关键因素。
因此，寻找LICs的特异性靶点，靶向LICs是治疗白血病最为有效的途径之一。
在前期研究工作中，我们发现一些表面免疫分子（SIM）可能对造血干细胞（HSCs）和LICs的干性维持起着重要的作用。
后续我们将进一步寻找一些对LICs命运起重要调控作用，而并不影响HSCs功能的表面免疫分子，以作为白血病治疗的理想靶标。
在本课题研究中，我们通过细胞流式技术分析，发现表面免疫受体CD244，在小鼠和人LICs上高度表达。
CD244最早是作为一个NK细胞活性的重要调控因子而为人们熟知。
体外实验中，我们发现在人白血病细胞系和病人原代的白血病细胞中敲除CD244后，细胞增殖能力明显下降。
利用病人原代AML细胞进行小鼠异体移植实验，我们发现CD244敲除后，细胞在小鼠体内的移植率也大幅度下降。
但有意思的是，在正常HSCs中敲除CD244并不影响其骨髓重建效率。
进而利用MLL-AF9诱导的小鼠急性髓性白血病（AML）模型，我们发现CD244的敲除会在很大程度上影响白血病的演变进程，同时伴有Mac1+/c-Kit+ LICs细胞比例的显著下降。
进一步的机制研究表明：CD244除了与已知的磷酸酶SHP-2有相互作用外，同时与c-Kit和p27存在互作关系。
CD244通过与c-Kit的协同作用激活其下游酪氨酸磷酸酶SHP-2的活性，进一步使p27去磷酸化而维持其稳定状态，并在细胞胞浆中得以累积，从而促进白血病的发展。
概括而言，我们的研究发现表面免疫分子CD244在LICs的干性维持中起重要作用，而并不影响HSCs正常功能，CD244可作为治疗AML白血病的特异性潜在靶标。
我们发现氨基酸代谢，尤其是支链氨基酸代谢（BCAAs）在HSCs的干性维持中起作用。
SHP-2酪氨酸磷酸酶野生、突变型真核表达载体构建及其表达产物磷酸酶活性检测
成功 构建 了 ｐＤ Ａ ． ｃ Ｎ ３１
Ｓ Ｐ２野生型及 Ｓ Ｐ２ 突变型真核表达载体 ，ＨＰ２ 。 Ｈ一 Ｈ 一 Ｓ 一啉。 突
基金 项 目：国 家 自 然 科 学 基 金 （ 号 ： ０ ７０ ６、 ０ ７ ４ ４ 编 ３ ８ ３４ ３ ９ ３ ２ 、 ８０ ２ ６ ） 安徽省 留学 回国人员科研项 目（ １７ ６ ３ ； 编号 ：０ ９ ２０—
Ｐ Ｏ）ａｅ ｆ ｒｓ ｅ ｅ ｒ ａ ｏ ｔ ｒａａ ｅ ｅｐｄ ｐｉ ｔ ｎｉ ｒ ｓ ｔ ｌ ｖ ｉ ｎ ａ ．Ｍｅ ｏ ｓ Ｒ ｔ ｗ ｒ ｒｎ ｏ ｙｄｖ ｅ ｔ ｃ ｎ ｏ ｇｏｐａ ｄｓ ｅ ｅ ｒ ｔ ｄ ａｓ ｅｅ ａ ｄｍｌ ｉ ｄ ｄｉ ｏ ｏ ｔ ｌ ｒｕ ｎ ｌ ｐｄｐｉ ｈ ｉ ｎ ｒ ｅ －
作 者简介 ： 胡中倩 ， ， 女 硕士研究 生 ；
汪思应 ， ， ， 士生 导师 ， 男 教授 博 责任作 者 ， － ａ ： ｗ ｎ ＠ Ｅｍ ｉ ｓ ａ ｇ ｌｙ
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白酪 氨 酸 磷 酸 酶 （ ｒｔｉ ｔ ｏｉｅｐ ｏｐ ａ ｓ，Ｐ — ｐｏ ｎ ｙ ｓ ｈｓｈｔ ｅ Ｔ ｅ ｒ ｎ ａ Ｐｓ）家 族成 员 之 一 ， 调 节 信 号 转 导 及 介 导 各 种 ａｅ 在
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蛋白酪氨酸磷酸酶 SHP-2在Ⅰ型代谢型谷氨酸受体诱发痛觉超敏中的作用
