第十四章 黏膜递药系统

第十四章黏膜递药系统第一节肺黏膜肺部吸入制剂：原料药物溶解或分散于合适的介质中，以蒸汽、气溶胶或干粉形式递送至肺部发挥局部或全身作用的液体或固体制剂包括：吸入气雾剂、吸入粉雾剂、供雾化器用的液体制剂和可转变为蒸汽的制剂一、肺部的生理结构呼吸性气道表面积约为102平方米；肺泡上皮细胞和毛细管的厚度0.5~1微米；生物代谢酶分布在肺泡二型细胞，无肝脏首关效应，生物利用度高二、药物的肺部吸收机制和特点（一）肺部吸收机制局部药物治疗：肺部吸收意味着药效的清除和全身不良反应的开始全身药物治疗：肺部吸收程度决定着药效的发挥1、吸收必须跨越气血屏障，上皮细胞为主要屏障2、亲脂性药物一般以跨胞扩散形式吸收，亲水性药物通过细胞旁路扩散3、相对分子100~1000D药物的肺部吸收速率与其在生理ph条件下的水溶性相关，亲脂性药物迅速吸收，亲水性较慢4、被动扩散性差的药物，溶质载体的转运体能促进其进入细胞，ATP结合盒家族促进其出胞，两者共同决定细胞内药物浓度5、大分子药物以囊泡运输跨越上皮细胞（二）药物的肺部吸收特点优点：1、肺部吸收面积大，总面积可达70~100平方米2、肺泡表皮薄，毛细血管多，因此可避开肝脏首关效应，提高药物生物利用度3、肺部的化学降解和酶降解反应较低，药物被破坏的程度小4、药物可直达靶部位，因此可降低药物的毒副作用不足：药物在肺部的沉积重现性差，沉积在不同部位药物可能出现吸收速度差异三、影响药物肺部沉积的因素：粒子大小、形状、密度、气流速度和体积、患者生理变化、吸气间隔时间、吸入后的屏气时间及呼气等（一）粒径的影响：合适粒径0.5~5微米肺部沉降机制：惯性碰撞、重力沉降、布朗扩散粒径>5微米：惯性碰撞粒径在1~5微米之间：重力影响粒径小于或等于0.5微米：布朗运动（二）患者自身因素的影响1、吸收体积越大，药物在肺呼吸性气道的沉降越多2、增加吸入气流速度可增加药物颗粒通过惯性碰撞机制在大气道的碰撞3、吸入后屏住呼吸可通过沉降和扩散机制增加粒子的沉积4、通过缓慢的吸入，并在呼气前屏住呼吸科有效增加肺部沉积率，也取决于给药装置5、患者的疾病状态会影响药物的肺部沉积四、影响药物肺部吸收因素：（一）生理因素1、呼吸道的解剖结构、气流速度、屏气时间2、覆盖在呼吸道膜上的黏液层影响药物的溶解和扩散，从而影响药物吸收3、呼吸道黏膜上的代谢酶使药物失活4、上呼吸道中的不溶性粒子会被纤毛清除，肺泡中的不溶性粒子会被巨噬细胞清除（二）药物的理化性质1、相对分子质量：大分子药物很难透过2、脂溶性：亲水性大于亲脂性药物3、溶解度和溶出速度：多晶型和无定型>高度结晶化合物4、吸湿性：吸湿性小的吸收速度>吸湿性大的（三）其他：处方的组成、给药装置会影响药物的粒子大小、形态和喷出速度如有盗版，举报属实免费赠送本书内容，客服微信Y1778837892五、气雾剂气雾剂（aerosols）：系指原料药物或原料药和附加剂与适宜的抛射剂共同装封于具有特制阀门系统的耐压容器中，使用时借助抛射剂的压力将内容物呈雾状喷出，用于肺部吸收或直接喷入腔道黏膜、皮肤的制剂（一）气雾剂的分类：按分散系统、处方组成、给药定量与否、用药途径1、按分散系统分类1）溶液型气雾剂：指液体或固体药物溶解在抛射剂中形成溶液，在喷射时抛射剂挥发，药物以液体或固体微粒释放到作用部位2）混悬型气雾剂：指药物的固体微粒分散在抛射剂中形成混悬液，喷射时随着抛射剂挥发药物的固体微粒以烟雾状喷出3）乳剂型气雾剂：指液体药物或药物溶液与抛射剂形成W/O或O/W型乳液，O/W在喷射时随內相抛射剂汽化以泡沫形式喷出，泡沫气雾剂；W/O型随外相抛射剂汽化形成液流2、按相组成分类1）二相气雾剂：溶液型气雾剂，药物与抛射剂形成的均匀液相与液面上由部分抛射剂汽化的蒸汽组成2）三相气雾剂：乳剂型和混悬型气雾剂，液相中以形成两相，加液面上部分抛射剂汽化的蒸汽，。

