卡托普利工艺流程图
卡托普利的生产工艺.doc
卡托普利的生产工艺班级：09级药学姓名：郑红艳学号：180112009057§1 概述一、药物名称及结构式药物名称：卡托普利(疏甲丙脯酸、甲疏丙脯酸、开搏通)英文名称：Captopril (Capote, Lopirin, Tensiomin)化学名称：（2S）-1-（3-巯基-2-甲基-1-氧代-丙基）-L-脯氨酸英文化学名称：[(2S)-1-(3-mercapto-2-methyl-1-oxo-propyl)-L-proline]分子式：C9H15NO3S分子量：217.28结构式：二、理化性质物理性质：白色结晶或结晶性粉末，熔点为103~104℃（结晶自乙酸乙酯/正乙烷混合液），该化合物存在同质多晶现象，稳定晶型的熔点为106℃，而不稳定晶型的熔点为86℃。
卡托普利易溶于水、甲醇、乙醇、氯仿、二氯甲烷、丙酮，难溶于乙醚，不溶于环己烷。
比旋光度为[α]D22-131°。
卡托普利的红外光谱（IR，KBr）的主要吸收峰的波数为：2560cm-1,1740cm-1,1580cm-1,1470cm-1。
核磁共振氢谱（1H-NMR,CDCl3）的数据δ（ppm)为：11.3ppm(s,1H,COOH),4.16ppm(m,1H,四氢吡咯环C2-H),3.65ppm(t,2H,四氢吡咯环C5-H），2.87（m,2H,H2C-SH),2.47ppm(m,1H,HC-CH3),2.17ppm(m,4H,四氢吡咯环C3-H和C4-H），1.57ppm(t,1H,SH),1.22ppm(d,3H,H3C-CH)。
化学性质：卡托普利结晶固体稳定性好，其甲醇溶液也是稳定的，它的水溶液易发生氧化反应，通过巯基双分子键合成二硫化物，在强烈条件下，酰胺也可水解。
其氧化反应受pH值、金属离子、卡托普利本身浓度影响。
当pH<3.5、浓度较高时，卡托普利水溶液较稳定，而过渡金属离子，特别是铜、铁离子的催化作用很强，1ppm的Cu2+就会产生这种催化作用，氧化是通过氧自由基循环进行的。
卡托普利的生产工艺原理
卡托普利的生产工艺原理卡托普利（Kettopurri）是一种研磨精细颗粒材料的生产工艺，其原理是通过高速旋转的磨料通过离心力对待处理的物料进行加工。
这种工艺可广泛应用于矿石研磨、陶瓷制品生产、化妆品等领域。
1.原料预处理：将待处理的物料进行初步破碎和筛分，以确保物料的一致性和合适的颗粒大小。
2.加料和混合：将预处理好的物料加入到卡托普利机器的容器中，并添加所需的磨料。
整个混合过程需要保持一定的比例和速度，以确保物料和磨料的充分混合。
3.磨磨具的选择：根据待处理物料的特性和所需的加工效果，选择合适的磨具。
常用的磨具有钢球、圆柱体、圆锥体等形状，不同的磨具可以实现不同的加工效果。
4.磨磨具的运动：卡托普利机器根据预设的旋转速度和离心力对容器内的物料进行加工。
高速旋转的磨具在离心力的作用下产生强大的冲击和剪切力，将物料进行碾磨和破碎。
5.磨磨具和物料的动态：卡托普利机器的磨具和物料之间形成一种动态的流体化状态，物料在高速旋转的磨具内不断进行碰撞和磨擦，从而实现物料的细化和加工。
6.过程控制和监测：在卡托普利的加工过程中，需要对加工参数进行实时监测和控制，如旋转速度、磨具密度、物料含水量等，以保证加工质量和生产效率。
7.产品分离和收集：经过卡托普利加工后的物料将被分离和收集。
通常可以通过筛分、离心分选等方式将细化后的颗粒物料与磨具进行分离，然后进行进一步的收集和包装。
卡托普利的主要优点是高效率、高纯度和均匀性。
由于高速旋转的磨具产生的离心力强大且均匀，能够将物料快速细化，并且可以减少不同颗粒大小和密度的物料之间的分层与聚集。
此外，卡托普利加工可以应用于多种物料，具有较广泛的应用领域。
然而，卡托普利也存在一些局限性。
首先，加工过程中产生的高速旋转和碰撞会产生较大的能量消耗和噪音。
此外，卡托普利的设备和磨具维护较为复杂，加工效率也受到设备大小和磨具选择的限制。
总之，卡托普利是一种通过高速旋转的磨具实现物料的细化和加工的工艺。
化学制药工艺学卡托普利生产工艺原理 共34页
第12章 卡托普利的生产工艺原理
内
1
第1节 概述
容
2
第2节 合成工艺路线及其 选择
3
第3节 生产工艺原理及其 过程
4
第4节 原辅材料与三废治 理
第一节 概 述
一、简 介
H3C O HS CH2 CCN
H
卡托普利
卡托普利是美国Squibb公司研制开发 的第一个口服有效的血管紧张素转化 酶抑制剂类抗高血压药物。（ACEI）
Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu 血管紧张素I Angiotensin I