蛋白酪氨酸磷酸酶 SHP-2在Ⅰ型代谢型谷氨酸受体诱发痛觉超敏中的作用薛曼;杨云惠;索占伟;杨娴;胡晓东【摘要】Aim To investigate whether the pain modi-fication by group I metabotropic glutamate receptors (mGluRs)required the involvement of Src homology-2 domain-containing phosphatase-2 (SHP-2 ).Methods Co-immunoprecipitation was performed to examine the possible interaction between SHP-2 and group I mGluRs in spinal cord dorsal horn of mice.By measur-ing the paw withdrawal thresholds,the effects of SHP-2 inhibitor NSC-87877 or its catalytically inactive SHP-2 (C459S ) mutant on allodynia induced by group I mGluRs agonist DHPG (50 nmol)were observed.Re-sults Anti-mGluR5 antibody was able to co-immuno-precipitate SHP-2 from spinal dorsal horn of mice, while no SHP-2 was precipitated by anti-mGluR1 anti-body.Inactivation of SHP-2 by NSC-87877 (6 nmol) or SHP-2 (C459S ) effectively attenuated allodynia caused by DHPG.Conclusion SHP-2 can physically interact with mGluR5.The activation of SHP-2 may be necessary for group I mGluRs to process the nocicep-tive information.%目的：探讨Ⅰ型代谢型谷氨酸受体（mGluRs）的痛觉调制作用与蛋白酪氨酸磷酸酶SHP-2（Src homology-2 do-main-containing phosphatase-2）的关系。
SHP-1基因的研究进展
SHP-1基因的研究进展韩颖【摘要】@@ 含有SH2结构域的酪氨酸磷酸酶SHP-1主要表达于造血细胞,作为关键的调控因子调节细胞内的磷酸化水平.SHP-1已被认为是在淋巴瘤、白血病和其他肿瘤中的抑癌基因,SHP-1基因甲基化导致SHP-1蛋白表达的减少和缺失被认为是淋巴瘤、白血病细胞株和其他肿瘤细胞的典型特征.相反,SHP-1蛋白在非肿瘤细胞中可以表现为正常表达或过度表达.SHP-1调节机能障碍可导致细胞的过渡增长,从而表现为各种肿瘤的发生.【期刊名称】《中国实验诊断学》【年(卷),期】2011(015)010【总页数】3页(P1799-1801)【作者】韩颖【作者单位】河北大学附属医院,血液科,河北,保定071000【正文语种】中文含有SH2结构域的酪氨酸磷酸酶SHP-1主要表达于造血细胞,作为关键的调控因子调节细胞内的磷酸化水平。
SHP-1已被认为是在淋巴瘤、白血病和其他肿瘤中的抑癌基因,SHP-1基因甲基化导致SHP-1蛋白表达的减少和缺失被认为是淋巴瘤、白血病细胞株和其他肿瘤细胞的典型特征。
