第十四章 黏膜递药系统

第十四章黏膜递药系统

第一节肺黏膜

肺部吸入制剂：原料药物溶解或分散于合适的介质中，以蒸汽、气溶胶或干粉形式递送至肺部发挥局部或全身作用的液体或固体制剂

包括：吸入气雾剂、吸入粉雾剂、供雾化器用的液体制剂和可转变为蒸汽的制剂

一、肺部的生理结构

呼吸性气道表面积约为102平方米；肺泡上皮细胞和毛细管的厚度0.5~1微米；生物代谢酶分布在肺泡二型细胞，无肝脏首关效应，生物利用度高

二、药物的肺部吸收机制和特点

（一）肺部吸收机制

局部药物治疗：肺部吸收意味着药效的清除和全身不良反应的开始

全身药物治疗：肺部吸收程度决定着药效的发挥

1、吸收必须跨越气血屏障，上皮细胞为主要屏障

2、亲脂性药物一般以跨胞扩散形式吸收，亲水性药物通过细胞旁路扩散

3、相对分子100~1000D药物的肺部吸收速率与其在生理ph条件下的水溶性相关，

亲脂性药物迅速吸收，亲水性较慢

4、被动扩散性差的药物，溶质载体的转运体能促进其进入细胞，ATP结合盒家族促

进其出胞，两者共同决定细胞内药物浓度

5、大分子药物以囊泡运输跨越上皮细胞

（二）药物的肺部吸收特点

优点：1、肺部吸收面积大，总面积可达70~100平方米

2、肺泡表皮薄，毛细血管多，因此可避开肝脏首关效应，提高药物生物利用度

3、肺部的化学降解和酶降解反应较低，药物被破坏的程度小

4、药物可直达靶部位，因此可降低药物的毒副作用

不足：药物在肺部的沉积重现性差，沉积在不同部位药物可能出现吸收速度差异

三、影响药物肺部沉积的因素：

粒子大小、形状、密度、气流速度和体积、患者生理变化、吸气间隔时间、吸入后的屏气时间及呼气等

（一）粒径的影响：合适粒径0.5~5微米

肺部沉降机制：惯性碰撞、重力沉降、布朗扩散

粒径>5微米：惯性碰撞粒径在1~5微米之间：重力影响

粒径小于或等于0.5微米：布朗运动

（二）患者自身因素的影响

1、吸收体积越大，药物在肺呼吸性气道的沉降越多

2、增加吸入气流速度可增加药物颗粒通过惯性碰撞机制在大气道的碰撞

3、吸入后屏住呼吸可通过沉降和扩散机制增加粒子的沉积

4、通过缓慢的吸入，并在呼气前屏住呼吸科有效增加肺部沉积率，也取决于给药

装置

5、患者的疾病状态会影响药物的肺部沉积

四、影响药物肺部吸收因素：

（一）生理因素

1、呼吸道的解剖结构、气流速度、屏气时间

2、覆盖在呼吸道膜上的黏液层影响药物的溶解和扩散，从而影响药物吸收

3、呼吸道黏膜上的代谢酶使药物失活

4、上呼吸道中的不溶性粒子会被纤毛清除，肺泡中的不溶性粒子会被巨噬细胞清

除

（二）药物的理化性质

1、相对分子质量：大分子药物很难透过

2、脂溶性：亲水性大于亲脂性药物

3、溶解度和溶出速度：多晶型和无定型>高度结晶化合物

4、吸湿性：吸湿性小的吸收速度>吸湿性大的

（三）其他：处方的组成、给药装置会影响药物的粒子大小、形态和喷出速度

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五、气雾剂

气雾剂（aerosols）：系指原料药物或原料药和附加剂与适宜的抛射剂共同装封于具有特制阀门系统的耐压容器中，使用时借助抛射剂的压力将内容物呈雾状喷出，用于肺

部吸收或直接喷入腔道黏膜、皮肤的制剂

（一）气雾剂的分类：按分散系统、处方组成、给药定量与否、用药途径

1、按分散系统分类

1）溶液型气雾剂：指液体或固体药物溶解在抛射剂中形成溶液，在喷射时抛射剂挥发，药物以液体或固体微粒释放到作用部位

2）混悬型气雾剂：指药物的固体微粒分散在抛射剂中形成混悬液，喷射时随着抛射剂挥发药物的固体微粒以烟雾状喷出