血管紧张素转化酶 ACE Angiotensin-converting enzyme
Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe 血管紧张素II Angiotensin II
第二节 合成工艺路线及其选择
一、先形成酰胺C-N键，后完成2S和2R构型化合物分离的路线 路线1：
评价：反应中引入了保护基，减少副反应发生的可能性，有利于得 到高纯度的目标产物。但同时增加了反应的步骤，使总收率降低。 该法适用于新药开发的基础性研究！
路线2：
评价：此路线反应收率不理想，还未见实际应用的报道。
SOCl2
HS
O
假单胞菌
OCH3
酶法拆分
O S
O
S COOH
O
O
L-脯氨酸
Cl
N
O OH
水解
评价：酶法拆分技术，具有立体专一性强，反应条件温和，化学收率较高 产物光学纯度好，对环境的污染小等优点，是一个具有良好应用前景的卡托普利 的制备途径。
路线4：
评价：此路线是近年报道的合成卡托普利的一个重要方法，具有原料廉价、 操作简便、收率高等优点，是工业化生产的可行途径之一。
卡托普利
[3] 刘仁涌，陈玉彬.沈阳药科大学制药系 [J].沈阳 :沈阳药科大学制药系报， 1999:16（2）. /Periodical_syykdxxb199902015.aspx
[4] /s?fr=bk&cl=3&wd=3-乙酰硫基-2-甲基丙酰氯&t=5
合成路线6： 将L-脯氨酸与氯甲酸苄酯反应保护胺基，在与异丁烯在 浓硫酸催化下加成形成叔丁酯保护羧基。在Pb／c催化下 氢解除去氨基保护基，所得化合物与3一乙酰肇硫代-2甲基丙酸的外消旋混合物反应得到胺基酰化产物。路线 如下：
合成路线7: 将N-叔丁氧基羰基脯氨酸与氯甲酸乙酯硫氢化钠反应得 N-叔丁氧基羰基硫代脯氨酸，该化合物与2-甲基丙烯 酸加成，以三氟乙酸脱除保护基后，经Dcc脱水环合得 到双环化合物的差向异构体，该化合物经水解、分离等 路线如下：
序号
6
工艺路线优点
副产物少，纯度高
工艺路线缺点
反应步骤多总收率低
7
8 9
中间体易纯化
盐酸盐易分离 无对环境产生污染
收率低
对环境污染副产物多 2R异构体的产生L-脯氨 酸单耗大 2R异构体的产生L-脯氨 酸单耗大并收率低
10
易于控制的条件下制 备
（四）：选最佳合成路线并解析
选择：3-乙酰硫基-2-甲基丙酰氯原料与L脯氨酸缩合制得D-3- 乙酰硫基-2-甲基 丙酰硫基-2-甲基丙酰-L-脯氨酸产品，路线如下：
（六）参考文献
[1] 杨志玲，殷学治，等.常州制药厂有限公司 [J].江苏：广东化工，2011： （38）1./Periodical_gdhg201101052.aspx
[2] 周群，张倩，等.西安近代化学研究所 [J].陕西：应用化工，2009：38（11） /Periodical_sxhg200911040.aspx
卡托普利制备的新方法
收稿日期:1998206222卡托普利制备的新方法刘仁涌 陈玉彬沈阳药科大学制药系,沈阳110015摘 要 以乙酰卡托普利二环己胺盐为原料,经与氨水及双氧水反应,得到二硫化物,后者经还原得到卡托普利.关键词 乙酰卡托普利;卡托普利;合成分类号 R914.5 卡托普利(I ,captopril )是第一个临床应用的血管紧张素转化酶(ACE )抑制剂,主要用于高血压、心衰等疾病的治疗.现在,国内卡托普利生产的最后两步反应为:将分拆得到的乙酰卡托普利二环己胺盐与硫酸氢钾反应后,用乙酸乙酯提取,然后蒸除溶剂,向所得油中加入氨水脱除乙酰基,再经后处理即得到卡托普利,反应式见图1.由于卡托普利分子中有易氧化的巯基存在,所以在最后一步脱乙酰基的反应中,会有巯基的氧化产物二硫化物(Ⅱ)的生成.后者可使产品质量下降,收率降低.既然最后一步反应易产生少量的二硫化物,那么是否可将产品全部氧化生成二硫化物,再将二硫化物还原制得所需产品呢?经作者试验证明此方法可行,具体过程如下:将分拆得到的乙酰卡托普利二环己胺盐与氨水反应脱除乙酰基与二环己胺,然后用双氧水氧化制得二硫化物,后者用Zn/H 2SO 4还原,即得到卡托普利,反应式见图2.Fig.1 R oute ofsynthesisFig.2 Improved route of synthesis1 实验部分熔点用毛细管法测定,温度计未经校正,旋光用WZZ 21型旋光仪测定.第16卷 第2期沈 阳 药 科 大 学 学 报Vol 116 No 121999年4月Journal of Shenyang Pharmaceutical University Apr 11999 p 1134111 二硫化物(Ⅱ)的制备取乙酰卡托普利二环己胺盐16g (3613mmol )、浓氨水32mL ,置100mL 反应瓶内,搅拌使其反应分层,静置,分出上层(为二环己胺,可套用于分拆反应中).