相反,SHP-1蛋白在非肿瘤细胞中可以表现为正常表达或过度表达。
SHP-1调节机能障碍可导致细胞的过渡增长,从而表现为各种肿瘤的发生。
1 SHP-1的分子结构和生物学功能1.1 SHP-1的分子结构SHP-1为含SH2域(src homology-2 domain）的造血细胞酪氨酸磷酸酶,其基因位于第12号染色体的p12-p13区,全长17 Kb,它由17个外显子组成,在C末端缺少61个氨基酸残基。
其三维结构包含3个独立而紧凑的结构域,其中,第1-108和116-208位氨基酸残基通过折叠形成2个SH2结构域,第270-532残基则形成其催化结构域。
SHP-1基因有两种结构编码,两种类型SHP-1蛋白负责分别定位于外显子1和外显子2的启动密码子的翻译。
两种类型的SHP-1蛋白功能几乎相同,N末端的氨基酸序列MLSRG构成形态I、MVR构成形态Ⅱ。
Shp2调控肝癌进展的信号网络及临床意义研究的开题报告
Shp2调控肝癌进展的信号网络及临床意义研究的开题报告一、研究背景肝癌是世界上最常见的癌症之一，它通常具有极高的恶性程度。
在肝癌的进展过程中，各种复杂的信号通路和调节因子参与其中，影响着肿瘤细胞的增殖、迁移和转移。
Shp2 （Src同源酪氨酸磷酸酶2）作为一个非常重要的磷酸酶，参与了多种信号通路的调控，因此对Shp2的研究具有重要的生物学和临床意义。
二、研究目的本研究旨在探讨Shp2在肝癌进展过程中的作用及其调节的信号通路网络，揭示其在肝癌病理生理学中的作用，并探讨其在临床诊疗中的应用价值。
具体实现以下目标：（1）分析Shp2在肝癌中的表达及其与肝癌的关系；（2）探讨Shp2调节肝癌细胞增殖和转移的分子机制；（3）研究Shp2在肝癌治疗中的应用前景。
三、研究方法（1）采用免疫组化技术检测肝癌患者及其癌旁组织中Shp2的表达情况，并进行统计学分析。
同时，应用Western blot和qPCR技术验证实验结果。
（2）建立肝癌细胞系中Shp2基因敲除或过度表达的细胞模型，检测Shp2对肝癌细胞增殖、迁移和侵袭能力的影响。
同时，采用生物信息学手段分析Shp2调节的信号通路。
（3）建立肝癌移植瘤小鼠模型，观察Shp2对肝癌生长和转移的影响，并评价其治疗效果。
四、研究意义（1）本研究可以深入理解Shp2在肝癌中的作用及其调控的信号通路网络，为深入探究肝癌病理生理学提供理论依据。
（2）本研究可为肝癌生物治疗和靶向治疗提供新的思路和方法，为肝癌的治疗提供新的研究视角。
（3）本研究有助于加深对Shp2和其调节的分子机制的理解，有望为肝癌的诊断和治疗提供新的靶点和药物基础。
总之，本研究将为深入研究肝癌的发生、发展以及治疗提供有价值的理论及实践指导。
SHP2靶向治疗在抗肿瘤研究中的进展
SHP2靶向治疗在抗肿瘤研究中的进展
左铎;张飞
【期刊名称】《现代肿瘤医学》
【年(卷),期】2022(30)19
【摘要】免疫治疗和靶向治疗是目前抗肿瘤精准治疗的主要方式,但耐药性的出现导致一些肿瘤患者无法从临床治疗中获益。
含Src同源2结构域的蛋白酪氨酸磷酸酶2(Src homology 2 domain-containing protein tyrosine phosphatase 2,SHP2)参与细胞内多种级联信号通路。
基于底物特异性的SHP2在不同组织类型的背景下,发挥着促癌或者抑癌的重要作用。
近几年随着多种新开发的SHP2变构抑制剂的出现,SHP2已成为一些肿瘤的潜在药物靶点。
对一些临床前癌症模型的研究表明,SHP2变构抑制剂与其他靶向药和/或免疫检查点阻断剂联合使用是精准治疗耐药癌症的一种很有前景的策略。
