药物化学12合成抗菌药及抗病毒药1
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OO N S NN H
H2N
•N-2-嘧啶基- 4-氨基苯磺酰胺 •SD
酸碱性
❖ Sulfadiazine钠盐水溶液能吸收空气中二氧化碳， 析出沉淀
❖ 酸碱两性：稀盐酸、强碱中溶解 ▪ pKa (HA) 6.5 ▪ pKb (HB+) 2.0
OO N S NN H
H2N
抗菌增效剂--甲氧苄胺嘧啶
❖5- [（3，4，5-三甲氧基苯基）-甲基]-2， 4-嘧啶二胺
❖ 甲氧苄啶
NH2 N H2N N
O
O O
谷氨酸
食物
+
二氢叶酸合成酶
二氢蝶啶
二氢叶酸
+ 对氨苯甲酸 （PABA)
↑ 磺胺类
二氢叶酸还原酶
四氢叶酸
↑ 甲氧苄啶
(TMP)
一碳单位 核酸合成
当磺胺类药物与甲氧苄啶联合应用时造成协同的抗 菌作用，使细菌代谢受到双重阻断。 ①增强抗菌作用 ②扩大抗菌谱 ③延缓耐药性产生
O
0.24nm RN S
SO2NH2
O
0.69nm 磺胺类 药物
O
H
0.23nm
CH
N
O
H
0.67nm 对 氨基 苯甲酸
代谢拮抗学说（Wood-Fields学说）
❖ 设计与生物体内基本代谢物的结构有某种程度 相似的化合物，使与基本代谢物竞争性地和特定 的酶相作用或干扰基本代谢物的被利用或掺与生 物大分子的合成之中形成伪生物大分子，导致致 死合成，从而影响细胞的生长 。
与 DNA结合部位
R6
与酶的结合部位
R7
R5 O X8 N
O
O- 与酶的结合部位
R1
自动组装区
喹诺酮类药物的构效关系
❖ 喹诺酮类药物对革兰氏阴性(G-)菌和革兰氏阳性(G+) 菌，包括绿脓杆菌、厌氧菌和对抗生素耐药的耐药菌， 淋球菌、衣原体、支原体等病原微生物均有作用，其作 用的强弱取决于其化学结构。
❖ 4）芳氨基的氮原子上一般没有取代基，若有取代基则必须 在体内易被酶分解或还原为游离的氨基才有效，如 RCONH-，R-N=N-，-NO2等基团，否则无效。
❖ 5）磺胺类药物的酸性离解常数(pKa)与抑菌作用的强度有 密切的关系，当pKa值在6.5~7.0时，抑菌作用最强。
杂环磺胺类利尿药的构效关系
O CH3 CH O
O CH3
O CH3
H3C O H3C O
CH
O
+ H3COH2C CH2 C
N
O CH3
NaOC2H5 H3C O H3C O
N CH CH2OCH3 OH
- H2O
H3C O
O CH3
H3C O
N
O CH3
β-甲氧基-α-（3,4,5-三甲氧基苯甲叉基）
－丙腈
H3C O
NH
磺胺甲噁唑
❖化学名：N-（ 5-甲基-3-异噁唑基）- 4-氨基苯 磺酰胺（SMZ）
❖ 芳伯氨基特征反应-生成橙红色沉淀
OO N O SN H
H2N
磺胺甲噁唑的合成
COOC2H5+ COOC2H5
O CH3C CH3(1()2C)H2H+5ONaCH3COCH2COCOOC2H5
H2NOH.HCl
H3C O
HN
NH
N
O CH3
H
H2N NH
H2N
CH3ONa
O CH3
O H3C
H3C O
H2N
N
O CH3
N NH2
❖ 第一代喹诺酮类药物
❖ 抗菌谱窄（抗G－菌），易产生耐药性，作用时间短， 毒性大
❖ 第二代喹诺酮类药物
❖ 广谱（抗G－菌、抗G＋菌和绿脓杆菌），不易产生 耐药性，毒副作用小，体内分布广泛
R5 R6 6 5
7B
R7
8
R8
OO 4
A 3 OH
N2 1
R1
不良反应
❖ 喹诺酮类药物在室温下相对稳定，但在光照下7 位哌嗪可发生分解反应，得到7－哌嗪环开环产 物。在酸性下回流可进行脱羧，得到3－脱羧产 物。
F H2NH2CH2CHN
OO OH
N CH3
F H2N
❖ 第三代喹诺酮类药物
❖ 广谱（抗G＋和G－菌、抗支原体、衣原体等），体
内分布广，耐药性低，毒副作用小，临床应用广泛
（78年－ ） ❖ 第四代喹诺酮类药物 ❖ 超广谱抗感染药物
R5 R6 6 5
7B
R7
8
R8
OO 4
A 3 OH
N 12 R1
喹诺酮类抗菌药作用机制
❖ 喹诺酮类抗菌药以DNA螺旋酶和拓扑异构酶 IV为靶点，与上述两酶形成稳定的复合物， 干扰细菌DNA的合成，导致细胞的死亡，而 起到抗菌作用。
❖1. 磺胺基团是碳酸酐酶抑制剂活性所必需；