下层再返回到反应瓶内,搅拌下滴加30%双氧水8mL ,室温反应4h.反应毕,用9mol/L H 2SO 4调p H 至2.抽滤,干燥得白色固体8g (102%),mp 205～210℃(文献值〔1〕mp 236℃).112 卡托普利(Ⅰ)的制备取二硫化物(Ⅱ)8g 、1mol/L H 2SO 4120mL 、锌粉1112g 、置250mL 的反应瓶内,激烈搅拌反应3h (可用TLC 监测反应终点),过滤,乙酸乙酯提取(40mL ×5).合并提取液,用10%氯化钠水溶液洗(20mL ×2),无水硫酸镁干燥.常压蒸出溶剂,当内存物残存约19g 时停止蒸馏.冰冷下搅拌内存物使析出结晶,静置过夜后过滤,得量514g ,收率6815%.mp 103～105℃,[α]20D -127°(C =210,乙醇)(文献〔2〕mp 103～105℃,[α]22D -13013°,文献〔3〕mp 105～106℃,[α]20D -12812°).2 结果与讨论a.氧化反应可用碘作为氧化剂〔4〕,但碘价格较贵,成本高,不利于工业生产.b.作者提供了制备卡托普利的又一方法.此法也可用于不合格产品的精制,即将不合格卡托普利利用双氧水氧化生成二硫化物,再将后者还原制得卡托普利.c.氧化反应实际上包括了脱乙酰基、脱二环己胺、氧化这三个反应.反应虽多,但因为反应是在一个反应器内完成,而且产物是固体,操作程序反比原法简单(原法需提取、蒸馏等操作).氧化产物虽然不太纯(含无机盐),但不影响还原产物的质量.参考文献1 何浩明,贺家真.由巯甲丙脯酸二硫化物还原回收巯甲丙脯酸.医药工业,1984,(8):432 Fischer J ,Rozsa L ,Bakonyi ,et al.A process for the preparation of 12[32mercapto 2/2S /2methyl 2propionyl ]2pyrroli 2dine 2/2S /2carboxylc acid.G B patent ,2066252A.19812072083 Nam DH ,Lee CS ,Ryu DD Y.An improved synthesis of captopril.Journal of Pharmaceutical Sciences ,1984,73(12):1843～18444 Natarajan Sesha I ,Ondetti Miguel A ,Lan Shih J ung ,et al.Mixed patent ,4284624.1981208218An Improved Synthesis of C aptoprilLiu Renyong ,Chen YubinDepart ment of Pharmaceutics ,S henyang Pharmaceutical U niversity ,S henyang 110015Abstract The title compound was prepared from acetyl captopril dicyclohexylamine salt through oxidation and reduction.K ey w ords acetyl captopril ;captopril ;synthesis531第2期刘仁涌等:卡托普利制备的新方法。
化学制药工艺-卡托普利的生产工艺
卡托普利的生产工艺一、概述卡托普利英文名称：Captopril 又称：巯甲丙脯酸化学名：1-［（2S）-2-甲基-3-巯基-1-氧化丙基］-L-脯氨酸分子式：C9H15NO3S分子量：217.28卡托普利化学结构式为：卡托普利为血管紧张素转换酶抑制剂(ACEl)，能抑制血管紧张素转化酶活性，降低血管紧张素Ⅱ水平，减少缓激肽的失活，血管张力降低，血管扩张(包括舒张小动脉)，从而使血压下降，进而可降低心脏负荷，改善心排血量。
增加肾血流量，但不影响肾小球滤过率。
卡托普利为白色结晶或结晶性粉末，熔点为103～104℃（从乙酸乙酯和正己烷中析出白色结晶），该化合物存在同质多晶现象，稳定晶型熔点为106℃，而不稳定晶型的熔点为86℃，卡托普利易溶于水、甲醇、乙醇、氯仿、二氯甲烷、丙酮、难溶于乙醚，不溶于环己烷。
卡托普利用于治疗各种类型的高血压症，尤对其他降压药治疗无效的顽固性高血压，与利尿剂合用可增强疗效，对血浆肾素活性高者疗效较好。
也用于急、慢性充血性心衰，与强心剂或利尿剂合用效果更佳。
二、合成路线以及选择卡托普利的合成方法可分为两类：一类是先形成酰胺碳—氮键，后完成2S 与2R构型化合物分离的方法；另一类是先制备2S构型的侧链，后形成酰胺碳—氮键的方法。