本文主要综述了近年来SHP2在肿瘤和免疫细胞中的作用机制、在临床前模型中的肿瘤靶向和免疫治疗研究以及SHP2抑制剂在临床试验中的研究进展。
【总页数】6页(P3593-3598)
【作者】左铎;张飞
【作者单位】天津医科大学肿瘤医院检验科;天津医科大学肿瘤医院公共实验室【正文语种】中文
【中图分类】R730.51
【相关文献】
1.靶向型药物载体在抗肿瘤治疗中的研究进展
2.主动靶向脂质体在抗肿瘤治疗中的研究进展
3.抗肿瘤前药在肿瘤靶向治疗中的新进展
4.靶向表皮生长因子受体的抗肿瘤治疗研究进展
5.淋巴靶向药物递送系统在抗肿瘤转移治疗中的研究进展
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Shp2蛋白在乳腺癌中的表达及临床意义的开题报告
Shp2蛋白在乳腺癌中的表达及临床意义的开题报告
1. 论题背景
Shp2蛋白是一种重要的酪氨酸磷酸酶，参与多种生物过程，包括细胞增殖、分化、转移、凋亡等。
近年来，Shp2蛋白在乳腺癌中的表达及
临床意义引起了研究人员的广泛关注。
本文旨在通过文献研究，探讨
Shp2蛋白在乳腺癌中的表达及临床意义。
2. 研究内容
2.1 Shp2蛋白在乳腺癌中的表达
Shp2蛋白在正常乳腺组织中表达较低，而在乳腺癌组织中表达明显升高。
一些研究还发现，Shp2蛋白表达水平与乳腺癌临床分期、转移和
预后密切相关。
2.2 Shp2蛋白在乳腺癌中的作用机制
在乳腺癌细胞中，Shp2蛋白参与了许多信号通路的调控，包括ERK、PI3K/AKT、JAK/STAT等。
这些通路的异常激活与乳腺癌的发生、转移密切相关，而Shp2蛋白则能够通过调节这些信号通路，促进乳腺癌细胞的增殖、侵袭和转移。
2.3 Shp2蛋白在乳腺癌治疗中的应用前景
由于Shp2蛋白在乳腺癌中的作用机制，已经成为研究新的治疗策略的重要靶点。
一些研究已经发现，通过靶向Shp2蛋白能够有效地抑制乳腺癌细胞的增殖和侵袭，为乳腺癌的治疗提供了新的思路。
3. 结论
Shp2蛋白在乳腺癌中的表达与乳腺癌的发生、转移和预后密切相关。
通过调控多种信号通路，Shp2蛋白促进乳腺癌细胞的增殖、侵袭和转移。
此外，靶向Shp2蛋白也有望成为乳腺癌治疗的新策略。
因此，进一步深
入研究Shp2蛋白在乳腺癌中的作用机制和治疗前景，对于提高乳腺癌的预后和治疗效果具有重要意义。
SHP2及其在乳腺癌发生发展中的作用
ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ ＯＦ ＬＩＦＥ ２０１０，３０（６）文章编号： １０００－１３３６（２０１０）06－0833-05ＳＨＰ２及其在乳腺癌发生发展中的作用罗 虎１ 周向东２１第三军医大学学员旅十七队，重庆 ４０００３８；２重庆第三军医大学西南医院呼吸内科，重庆 ４０００３８摘要：ＳＨＰ２是一种非受体型蛋白酪氨酸磷酸酶，其介导的信号转导异常与多种疾病包括肿瘤的发生和发展密切相关，对ＳＨＰ２的深入研究有助于对其作用机制的阐明以及潜在药物学靶点的发现。
本文简要介绍了ＳＨＰ２的结构、功能及其介导的Ｒａｓ／ＥＲＫ信号通路，并着重阐述了ＳＨＰ２与乳腺癌发展的关系。
关键词：ＳＨＰ２；Ｒａｓ／ＥＲＫ；信号转导；乳腺癌中图分类号：Ｒ７３７．９收稿日期：２０１０－０７－０７作者简介：罗虎（１９８７－），男，本科生，Ｅ－ｍａｉｌ：ｌｕｏｈｕｃｙ＠１６３．ｃｏｍ；周向东（１９６３－），男，博士，教授，通讯作者，Ｅ－ｍａｉｌ：ｘｉａｎｇｄｏｎｇｚｈｏｕ＠１２６．ｃｏｍ蛋白质磷酸化与去磷酸化作为传递各种信息的信号转导机制，在细胞的生物学活动中发挥着重要作用。