共有三种，即W/O型乳剂加抛射剂蒸汽、O/W型乳剂加抛射剂蒸汽、S/O混悬剂加抛射剂蒸汽3、按给药途径分类1）吸入气雾剂：又称压力定量吸入剂2）非吸入气雾剂：皮肤和黏膜气雾剂（二）气雾剂的组成1、抛射剂：气雾剂的动力系统、喷射压力的来源、兼作药物的溶剂和稀释剂条件：1）常温下饱和蒸汽压高于大气压2）无毒、无致敏反应和刺激性3）惰性，不与药物发生反应4）不易燃、不易爆炸5）无色、无臭、无味6）价廉易得分类：1）氟氯烷烃（CFC）：氟利昂，沸点低、易控制、基本无臭，污染环境CFC室温下可作为混悬型气雾剂的分散介质，可以混用2）氟氯烷烃替代品：氢氟烷（HFA），不可混用用量：Raoult定律：一定温度下，溶质的加入导致溶剂蒸汽压力下降，蒸汽压下降与溶质摩尔分数成正比Dalton气体分压定律：系统的总蒸汽压等于系统中个不同组分的分气压之和2、药物与附加剂药物：呼吸道系统用药，心血管系统用药、解痉药、烧伤用药附加剂：1）可加入溶剂、助溶剂、抗氧剂、抑菌剂、表面活性剂、稳定剂2）吸入气雾剂所有附加剂均对呼吸道黏膜和纤毛无毒、无刺激性；非吸入气雾剂附加剂均对皮肤和黏膜无刺激性3）在HFA处方中，无水乙醇做潜溶剂，增加表面活性剂和药物在HFA中的溶解度4）表面活性剂有助于药物和辅料的分散和阀门的润滑，常用油酸、磷脂司盘853、耐压容器：变形压力不小于1.2MPa，爆破压力不小于1.4MPa4、阀门系统（三）气雾剂的制备1、药物的配制与分装1）溶液型气雾剂：将药物溶于抛射剂，常需加入乙醇或丙二醇作潜溶剂2）混悬型气雾剂要求：a）水分含量极低，在0.005%以下，避免药物遇水聚结b）药物粒度小，在5微米以下c）在不影响生理活性的前提下，选择在抛射剂中溶解度最小药物的衍生物，避免储存过程中结晶变大d）抛射剂和混悬固体的密度尽量相等e)添加适当的助悬剂3）乳剂型气雾剂：振摇时完全乳化成很小的乳滴，外观白色，较稠厚，至少1~2分钟内不分离，能保证抛射剂与药液同时喷出2、抛射剂的填充1）压灌法：完成药液的分装后，将阀门系统装在耐压容器上，用封帽扎紧，用压装机进行填充特点：室温操作，设备简单；损耗较小；对水不稳定药物也可用此法2）冷灌法：首先将药液冷却至低温（负20摄氏度左右）进行分装，然后将冷却至低温（负30~负60摄氏度）的液化抛射剂灌装至耐压容器中特点：含水，乳状液的气雾剂不适用；抛射剂有一定量损失（四）气雾剂装置：耐压容器、定量阀、驱动装置（五）气雾剂的质量评价1、递送剂量均一性：取10瓶供试品测试2、每瓶总揿次，定量气雾剂取1瓶测试，可与递送剂量均一性测试相结合3、微细粒子剂量：吸入气雾剂要求微细药物粒子百分比不少于每揿主药含量标示量的15%，（药典规定第一法双击撞击器，第二法安德森级联撞击器，第三法新一代撞击器）4、微生物限度：照非无菌产品微生物限度检查：微生物计数法、控制菌检查法、非无菌药品微生物限度标准5、每揿主药含量：标示量的80%~120%6、喷射速率：非定量气雾剂取供试品4瓶检测7、喷出总量：非定量气雾剂取供试品4瓶检测，不少于标示量的85%8、每揿喷量：定量气雾剂取供试品4瓶，应为标示量的80%~120%，检查每揿递送均一性的不再检查每揿喷量9、粒度：吸入用混悬型气雾剂不再进行递送均一性测定，做粒度检查，检查25个视野，平均粒径在5微米以下，粒径大于10微米的不超过10粒10、装量：非定量气雾剂做最低装量检查11、无菌：烧伤、严重创伤、临床必须无菌的气雾剂照无菌检查法检查六、喷雾剂（一）概述喷雾剂（sprays）：系指原料药物或与适宜辅料填充于适宜的装置中，使用时借助手动泵的压力