❖ 2. 磺胺基上的N原子上不能有取代基团，否则无活 性，若有取代基则只有抗菌活性；
❖ 3. 杂环上N原子有取代不影响碳酸酐酶抑制剂活性， 如醋甲唑胺；
❖ 4. 杂环母体必需具有芳香性； ❖ 5. 具有高酯水分配系数和低pKa值的杂环磺胺类药
物碳酸酐酶抑制剂活性和利尿效果较好。
磺胺类药物的构效关系
4
RHN
1
SO2NHR'
❖ 1）对氨基苯磺酰胺结构是必要的结构。即苯环上的氨基与 磺酰胺基必须处在对位，在邻位或间位无抑菌作用。
❖ 2）苯环若被其它芳环或芳杂环取代，或在苯环上引入其它 基团，抑菌活性降低或丧失。
❖ 3）磺酰胺基的氮原子上为单取代，大多为吸电子基团取代 基，可使抗菌活性有所加强。吸电子基团可以是酰基，也可 以是芳香杂环。N，N-双取代化合物一般丧失活性。
13
合成 没食子酸（3，4，5－三羟基苯甲酸）为原料
O
O
HO
H3C O
OH
(CH3 )2 S O4
OH CH3OH H3C O
HO OH
NaOH H3C O
O CH3
H2SO4 H3C O
O
NH2NH2.H2O H3C O
H3C O
NH NH2
K3Fe(CN)6 NH4OH
H3CO H3C O
O O CH3
COOC2H5
H3C
C OH
N O
H
-H2O H3C
COOC2H5 N O
NH4OH
H3C
CONH2 N O
NaOCl NaOH
H3C
NH2 N O
H3COCHN
SO2Cl
NaHCO3
H3COCHN
SO2NH N
O
CH3
NaOH H2N
H2N
SO2N
Na N
O
SO2NH N O
CH3
HCl CH3
磺胺嘧啶
第12章 合成抗菌药及抗病毒药
磺胺类药物的发展
H2N
SO2NH2
NH2
H2N
NN
SO2NH2
百浪多息
H3CCONH
SO2NH2 H2N
对乙酰氨基苯磺酰胺
Sห้องสมุดไป่ตู้2NH2 对氨基苯磺酰胺
作用机理
❖ 磺胺类药物的分子大小和电荷分布与细菌生长所 必需的对氨基苯甲酸(PABA)极为相似，与对氨 基苯甲酸竞争二氢叶酸合成酶，生成无功能的伪 二氢叶酸(eseudo dihydrofolic acid)，从而抑 制细菌的生长繁殖。
H2N
•N-2-嘧啶基- 4-氨基苯磺酰胺 •SD
酸碱性
❖ Sulfadiazine钠盐水溶液能吸收空气中二氧化碳， 析出沉淀
❖ 酸碱两性：稀盐酸、强碱中溶解 ▪ pKa (HA) 6.5 ▪ pKb (HB+) 2.0
OO N S NN H
H2N
抗菌增效剂--甲氧苄胺嘧啶
❖5- [（3，4，5-三甲氧基苯基）-甲基]-2， 4-嘧啶二胺
❖ 甲氧苄啶
NH2 N H2N N
O
O O
谷氨酸
食物
+
二氢叶酸合成酶
二氢蝶啶
二氢叶酸
+ 对氨苯甲酸 （PABA)
↑ 磺胺类
二氢叶酸还原酶
四氢叶酸
↑ 甲氧苄啶
(TMP)
一碳单位 核酸合成
当磺胺类药物与甲氧苄啶联合应用时造成协同的抗 菌作用，使细菌代谢受到双重阻断。 ①增强抗菌作用 ②扩大抗菌谱 ③延缓耐药性产生
O
0.24nm RN S
SO2NH2
O
0.69nm 磺胺类 药物
O
H
0.23nm
CH
N
O
H
0.67nm 对 氨基 苯甲酸
代谢拮抗学说（Wood-Fields学说）
❖ 设计与生物体内基本代谢物的结构有某种程度 相似的化合物，使与基本代谢物竞争性地和特定 的酶相作用或干扰基本代谢物的被利用或掺与生 物大分子的合成之中形成伪生物大分子，导致致 死合成，从而影响细胞的生长 。
与 DNA结合部位
R6
与酶的结合部位
R7
R5 O X8 N
O
O- 与酶的结合部位
R1
自动组装区
喹诺酮类药物的构效关系
❖ 喹诺酮类药物对革兰氏阴性(G-)菌和革兰氏阳性(G+) 菌，包括绿脓杆菌、厌氧菌和对抗生素耐药的耐药菌， 淋球菌、衣原体、支原体等病原微生物均有作用，其作 用的强弱取决于其化学结构。
❖ 4）芳氨基的氮原子上一般没有取代基，若有取代基则必须 在体内易被酶分解或还原为游离的氨基才有效，如 RCONH-，R-N=N-，-NO2等基团，否则无效。
❖ 5）磺胺类药物的酸性离解常数(pKa)与抑菌作用的强度有 密切的关系，当pKa值在6.5~7.0时，抑菌作用最强。
杂环磺胺类利尿药的构效关系
O CH3 CH O
O CH3
O CH3
H3C O H3C O
CH
O
+ H3COH2C CH2 C
N
O CH3