近年来，蛋白质磷酸化异常由于与疾病发生关系密切而成为研究的热点。
其中，蛋白质酪氨酸激酶（ｐｒｏｔｅｉｎ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ， ＰＴＫ）与蛋白质酪氨酸磷酸酶（ｐｒｏｔｅｉｎ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅ， ＰＴＰ）的相对平衡维持着正常的酪氨酸磷酸化水平，磷酸化水平异常与多种疾病包括肿瘤的发生发展密切相关。
ＳＨＰ２是一种非受体型蛋白质酪氨酸磷酸酶，新近研究发现ＳＨＰ２不仅通过调节包括ＲＡＳ在内的多条信号转导通路，而且还与细胞存活、迁移、粘附、细胞骨架形成等关系密切，同时其编码基因ＰＴＰＮ１１的突变在多种疾病如努南综合征［１］、ＬＥＯＰＡＲＤ综合征［２］、部分白血病［３］等多种肿瘤的发生发展过程中发挥着重要作用，因此，对ＳＨＰ２的深入了解将有助于对其作用机制的进一步阐明以及潜在药物学靶点的发现。
SHP2在肿瘤中的研究进展
天津医科大学学报Journal of Tianjin Medical University第21卷3期2015年5月Vol．21,No．3May ．2015文章编号1006－8147（2015）03-0269-03基金项目国家自然科学基金资助项目（８１３７２８４４）；天津医科大学科研基金（２００９ｋｙ２１）；教育部博士点基金（２０１３１２０２１１０００２）作者简介张洁（１９８９－），女，硕士在读，研究方向：生物化学与分子生物学；通信作者：牛瑞芳，Ｅ－ｍａｉｌ：ｎｉｕｒｕｉｆａｎｇ＠ｔｊｍｕｃｈ．ｃｏｍ。
SHP2在肿瘤中的研究进展张洁，张飞综述，牛瑞芳审校（天津医科大学肿瘤医院公共实验室，国家肿瘤临床医学研究中心，天津市“肿瘤防治”重点实验室，天津300060）关键词SHP2；肿瘤；促癌基因中图分类号R730.231文献标志码A含Src 同源区2蛋白质酪氨酸磷酸酶2（SHP2）是由PTPN11基因编码的一种非受体型蛋白质酪氨酸磷酸酶，SHP2被证明与多种疾病相关，如Noonan 综合征（NS ），儿童白血病等。
NS 和LEOPARD 综合征（LS ）是PTPN11基因突变最常见的疾病，病人伴随多形性发育障碍，在LS 中，SHP2的酪氨酸磷酸酶催化活性失活，而在NS 中催化活性激活。
目前发现两个突变体tyr279cys 和thr468met85普遍存在于LS 患者中，其中t468m 突变已经被应用来构建LS 动物模型。
由于SHP2的异常激活，其在癌症中的作用逐渐被发现。
大多数的研究发现，SHP2是一个促癌基因，其在肿瘤的增殖、侵袭、转移以及凋亡等方面都发挥了重要的作用，本文即对SHP2在癌症中的研究进展予以综述。
1SHP2概述SHP2有一个位于C 端的蛋白磷酸酶催化结构域和N 端的两个SH2结构域。
N-SH2被认为是一个构象开关，在未受刺激的情况下处于关闭构象，SHP2的PTP 活性受到抑制，在一定的刺激下其与磷酸化蛋白结合并激活酶活性，而C-SH2提供结合能量和特异性，但是并无直接激活的功能。
STAT3信号通路及其肿瘤分子靶向治疗的研究进展