、高压气体、超声振动或其他方法将内容物呈雾状释出，用于肺部吸入或直接喷入腔黏膜及皮肤等的制剂分类：按内容物组成分：溶液型、混悬型、乳状液型按给药途径分：吸入喷雾剂、鼻用喷雾剂、用于皮肤、黏膜的非吸入型喷雾剂按定量与否分：定量和非定量喷雾剂特点：1、一般以局部应用为主，喷射的液滴较粗，但可以满足临床需要2、制备方便、成本低3、喷雾剂既有雾化给药的特点又避免了使用抛射剂，安全可靠规定：1、喷雾剂应在相关品种的要求下配制2、根据需要可加溶剂、助溶剂、抗氧剂、抑菌剂、表面活性剂等附加剂，所加附加剂应对皮肤或黏膜无刺激性3、喷雾剂装置中各组成部件均应无毒、无刺激性、性质稳定，与原料药不起作用4、溶液型喷雾剂的药液应澄清；乳状液型喷雾剂液滴应分散均匀；混悬型喷雾剂将原料药细粉和附加剂充分混匀、研细，制成稳定的混悬液5、除另有规定外，喷雾剂应凉暗处贮存6、喷雾剂用于烧伤的非无菌制剂应标签标明“非无菌制剂”，产品说明书说明“本品为非无菌制剂”，在适应症下明确“用于程度较轻的烧伤”，注意事项下规定“应遵循医嘱使用”（二）喷雾剂装置容器：塑料瓶、玻璃瓶雾化器（三）喷雾剂的质量评价：1、每瓶总喷数：多剂量喷雾剂取4瓶检测，不得少于标示量的总喷次2、每喷喷量：定量喷雾剂取4瓶检测，为标示量的80%~120%，测定每喷主药含量或递送剂量均一性的不再进行每喷喷量测定3、每喷主药含量：定量喷雾剂取1瓶，应为标示量的80%~120%，测定递送剂量均一性的，不再测定每喷主药含量4、递送剂量均一性：定量吸入喷雾剂、混悬性和乳状液型定量鼻用喷雾剂照吸入制剂或鼻用制剂检查5、微细粒子剂量：定量吸入喷雾剂照吸入制剂微细粒子空气动力学特性测定法6装量差异：单剂量喷雾剂取供试品20个，照各项规定方法，求出每个供试品装量和平均装量，每个装量和平均装量比较，超出装量差异限度的不过2个，不能有1个超过限度1倍，检查递送剂量均一性的，不再检查装量差异平均装量0.3g以下0.3g及以上装量差异限度正负10% 正负7.5%7、装量：非定量喷雾剂照最低装量检查法8、无菌：烧伤、严重创伤、临川必须用无菌制剂照无菌检查法9、微生物限度：照非无菌产品微生物限度检查：微生物计数法、控制菌检查法、非无菌药品微生物限度标准检查七、粉雾剂（一）概述分为吸入粉雾剂、非吸入粉雾剂、外用粉雾剂吸入粉雾剂与气雾剂和喷雾剂相比的优点：1、患者主动吸入药粉，易于使用2、无抛射剂，避免对大气环境的污染3、药物可以胶囊或囊泡形式给药，剂量准确4、不含防腐剂及乙醇等溶剂，对病变黏膜无刺激性5、药物呈干粉状，稳定性好，干扰素少，适合多肽和蛋白类药物给药处方分类：1、仅含微粉化药物的粉雾剂2、药物加适量的附加剂，附加剂用来提高粉末流动性3、一定比例药物和载体的均匀混合体4、药物、适当的润滑剂、助流剂、抗静电剂和载体的均匀混合体（二）吸入粉雾剂的装置：干粉吸入装置、供吸入干粉胶囊型、囊泡型吸入粉雾剂说明书中应标明：1、每粒胶囊或囊泡的药物含量2、胶囊应置于吸入装置中吸入，而非吞服3、有效期4、贮藏条件（三）吸入粉雾剂的质量评价1、递送剂量均一性：胶囊或囊泡型测定10个剂量，贮库型测定标示揿次前（3个剂量），中（4个剂量），后（3个剂量）共10个剂量2、微细粒子剂量：照吸入制剂微细粒子空气动力学特性测定，百分比不少于每吸主药含量标示量的10%3、多剂量吸入粉雾剂总吸次：在设定气流下降吸入剂揿空，记录揿次，不少于标示量总揿次4、微生物限度：照非无菌产品的微生物限度检查：微生物计数法、控制菌检查法、非无菌药品微生物限度标准八、供雾化器用的液体制剂定义：系指通过连续或定量雾化器产生供吸入用气溶胶的溶液、混悬液、和乳液要求：1、该液体使用前ph在3~8.5内2、混悬液和乳液具有良好的分散性