（一）先形成酰胺碳—氮键，后完成2S与2R构型化合物分离的路线【1】.合成路线：将L—脯氨酸与氯甲酸苄酯反应保护胺基，再与异丁烯在浓硫酸催化下加成形成叔丁酯保护羧基。
在Pd/C催化下氢解除去胺基保护基，所得化合物与3—乙酰基流代—2—甲基丙酸的外消旋混合物反应得到胺基酰化产物。
经水解除去羧基保护基后，得到卡托普利。
优点：在合成初期阶段要对L—脯氨酸胺基和羧基进行保护，待相应反应结束后再去除保护基，此法是多肽合成的常用方法。
由于保护基的引入，减少副反应发生的可能性，有利于得到高纯度的目标产物。
缺点;增加了反应的步骤，使总收率降低。
【2】.合成路线;用2—甲基丙烯酸为原料，与硫代乙酸进行加成反应，制备3—乙酰基硫代—2—甲基丙酸的外消旋混合物，经二氯亚砜氯化得到3—乙酰基硫代—2—甲基丙酰氯的外消旋混合物，再与L—脯氨酸反应制得（2S）—1—（3—乙酰硫代—2—甲基—1—氧代—丙基）—L—脯氨酸和（2R）—1—（3—乙酰硫代—2—甲基—1—氧代—丙基）—L—脯氨酸的混合物，该混合物与二环己基胺成盐，分离得到2S构型的异构体的二环己基胺盐，再经脱盐、水解、去乙酰基，得到卡托普利。
卡托普利片工艺放大关键质量属性关键工艺参数(DOC 62页)
卡托普利片工艺放大关键质量属性关键工艺参数(DOC 62页)摘要QbD是质量源于设计（Quality by Design）的简称，是一种科学的、基于风险的、全面的和先进的药品开发方法，强调通过对产品属性和生产工艺的理解，通过设计和控制来保证产品的质量属性。
本文运用QbD理念，以某生产企业为例，详细阐述了QbD在卡托普利片空白颗粒法工艺放大中的应用及作用。
首先，根据产品目标特性，确定了卡托普利片的关键质量属性，为标示量、溶出度、卡托普利二硫化物、含量均匀度、硬度、脆碎度；其次，针对该部分关键质量属性及空白颗粒法工艺放大的工艺与过程进行分析、理解，并应用风险评估，确定了工艺放大的关键工艺参数，为颗粒水分、制粒参数、整粒参数、混合参数；第三，通过风险评估、实验设计、过程分析等技术手段和方法及现有知识，详细说明了关键质量属性及关键工艺参数间的函数关系，进而确定了卡托普利片空白颗粒法工艺放大的设计空间与控制策略。
最后，在设计空间内进行生产操作，关键质量属性指标均控制在内控标准范围内，经统计产品一次合格率等指标，确认利用QbD可以改善和保证卡托普利片空白颗粒法工艺放大的效益及最终产品的质量。
关键词： QbD；卡托普利片；工艺放大；关键质量属性；关键工艺参数Application of QbD in the Process Scale Up of the BlankGranulation Method in Captopril TabletManufacturing to Enhance and Ensure the Improvement of Efficiency and Final Product Quality AbstractQbD, the abbreviattion for "Quality by Design", is a scientific, risk-based holistic and proactive approach to pharmaceutical product development, which emphasizes on the understanding of product attributes and process control, and ensuring the quality attributes of a product through design and control.This thesis, with the manufacturing of captopril tablet as an exmaple, illustrated the application and beneficial effect of QbD in the scale-up of the blank granulation process.First, based on the target product profile, the Critical Quality Attributes of captopril tablet were confirmed, i.e., dissolution, captopril disulfide, content uniformity, strength, and friability. Second, through the analysis and understanding