前药设计理念在药物载体中的应用_王晓洁

13将活性成分进行合理的修饰设计成前药并在体内转化成具有活性的药物发挥药效，是目前改善药物理化性质、提高药物稳定性、增强药效、优化药物代谢动力学参数的有效策略。

目前上市的前药多为药物简单的化学衍生物，通过一步或两步酶促反应即可产生母体药物。

现在越来越多的研究者意识到前药的巨大潜力，利用前药设计理念，根据人体不同生物环境，结合新型药物载体，开发出多种结构复杂、生物安全性好、靶向性强的前体药物。

下面主要对四种前药设计理念在药物载体中的应用进行综述。

1 基于高分子载体的前药设计设计出靶向性强、全身毒副作用小、安全有效的抗癌药物给药系统是当前研究的重点。

研究者将已有的抗癌药物与高分子药物载体结合，载体将药物靶向递送至肿瘤部位，延长药物在体内的滞留时间，增强药物疗效，降低全身毒副作用。

熊果酸因药物水溶性差，在肿瘤组织中非特异性分布，生物利用度低，因此抗癌效果不理想。

Gao Y 等[1]将熊果酸与叶酸和聚酰胺（PAMAM ）结合在一起形成一种新型树枝状复合物作为前药。

熊果酸与叶酸通过对酸不稳定的酯键共价结合在PAMAM 上，该酯键在酸性（pH5.4）或者中性（pH7.4）的磷酸盐缓冲溶液中能够水解。

体外细胞实验表明，叶酸能够增强过表达叶酸受体（FR ）的Hela 细胞对树枝状前体药物的摄取，同时增强熊果酸的细胞毒性。

结果表明，叶酸修饰的熊果酸前药具有癌细胞靶向并能提高抗肿瘤疗效。

She W 等[2]为实现阿霉素在肝脏中的特异性传递，设计并合成了PEG 修饰偶联阿霉素的树枝状共聚物，阿霉素通过腙键连接在树枝状聚合物上，并通过对树枝状聚合物的半乳糖基化实现靶向功能。

