药物性肝损伤汇总培训课件

抗癌中药
48 (2.85%)
解热镇痛剂 124 (7.35%)
糖尿病用药
47 (2.79%)
化疗药
122 (7.23%)
神经科用药
30 (1.78%)
心血管用药 109 (6.46%)
维生素制剂
13 (0.77%)
精神科用药 101 (5.99%)
抗真菌剂
13 (0.77%)
一般市售药 97 (5.75%)
1、临床表现不典型、实验室检验无特异性，与药 物关系较为隐蔽，用药后出现症状的时间差异性较 大。
2、临床表现多样，不具有特异性，其表现与急性 病毒性肝炎、胆囊炎、PBC、AIH等可能相似；
3、从无临床症状只有转氨酶升高到暴发性肝衰竭 都可以出现，临床最常见的类型是急性肝炎；
4、应根据可能的临床线索早期识别。
Gut 2009;58:1555–1564
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药物性肝病的发病机制
致病药物
个体状况 遗传因素
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DILI的基本发病机制
1、中毒性肝损害
直接损害
间接损害
免疫介导性肝损害
炎症反应
线粒体失能
2、机体对药物的特异质反应
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正常肝脏的药物代谢过程（生物转化）
保健药
12 (0.71%)
中药
80 (4.74%)
痛风用药
12 (0.71%)
激素制剂 78 (4.62%)
降血脂药
11 (0.65%)
抗过敏剂 63 (3.73%)
非治疗药
9 (0.53%)
其它
68 (4.03%)
呼吸病用药
6 (0.36%)
免疫抑制剂
6 (0.36%)
泌尿生殖系用药 4 (0.24%)
药物直接肝毒性特点
药物或其代谢产物直接损伤肝脏 1.可预测 2.直接毒性 3.剂量依赖 4.在实验动物模型上可复制
代表药物：扑热息痛、四氯化碳、氟烷、2-硝基丙烷、 三氯乙烷
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药物和代谢产物的直接作用（2）
（二）间接损伤
主要通过药物对肝细胞正常代谢的干扰，继之发生结构的改变 导致，根据干扰代谢的环节不同，分为：
（2） CYP450代谢产物与细胞大分子如蛋白质等相互 作用，可导致蛋白质结构破坏、失活，脂质过氧化、 DNA损伤等；
（3）活性代谢产物还可能破坏离子梯度，使钙离子转
运障碍；还可能损伤线粒体蛋白，抑制ATP合成，致
肝细胞脂肪变性等，这些细胞损害最终导致肝细胞坏
死、凋亡、甚至肝衰竭。药物性肝损伤汇总
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DILI占药物不良反应的6%
在我国，DILI约占黄疸住院病人的2%～5%；
约占“急性肝炎”住院病人中10%；
在老年肝病中可达20%以上；
药物和毒素所致的暴发性肝衰竭占20-40%.
Eur J Clin Pharmacol 2005; 61: 135-143
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DILI的流行病学
美国疾控中心资料显示，近5年美国每年发生急性 肝衰竭（AHF）1600例，对乙酰氨基酚所致的DILI 占41%，在引发小儿AHF的病例中，其高居第二位； 抗生素则是非对乙酰氨基酚所致的DILI的主要原因；
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概念
药物性肝损伤（DILI）是指由药物或其代谢产物引 起的肝损伤；
可以发生在原来没有肝脏疾病的人群或以往有基础 肝脏疾病的患者中；
常发生在用药后5-90d。
Dig Dis Sci,2007,52:2463-2471
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DILI的流行病学
目前已知有1100多种药物可引起DILI
1、细胞毒型：药物选择性地干扰肝细胞的某个环节，最终影 响蛋白质的合成，导致肝细胞脂肪变性或坏死，如四环素、硫 唑嘌呤、甲氨蝶呤等；
3、美国引起急性肝炎的药物中，对乙酰氨基酚约 占半数，同时也是引起肝损伤、肝移植的第一位原 因；
4、大陆引起重型药物性肝损害的药物分别是中药、 抗结核联用药、抗生素；
Liver Int 2007; 27: 465-474
药物性实肝用损医伤技汇杂总志2008；15:1728-1730 7
DILI临床特点（1）
在亚洲，中草药是最常见的引起DILI的原因；
接受药物治疗患者住院期间约1%可发DILI。
Curr Opion Gastroenterlo,2008,24(3):287-297
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常见肝损伤的药物
1687起药物性肝病药物分类
抗生素
371 (21.99%）
抗凝药
61 (3.62%)
抗结核药 200 (11.86%)
l药物 非极性 (脂溶性)
Ⅰ相 Ⅱ相
氧化
还原
水解
P450 CYP 1
CYP 2
乙酰化
甲基化
结合
代谢产
葡萄糖醛酸 物
硫酸基
谷胱甘肽
(水溶性)
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肾脏排泄 胆道排出
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药物和代谢产物的直接作用（1）
（一）直接损伤
（1）正常情况下经过 CYP450 催化后失活的药物，因 种种原因导致 CYP450 活性降低或消失的情况下， 那些未经代谢的原药势必在体内过量蓄积形成中毒。 药物本身对 CYP450 的抑制是产生这类中毒的最常 见因素；
骨代谢改善药
实用肝脏病杂志，2008,11（3）： 191-
2 (0.12%)
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常见肝损害的中草药
雷公藤 昆明山海棠 千里光 苍耳子 艾叶 蓖麻子 一叶秋 油桐子 黑面叶 相思子 望江南子 野百合 鱼藤 合欢皮 猪屎豆
n 苦楝子 n 苦楝皮 n 贯众 n 钩吻 n 及己 n 黄药子 n 藤黄 n 大风子 n 常山 n 薄荷 n 棉花子 n 喜树 n 马桑叶 n 冬青叶 n 地榆
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临床特点（2）
根据药物和肝脏的特点，DILI可分为两大类：
1、可预测性：也称本质性肝损伤，可复制动物模 型，肝损伤的发生和严重程度与药物剂量呈正相关， 潜伏期短，如对乙酰氨基酚、氨甲喋呤等；
2、不可预测性：也称特异性肝损伤，其发病不可 预测，不能复制动物模型，肝损害与药物剂量无关， 潜伏期长短不一，常发生在用药后5-90d，任何药 物都可能发生。
§ 麻黄
§ 大白屈菜
§ 石蚕属植物
§ 金不换
§ 阔叶灌丛叶
§ 鼠李糖 § 番泻叶 § 芫花 § 土荆芥 § 萱草根 § 丁香 § 天花粉 §小柴胡汤
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常见肝损伤药物
1、国外报道常见引起肝损伤药物为对乙酰氨基酚、 抗生素、NSAID、胺碘酮、抗结核药；
2、大陆主要为抗生素、解热镇痛药、抗结核药、 中草药、抗肿瘤药；