NaOC2H5 H3C O H3C O
N CH CH2OCH3 OH
- H2O
H3C O
O CH3
H3C O
N
O CH3
β-甲氧基-α-（3,4,5-三甲氧基苯甲叉基）
－丙腈
H3C O
NH
磺胺甲噁唑
❖化学名：N-（ 5-甲基-3-异噁唑基）- 4-氨基苯 磺酰胺（SMZ）
❖ 芳伯氨基特征反应-生成橙红色沉淀
OO N O SN H
H2N
磺胺甲噁唑的合成
COOC2H5+ COOC2H5
O CH3C CH3(1()2C)H2H+5ONaCH3COCH2COCOOC2H5
H2NOH.HCl
H3C O
HN
NH
N
O CH3
H
H2N NH
H2N
CH3ONa
O CH3
O H3C
H3C O
H2N
N
O CH3
N NH2
❖ 第一代喹诺酮类药物
❖ 抗菌谱窄（抗G－菌），易产生耐药性，作用时间短， 毒性大
❖ 第二代喹诺酮类药物
❖ 广谱（抗G－菌、抗G＋菌和绿脓杆菌），不易产生 耐药性，毒副作用小，体内分布广泛
R5 R6 6 5
7B
R7
8
R8
OO 4
A 3 OH
N2 1
R1
不良反应
❖ 喹诺酮类药物在室温下相对稳定，但在光照下7 位哌嗪可发生分解反应，得到7－哌嗪环开环产 物。在酸性下回流可进行脱羧，得到3－脱羧产 物。
F H2NH2CH2CHN
OO OH
N CH3
F H2N
❖ 第三代喹诺酮类药物
❖ 广谱（抗G＋和G－菌、抗支原体、衣原体等），体
内分布广，耐药性低，毒副作用小，临床应用广泛
（78年－ ） ❖ 第四代喹诺酮类药物 ❖ 超广谱抗感染药物
R5 R6 6 5
7B
R7
8
R8
OO 4
A 3 OH
N 12 R1
喹诺酮类抗菌药作用机制
❖ 喹诺酮类抗菌药以DNA螺旋酶和拓扑异构酶 IV为靶点，与上述两酶形成稳定的复合物， 干扰细菌DNA的合成，导致细胞的死亡，而 起到抗菌作用。
❖1. 磺胺基团是碳酸酐酶抑制剂活性所必需；
❖ 2. 磺胺基上的N原子上不能有取代基团，否则无活 性，若有取代基则只有抗菌活性；
❖ 3. 杂环上N原子有取代不影响碳酸酐酶抑制剂活性， 如醋甲唑胺；
❖ 4. 杂环母体必需具有芳香性； ❖ 5. 具有高酯水分配系数和低pKa值的杂环磺胺类药
物碳酸酐酶抑制剂活性和利尿效果较好。
磺胺类药物的构效关系
4
RHN
1
SO2NHR'
❖ 1）对氨基苯磺酰胺结构是必要的结构。即苯环上的氨基与 磺酰胺基必须处在对位，在邻位或间位无抑菌作用。
❖ 2）苯环若被其它芳环或芳杂环取代，或在苯环上引入其它 基团，抑菌活性降低或丧失。
❖ 3）磺酰胺基的氮原子上为单取代，大多为吸电子基团取代 基，可使抗菌活性有所加强。吸电子基团可以是酰基，也可 以是芳香杂环。N，N-双取代化合物一般丧失活性。
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合成 没食子酸（3，4，5－三羟基苯甲酸）为原料
O
O
HO
H3C O
OH
(CH3 )2 S O4
OH CH3OH H3C O
HO OH
NaOH H3C O
O CH3
H2SO4 H3C O
O
NH2NH2.H2O H3C O
H3C O
NH NH2
K3Fe(CN)6 NH4OH
H3CO H3C O
O O CH3
COOC2H5
H3C
C OH
N O
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-H2O H3C
COOC2H5 N O
NH4OH
H3C
CONH2 N O
NaOCl NaOH
H3C
NH2 N O
H3COCHN
SO2Cl
NaHCO3
H3COCHN
SO2NH N
O
CH3
NaOH H2N
H2N
SO2N
Na N
O
SO2NH N O
CH3
HCl CH3
磺胺嘧啶
第12章 合成抗菌药及抗病毒药
磺胺类药物的发展
H2N
SO2NH2
NH2
H2N
NN
SO2NH2
百浪多息
H3CCONH
SO2NH2 H2N
对乙酰氨基苯磺酰胺
Sห้องสมุดไป่ตู้2NH2 对氨基苯磺酰胺
作用机理
❖ 磺胺类药物的分子大小和电荷分布与细菌生长所 必需的对氨基苯甲酸(PABA)极为相似，与对氨 基苯甲酸竞争二氢叶酸合成酶，生成无功能的伪 二氢叶酸(eseudo dihydrofolic acid)，从而抑 制细菌的生长繁殖。