由于腙键的pH 敏感性，使得共聚物在pH 为5.5的释药速率大于pH7.4。

体外细胞毒性实验表明，该前药偶联物可以降低IC50值，提高细胞摄取率，从而提高疗效和生物安全性。

虽然，将药物与高分子载体偶联成为前药具有很好的前景，但目前仍面临不小的挑战。

分子表面多基团是高分子载体的优点之一，然而只有少量药物能够在不改变高分子性能的前提下，共价结合在载体表面。

此外，如何改善药物活性成分与载体的比例，如何实现这种新型给药系统的质量控制与监管，是工业化生产中的一个主要问题，也是临床转化的难点所在。

2 与基因相关的前药设计以核酸为靶点的药物设计已经成为药物化学研究领域的重要分支。

通过硫酯化反应将碱基识别单元键和到共聚物骨架上，是实现基因药物递送的有效手段。

Lingzhi Liu 等[3]利用硫酯化反应构建含有碱基的动态共聚物。

该反应条件温和，胸腺嘧啶通过氢键结合到嘌呤改性分子上形成前药。

在谷胱甘肽GSH 环境中，胸腺嘧啶结构单元可通过硫醇-硫酯交换反应从主链断开，成为母体药物发挥药效，表现有“还原”响应特性。

目前，硫酯和胸腺嘧啶共聚物相互作用产生的“还原”响应特性在纳米技术、生物技术以及治疗中有很多应用。

基因不仅可以开发成药物，也可作为药物载体与化学药物结合，利用DNA 强大的自组装特性，可以自组装成多种形状的递药系统，实现胞内递药。

最初提出的DNA 纳米给药系统是单层结构折叠成三维的四面体或空心立方体[4]。

此后，有研究人员开发出具有各种结构的DNA 纳米递药系统，如纳米管[5]和多维笼状结构[6]等，能够更好的实现载体与药物的结合与断裂，有利于药物的递送与交付。

Jiang Q 等[7]将阿霉素嵌入到杆状DNA 结构中，实现了阿霉素释放的可控性。

目前基因药物发展势头迅猛，但如何实现大规模生产以及降低生产成本仍是限制其实际应用的障碍。

3 运用免疫治疗原理的前药设计免疫治疗癌症是最近两年的研究热点，一些治疗药物如细胞因子，需要通过自分泌的方式局部加强药物水平才能恰当的发挥其疗效。

如可通过肿瘤特异性抗体与抗肿瘤药物偶联，将药物靶向富集到肿瘤细胞，通过受体介导的内吞作用进入肿瘤细胞，并在溶酶体中将母体药物释放到细胞质中，发挥其抗肿瘤作用的生物过程。

此时，特异性抗体相当于药物载体，将药物递送至靶点。

这个过程主要是使用一个修饰的特异性抗体。

有趣的是，药物以这种免疫抗体偶联物的方式进入细胞的与原型药物相比，发生P 糖蛋白介导的多药耐药的几率更低。

但这种免疫偶联物目前面临的最大问题在于其体内不稳定性，血浆清除率高，仍有许多问题需要解决。

4 糖类氨基酸为载体的前药设计开发脑靶向性药物是攻克血脑屏障，治疗脑部疾病的有效手段。

现阶段研究较多的是利用血脑屏障上存在的葡萄糖转运体、氨基酸转运体、核苷转运体等与小分子药物偶联，将原本不易穿越血脑屏障的药物转运进入脑组织。

刘兴等[8]运用该前药设计原理，使用不同的桥链将布洛芬与D-葡萄糖共价链接起来，成功合成出两种以D-葡萄糖为载体的脑靶向前体药物。

此外，有研究证实，肿瘤细胞和正常细胞对于氨基酸的代谢存在一定的差异，肿瘤细胞对赖氨酸和苯丙氨酸的需求是正常情况下的2～3倍。

据此，有研究者开发出聚氨酸类高分子载体材料，如两亲性PHB-PEG-PHB 共聚物[9]，其生物相容性好，无免疫原性，与药物结合后被肿瘤细胞摄入胞内，氨基酸类载体在体内可水解或酶解为氨基酸，供人体吸收利用，母体药物发挥药效。

将体内外性质不佳的药物通过合理的修饰制成前药是目前新药设计与新型药物制剂开发中常用的设计理念。

虽然目前根据人体生物环境结合新型药物载体，开发的结构复杂、靶向性强的前体药物仍处于实验室研究阶段，但随着对前药的研究深入，依托前药理念设计的新型药物临床应用前景很广阔。

参考文献[1] Gao Y ， Li Z ， Xie X ， et al. Dendrimeric anticancer prodrugs for targeted delivery of ursolic acid to folate receptor-expressing cancer cells: synthesis and biological evaluation. Eur J Pharm Sci ， 2015，（70）: 55-63.[2] She W ， Li N ， Luo K ， et al. Dendronized heparin- doxorubicin conjugate based nanoparticle as pH-responsive drug delivery system for cancer therapy. Biomaterials ，2013，34（9）: 2252-2264.前药设计理念在药物载体中的应用王晓洁（长江职业学院生物医药学院药物质量检测技术教研室，武汉 430064）【摘要】利用前药设计理念，根据人体不同生物环境，结合新型药物载体，开发出多种结构复杂、生物安全性好、靶向性强的前体药物是目前的研究热点。

本文综述近年来前药设计理念在高分子、基因、免疫治疗、糖类、氨基酸等新型药物载体中的应用。

【关键词】前药；药物载体；靶向性本文摘自当代临床医刊14缺血性脑血管疾病是临床常见病与多发病之一，具有较高的致残率和致死率，已成为威胁人类健康的世界卫生问题之一。