STAT3信号通路及其肿瘤分子靶向治疗的研究进展刘俊;冯学泉;王金环【摘要】@@ 肿瘤分子靶向治疗是针对可能导致细胞癌变的环节,如细胞信号传导通路、原癌基因和抑癌基因、细胞因子及受体、抗肿瘤血管形成、自杀基因等,从分子水平来逆转这种恶性生物学行为,从而抑制肿瘤细胞生长,甚至使其完全消退的一种全新的生物治疗模式.【期刊名称】《中国神经精神疾病杂志》【年(卷),期】2011(037)007【总页数】4页(P442-445)【关键词】STAT3;信号通路;肿瘤;分子靶向治疗【作者】刘俊;冯学泉;王金环【作者单位】天津市环湖医院,天津,300060;天津市第一中心医院神经外科;天津市环湖医院,天津,300060【正文语种】中文【中图分类】R651肿瘤分子靶向治疗是针对可能导致细胞癌变的环节，如细胞信号传导通路、原癌基因和抑癌基因、细胞因子及受体、抗肿瘤血管形成、自杀基因等，从分子水平来逆转这种恶性生物学行为，从而抑制肿瘤细胞生长，甚至使其完全消退的一种全新的生物治疗模式。
近年来，酪氨酸激酶(jauns kinase，JAK)-信号转导和转录活化因子(signal transducer and activators of transcription，STAT)通路与肿瘤分子靶向治疗的相关研究备受瞩目。
其中，STAT3作为JAK-STATs转导通路的重要成员，是联系胞外信号与细胞应答的桥梁分子，与众多的上游及旁路信号形成网络，作用于下游信号分子，参与调节肿瘤的增殖、生存、转移、血管生成、免疫应答等过程。
下面，本文就STAT3信号通路的激活途径、在肿瘤发生发展中的作用及肿瘤分子靶向治疗研究进展做一综述。
1 STAT3的结构及其信号通路STAT3是一种具有致癌潜能的转录因子，未活化时位于胞浆，分子量89 kD左右，具有5个保守的结构域:①N-端结构域，与STAT3蛋白的二聚体化有关;②DNA结合区，决定了STAT3能够特异性的与5'-TTn4AA-3'序列相结合，从而启动抗凋亡基因Bcl-2、Bcl-XL和Mcl-1的转录;③连接结构域，功能尚不明确;④SH2(Src同源区域2)/酪氨酸磷酸化位点区，有助于STAT3停泊于酪氨酸磷酸化的受体，而且该区还包括STAT3活化所必须的高度保守的酪氨酸残基Y705;⑤C-末端转录激活结构域，在转录激活域内的丝氨酸(S727)或接近C端的酪氨酸(Y705)被磷酸化后，STAT3即被激活。
SHP2抑制剂NSC-87877对炎性疼痛的抑制作用及其机制
SHP2抑制剂NSC-87877对炎性疼痛的抑制作用及其机制杨鸿斌;胡晓东;杨娴;曹静;李帅;刘燕妮;索占伟;郑城容;崔鸿斌;郭忠【摘要】目的探讨蛋白酪氨酸磷酸酶SHP2(src homology-2 domain-containing phosphatase 2)的抑制剂NSC-87877对炎性疼痛的影响及其机制;方法小鼠左后足底皮下注射完全佛氏佐剂(Complete Freund's Adjuvant;CFA)建立疼痛模型;鞘内给予NSC-87877前后,测定缩足阈值;随后分离左侧L4-L5节段脊髓背角,免疫印迹法检测N-methyl-D-aspartate(NMDA)型谷氨酸受体的表达;结果SHP2广泛分布于脊髓背角;且SHP2抑制剂NSC-87877(3 μg)能够抑制CFA诱发的痛觉超敏,而对正常动物的痛行为无作用.虽然NSC-87877不影响NMDA受体NR2B和NR2A亚基的总蛋白含量,但却能够特异性降低CFA组动物NR2B的突触表达水平;结论 SHP2抑制剂NSC-87877通过逆转NR2B的突触表达亢进,对炎性疼痛产生明显的抑制作用.