3）乳剂型气雾剂：指液体药物或药物溶液与抛射剂形成W/O或O/W型乳

液，O/W在喷射时随內相抛射剂汽化以泡沫形式喷出，泡沫气雾剂；

W/O型随外相抛射剂汽化形成液流

2、按相组成分类

1）二相气雾剂：溶液型气雾剂，药物与抛射剂形成的均匀液相与液面上由部分

抛射剂汽化的蒸汽组成

2）三相气雾剂：乳剂型和混悬型气雾剂，液相中以形成两相，加液面上部分抛

射剂汽化的蒸汽，。共有三种，即W/O型乳剂加抛射剂蒸汽、

O/W型乳剂加抛射剂蒸汽、S/O混悬剂加抛射剂蒸汽

3、按给药途径分类

1）吸入气雾剂：又称压力定量吸入剂

2）非吸入气雾剂：皮肤和黏膜气雾剂

（二）气雾剂的组成

1、抛射剂：气雾剂的动力系统、喷射压力的来源、兼作药物的溶剂和稀释剂

条件：1）常温下饱和蒸汽压高于大气压2）无毒、无致敏反应和刺激性3）惰性，不与药物发生反应4）不易燃、不易爆炸

5）无色、无臭、无味6）价廉易得

分类：1）氟氯烷烃（CFC）：氟利昂，沸点低、易控制、基本无臭，污染环境CFC室温下可作为混悬型气雾剂的分散介质，可以混用

2）氟氯烷烃替代品：氢氟烷（HFA），不可混用

用量：

Raoult定律：一定温度下，溶质的加入导致溶剂蒸汽压力下降，蒸汽压下降与

溶质摩尔分数成正比

Dalton气体分压定律：系统的总蒸汽压等于系统中个不同组分的分气压之和

2、药物与附加剂

药物：呼吸道系统用药，心血管系统用药、解痉药、烧伤用药

附加剂：1）可加入溶剂、助溶剂、抗氧剂、抑菌剂、表面活性剂、稳定剂2）吸入气雾剂所有附加剂均对呼吸道黏膜和纤毛无毒、无刺激性；

非吸入气雾剂附加剂均对皮肤和黏膜无刺激性

3）在HFA处方中，无水乙醇做潜溶剂，增加表面活性剂和药物在HFA中的溶解度

4）表面活性剂有助于药物和辅料的分散和阀门的润滑，常用油酸、磷脂司盘85

3、耐压容器：变形压力不小于1.2MPa，爆破压力不小于1.4MPa

4、阀门系统

（三）气雾剂的制备

1、药物的配制与分装

1）溶液型气雾剂：将药物溶于抛射剂，常需加入乙醇或丙二醇作潜溶剂

2）混悬型气雾剂

要求：a）水分含量极低，在0.005%以下，避免药物遇水聚结

b）药物粒度小，在5微米以下

c）在不影响生理活性的前提下，选择在抛射剂中溶解度最小药物的衍生

物，避免储存过程中结晶变大

d）抛射剂和混悬固体的密度尽量相等

e)添加适当的助悬剂

3）乳剂型气雾剂：振摇时完全乳化成很小的乳滴，外观白色，较稠厚，至少1~2分钟内不分离，能保证抛射剂与药液同时喷出

2、抛射剂的填充

1）压灌法：完成药液的分装后，将阀门系统装在耐压容器上，用封帽扎紧，用压装机进行填充

特点：室温操作，设备简单；损耗较小；对水不稳定药物也可用此法2）冷灌法：首先将药液冷却至低温（负20摄氏度左右）进行分装，然后将冷却至低温（负30~负60摄氏度）的液化抛射剂灌装至耐压容器中特点：含水，乳状液的气雾剂不适用；抛射剂有一定量损失

（四）气雾剂装置：耐压容器、定量阀、驱动装置

（五）气雾剂的质量评价

1、递送剂量均一性：取10瓶供试品测试

2、每瓶总揿次，定量气雾剂取1瓶测试，可与递送剂量均一性测试相结合

3、微细粒子剂量：吸入气雾剂要求微细药物粒子百分比不少于每揿主药含量标示量

的15%，（药典规定第一法双击撞击器，第二法安德森级联撞击器，第三法新一

代撞击器）

4、微生物限度：照非无菌产品微生物限度检查：微生物计数法、控制菌检查法、非

无菌药品微生物限度标准

5、每揿主药含量：标示量的80%~120%

6、喷射速率：非定量气雾剂取供试品4瓶检测