近年来，随着临床对缺血性脑血管疾病诊疗研究的不断深入，其药物治疗、外科手术治疗以及介入治疗均获得了长足进展。

外周血管病变、冠状动脉缺血性病变等介入治疗技术经验的积累，为缺血性脑血管疾病的介入治疗提供了借鉴依据[1]。

近年来，介入治疗对缺血性脑血管疾病的治疗技术、临床经验与治疗效果均取得了飞跃式进展。

本文就缺血性脑血管疾病的介入治疗研究进展做一综述。

1 颈动脉支架植入术颈动脉粥样硬化狭窄是诱发脑卒中最主要的原因，约占总数的10%～20%[2]。

早期治疗颈动脉粥样硬化狭窄主要是采用颈动脉内膜剥脱术（CEA）治疗。

上世纪90年代初，有学者逐渐开始尝试应用颈动脉支架成形术进行治疗，而随着新材料的研发与介入治疗技术的发展，颈动脉支架植入术（CAS）逐渐应用于临床。

临床研究表明，随着保护性装置的应用，CAS治疗颈动脉粥样硬化狭窄过程中，动脉斑块脱落导致颅内远端血管栓塞的发生率已由既往的5%降低至2%左右[3]。

因此，近年来越来越多的学者致力于研究CAS能否替代CEA而应用于颈动脉粥样硬化狭窄的治疗。

但关于颈动脉狭窄是否需要应用CAS 治疗，目前尚存在较大争议。

近几年，随着CAS技术的发展以及临床经验的积累，CAS 技术在缺血性脑血管疾病中的应用已经相对成熟，相比于外科手术而言，具有操作简便和创伤小等优势。

从目前已经完成的研究结果表明，CAS治疗颈动脉粥样硬化狭窄的围手术期并发症发生率并未较CEA增加，有望成为治疗颈动脉狭窄的一项新型、有效的方法。

国内多中心随机对照研究发现，CAS术后6个月内总并发症发生率为9.8%，与CEA的10.7%比较差异并无统计学意义[4]。

有研究发现，CAS术后1个月内死亡率约为3.8%，脑卒中发生率约为4.1%，表现出了较好的临床疗效[2]。

国外相关随访研究表明，应用含血栓保护装置的CAS治疗高手术风险的颈动脉狭窄患者可获得与颈动脉内膜剥脱术（CEA）相当的有效性以及安全性，3年死亡率仅为24.6%，与CEA的30.3%相比并无增加，甚至有降低趋势[3]。

还有研究对实施CAS与CEA手术治疗患者进行为期120 d的随访，结果显示，CEA的致残性脑卒中发生率为3.2%，而CAS为4%，CAS术后脑卒中发生率与CEA相比并无明显增加[4]。

由此可见，对于颈动脉狭窄具有较高手术风险者，在严格掌握适应证的情况下应用CAS治疗仍可获得良好的临床预后，且短期治疗效果与CEA基本相当。

有研究资料显示，高手术风险患者实施CAS术后发生并发症的主要为受颈部放射治疗、颈部癌症手术治疗史以及心脏危险程度改良Goldmanpf评分为Ⅱ中度危险者[5]。

还有研究发现，高手术风险患者实施CAS的效果与低手术风险患者实施CEA 治疗的效果基本相当[6]。

但2007年，由法国卫生部主持开展的-3S研究结果发现，CAS的风险性相较于CEA更大，这使得诸多学者表示困惑。

但这项结果是目前为止关于CAS与CEA 在缺血性脑血管病中应用安全性和可行性研究的首个阴性结果，其研究中并未严格要求执行介入治疗医师的技术要求，研究结果的可靠性尚有待论证[7]。

但同时也说明，CAS是否能够媲美CEA，甚至完全替代CEA而成为颈动脉狭窄治疗方法还有待更多的研究资料论证，尤其是在介入操作技术较大程度地影响手术安全性和有效性的情况下，不宜盲目开展CAS治疗。

同时，这项技术在实践应用中，还应充分考虑到手术适应证的掌握、术中保护装置的使用范围与可能风险、双侧颈动脉均狭窄的术中处理方案、围手术期预防和处理并发症的方案以及术前、术后合理使用抗血小板聚集药物等[5]。

既往研究表明，高龄（年龄＞80岁）是影响CAS临床预后的高危因素。