【期刊名称】《中国药理学通报》【年(卷),期】2010(026)009【总页数】4页(P1142-1145)【关键词】SHP2;NSC-87877;NMDA受体;炎性疼痛;脊髓背角;突触输送;磷酸酶【作者】杨鸿斌;胡晓东;杨娴;曹静;李帅;刘燕妮;索占伟;郑城容;崔鸿斌;郭忠【作者单位】兰州大学药学院分子药理研究所,兰州,730000;兰州大学药学院分子药理研究所,兰州,730000;兰州大学药学院分子药理研究所,兰州,730000;兰州大学药学院分子药理研究所,兰州,730000;兰州大学药学院分子药理研究所,兰州,730000;兰州大学药学院分子药理研究所,兰州,730000;兰州大学药学院分子药理研究所,兰州,730000;兰州大学药学院分子药理研究所,兰州,730000;兰州大学第二医院急救中心,兰州,730030;西北民族大学医学院,兰州,730030【正文语种】中文【中图分类】R-332;R322.81;R392.11;R441.1;R977.3外周组织损伤引起的炎性病理性疼痛是常见病、多发病，目前临床上常用的镇痛药物对此类疼痛的疗效较差或无效。
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新型酪氨酸磷酸酶SHP2抑制剂的合成、生物活性及分子动态模
拟研究
目的:蛋白酪氨酸磷酸酶SHP2是新的抗肿瘤药物研究靶点。
为寻找新的具有较强抗肿瘤活性的SHP2抑制剂,本课题以文献报道的SHP2抑制剂GS493,SHP836等为先导化合物,设计、合成了苯磺酸和吡嗪胺两类新的衍生物;测试了苯磺酸类衍生物对SHP2蛋白活性中
心的抑制作用;在细胞水平测试了所有化合物对人乳腺癌细胞
MDA-MB-231和非小细胞肺癌NCI-H1975的增殖抑制活性;选择活性较好的化合物I<sub>f</sub>、II<sub>e</sub>进行计算机辅助的分子动力学研究,以探讨它们与SHP2作用的具体模式及对SHP2的选择性。
方法:1.目标化合物的设计与合成:（1）保留GS493的苯基腙吡唑啉酮以及磺酸基团,用内脂环或酰胺代替1位苯环的硝基,3位苯环的硝基替换为氟、甲氧基等基团,设计了12个目标化合物
I<sub>a</sub>-I<sub>l</sub>。
其合成方法为:对硝基苯甲酸经酰氯化,再与胺反应形成酰胺,然后再将其硝基还原,重氮化,还原,得到N-取代-4-肼基苯甲酰胺中间体;对氨基苯磺酸经过重氮化,与取代苯甲酰乙酸乙酯耦合得到4-{2-[1-乙氧基-3-（4-取代）-1,3-二氧代丙-2-基]肼基}苯磺酸中间体,其再与N-取代-4-肼基苯甲酰胺中间体反应得到目标产物I<sub>a</sub>-I<sub>l</sub>。
（2）保留
SHP836,SHP099的吡嗪胺结构,3位引入新的芳环或芳杂环替代二氯
苯环,6位引入大位阻的取代哌嗪基团,设计了12个目标化合物
II<sub>a</sub>-II<sub>l</sub>。
其合成方法为:以2-氨基-3-溴-6-
氯吡嗪为起始原料,与取代硼酸发生Suzuki反应,得到2-氨基-3-取代-6-氯吡嗪中间体,其再与取代哌嗪发生亲核取代反应,得到目标产物II<sub>a</sub>-II<sub>l</sub>。
2.目标化合物的生物活性评价:（1）使用SHP2试剂盒检测了化合物I<sub>a</sub>-I<sub>l</sub>对SHP2蛋白的抑制活性;（2）采用MTT法检测了所有目标化合物对人乳腺癌细胞MDA-MB-231和非小细胞肺癌NCI-H1975细胞的增殖抑制活性;（3）活性较好的化合物II<sub>e</sub>作用于细胞
NCI-H1975 48 h后,采用流式细胞术检测化合物对细胞凋亡影响。
3.分子对接与动态模拟:（1）使用分子对接与动态模拟软件探讨目标化合物与蛋白的结合模式及强弱。
（2）使用Autodock Vina软件将所合成的所有目标化合物与SHP2及其同源蛋白PTP1B,TCPTP,SHP1进行分子对接,结合分子动态模拟评价其选择性。