，保证递送剂量的准确性3、除制剂本身具有足够的抗菌活性外，制剂可加合适浓度的抑菌剂，抑菌效力符合抑菌效力检查法的规定检查：递送速率和递送总量、微细粒子剂量、无菌检查第二节直肠黏膜递药一、直肠的生理结构及药物吸收途径生理特点：1、直肠包括乙状结肠到肛门部分，约20cm，最大直径5~6cm2、直肠ph接近中性或偏碱性，缓冲能力比消化道弱吸收途径：1、药物经直肠上静脉、门静脉进入肝脏，在肝脏代谢转运至全身2、通过直肠中静脉和直肠下静脉及肛管静脉进入下腔静脉，绕过肝脏直接进入体循环（因此，栓剂应塞入距肛门2cm为宜）二、影响药物直肠吸收的因素1、生理因素：1）直肠内容物影响药物扩散，阻碍药物与直肠黏膜接触面积和接触时间（使用栓剂前排便）2）控制栓剂的深度在2cm为宜，避开肝脏首关效应3）直肠液的ph一般为7.5，几乎无缓冲能力，药物进入直肠后的ph取决于溶解的药物，ph 可影响药物的解离度从而影响吸收4）正常生理条件下直肠内液体量小，病理状态下液体量会发生较大改变影响药物的吸收速度和程度2、药物的物理化学性质1）药物的解离度：非解离型药物易透过直肠黏膜被吸收，完全解离的药物吸收较差；pKa>4.3的弱酸性药物和pKa<8.5的弱碱性药物可被直肠迅速吸收2）药物的溶解度：溶解度大的容易被吸收3）难溶性药物在基质中呈混悬分散时药物的粒径会影响药物从栓剂中释放从而影响吸收3、基质和附加剂的物理化学性质1）发挥全身作用栓剂，要求作用迅速，因而选用与药物溶解性想法的基质，提高溶出和吸收速度2）发挥局部作用的栓剂应缓慢熔化以延缓药物释放速度表面活性剂的加入能增加难吸收药物的吸收量，提高临床治疗效果，也可能抑制药物的吸收三、栓剂（一）概述栓剂（suppositories）：系指原料药物与适宜基质制成供腔道给药的固体制剂分类：直肠栓：鱼雷形、圆锥形或圆柱形阴道栓：鸭嘴形、球形或卵形尿道栓：棒状发展：双层栓剂、中空栓剂、微囊栓剂、凝胶栓剂、渗透泵栓剂（二）栓剂的基质栓剂由药物和基质构成，固体药物应全部粉碎成细粉且通过六号筛基质要求：1、室温下具有适当的硬度，塞入腔道时不至于变形或碎裂，在直肠36摄氏度下易软化、熔化或溶解2、本身性质稳定，与药物混合后没有相互作用，不妨碍主药作用和含量测定3、对黏膜无刺激性、毒性和过敏性4、具有润湿或乳化能力，能加入足够多的水5、释药速率应符合要求，需产生局部作用者一般要求释药缓慢而持久6、适用于热熔法及冷压法制备栓剂，遇冷收缩自动脱膜，无需润滑剂7、油性基质还要求酸价在0.2以下，皂化值为200~245，碘价低于7，熔点凝点之差要小常用基质：1、油脂性基质：可可豆脂、半合成脂肪酸甘油酯2、水溶性基质：甘油明胶、聚乙二醇、泊洛沙姆、聚氧乙烯硬脂酸酯、聚山梨酯、（三）栓剂的附加剂吸收促进剂：非离子型表面活性剂、脂肪酸、水杨酸钠、苯甲酸钠、环糊精增塑剂：聚山梨酯（80、85）、甘油、丙二醇、蓖麻油抗氧剂：间苯二酚、没食子酸、维生素C（四）栓剂的制备：油脂性基质可采用任何一种方法，水溶性基质采用热熔法1、挤压成型法：冷压法，先将药物与基质置于冷容器内混合均匀，后装于制栓机的圆筒内，通过模型挤压成一定形状2、模制成型法：热熔法，将计算量的基质挫末在水浴上加热至熔化，加入药物混匀，倒入冷却且涂有润滑剂的栓模中，至稍溢出模口为宜，冷却至完全凝固后，用刀削去溢出部分润滑剂分类：1、水溶性或亲水性基质：用油性润滑剂2、油脂性基质：软肥皂、甘油各一份，与95%乙醇4份混合使用（五）栓剂的置换价置换价：药物的重量与相同体积的基质重量之比（六）栓剂的质量评价1、重量差异：取栓剂十粒，精密测定总重量，求得平均粒重后，再分别精密称定每粒重量，与平均粒重比较，超出重量限度的不过1粒，且不得过限度的1倍。