结果:1.本课题设计、合成了12个4-（2-取代肼基）苯磺酸衍生物以和12个3,6-二取代吡嗪-2-胺衍生物,所有目标化合物通过<sup>1</sup>H-NMR、
<sup>13</sup>C-NMR、IR和MS进行了结构确证。
2.SHP2蛋白活性抑制实验表明,化合物I<sub>f</sub>的活性较好
(IC<sub>50</sub>=0.23±0.07μM),强于
PHPS1(IC<sub>50</sub>=2.73±0.43μM),但是弱于
GS493(IC<sub>50</sub>=0.18±0.02μM);MTT法检测化合物抑制肿瘤细胞增殖活性实验表明,在细胞NCI-H1975上,化合物
I<sub>f</sub>(IC<sub>50</sub>=3.38±1.85μM)的活性优于
GS493(IC<sub>50</sub>=20.92±1.23μM)。
化合物II<sub>e</sub>、
II<sub>i</sub>、II<sub>k</sub>能够显著抑制非小细胞肺癌细胞NCI-H1975细胞的增殖,其中化合物II<sub>e</sub>、II<sub>i</sub>的IC<sub>50</sub>分别为11.84±0.83μM、10.30±0.69μM,活性优于化合物GS493(IC<sub>50</sub>=19.08±1.01μM)。
流式细胞仪检测结果表明,化合物II<sub>e</sub>对细胞NCI-H1975存在促进其凋亡的作用;在细胞MDA-MB-231上,化合物I<sub>f</sub>在作用细胞72 h时,其IC<sub>50</sub>值为28.94±6.23μM,活性强于PHPS1(IC<sub>50</sub>=30.02±6.59μM),略弱于
GS493(IC<sub>50</sub>=26.31±1.59μM)。
化合物II<sub>e</sub>、II<sub>i</sub>、II<sub>k</sub>作用效果均优于
GS493(IC<sub>50</sub>=25.02±1.47μM),其中化合物
II<sub>e</sub>的活性最好,其IC<sub>50</sub>值为5.66±2.39μM。
3.分子对接和动态模拟结果表明,化合物I<sub>f</sub>能与SHP2蛋白的PTP活性中心形成的多个氢键。
II<sub>e</sub>作用于SHP2非活性中心,可能是与变构位点结合。
其萘环以及二氯苯基可与SHP2蛋白变构位点孔径更紧密崁合。
与SHP2其它同源蛋白对接结果表明,II<sub>e</sub>对SHP2显示了较好的选择性。
结论及创新点:本课题以文献报道的SHP2抑制剂GS493和变构酶抑制SHP836,SHP099为先导化合物,设计并合成了24个新的化合物,在蛋白水平测试了部分化合物其对SHP2的抑制作用,在细胞水平测试了所有化合物其对SHP2激活突变的人乳腺癌细胞MDA-MB-231和非小细胞肺癌
NCI-H1975的增殖抑制活性。
结果发现4-（2-取代肼基）苯磺酸衍生
物（I<sub>f</sub>）和3,6-二取代吡嗪-2-胺衍生物（II<sub>e</sub>）展现了较好的抗肿瘤活性。
计算机辅助的分子对接及动态模拟研究表明,I<sub>f</sub>作用与SHP2的催化活性中心,而II<sub>e</sub>
作用于SHP2非活性中心,可能是与变构位点结合。
化合物
II<sub>e</sub>对SHP2蛋白显示了一定的选择性。
相比于作用于SHP2催化活性中心的抑制剂,变构酶抑制剂效果更好。