of the Critical Quality Attributes and the process for the scale-up of the blank granulation method, the Critical Process Parameters for the scale-up of the blank granulation process of captopril were identified, i.e., moisture content of particles, and the prameters of granulation and final mix. Third, through applying risk evaluation, DOE, and PAT technologies and methods, and other available knowledge and information, the function of the Critical Quality Attributes and the Critial Process Parameters was derived. In turn, the design space of the scale-up of blank granulation process was determined. Lastly, the manufacturing of the product was conducted within the designspace. According to the statistics of first time pass rate, all Critical Quality Attributes were within the internal control specifications, demonstrating the improvement of the scale-up efficiency and the ensurence of the finalproduct quality.Key Words: QbD,Captopril Tablets,Process Scale-up,Critical Product Attributes, Critical Process Parameters目录第一章前言 (1)1.1 背景介绍 (1)1.2 选题理由 (2)第二章 QbD (3)2.1 QbD概念 (3)2.2 QbD缘起 (3)2.3 QbD的核心内容、基本方法和工具 (5)2.4 QbD实施的优点 (9)2.5 QbD的作用 (12)2.6 QbD实施的困难与挑战 (13)第三章产品目标特性及产品介绍 (14)3.1产品介绍 (14)3.2目标产品特性 (14)3.3国内生产现状 (15)3.4卡托普利片中国药典标准简介 (17)第四章空白颗粒法及工艺放大 (21)4.1空白颗粒法 (21)4.2放大 (21)4.3工艺放大 (21)4.4现行药品研发过程 (22)第五章 QbD在卡托普利片空白颗粒法工艺放大中的应用 (25)5.1概述 (25)5.2关键质量属性的确认 (26)5.3关键工艺参数的分析 (28)5.4关键工艺参数的确认 (33)5.5设计空间及控制策略的建立 (35)5.6工艺放大工艺流程简图 (37)5.7工艺放大工艺处方 (38)5.8工艺放大其他信息 (38)5.9工艺放大批量化生产的确定 (40)5.10应用QbD对工艺放大的效益及最终产品质量的影响 (47)第六章讨论 (52)6.1 关键质量属性与关键工艺参数的关系 (52)结论 (55)参考文献 (56)附录 (57)致谢 (59)第一章前言1.1背景介绍QbD，即质量源于设计，是Quality by Design的缩写。
卡托普利
[1] 杨志玲，殷学治，等.常州制药厂有限公司 [J].江苏：广东化工，2011： （38）1./Periodical_gdhg201101052.aspx [2] 周群，张倩，等.西安近代化学研究所 [J].陕西：应用化工，2009：38（11） /Periodical_sxhg200911040.aspx [3] 刘仁涌，陈玉彬.沈阳药科大学制药系 [J].沈阳 :沈阳药科大学制药系报， 1999:16（2）. /Periodical_syykdxxb199902015.aspx [4] /s?fr=bk&cl=3&wd=3-乙酰硫基-2-甲基丙酰氯&t=5
合成路线2： 合成路线 ： 以乙酰卡托普利二环己胺盐原料：与硫酸氢钾反应后， 以乙酰卡托普利二环己胺盐原料：与硫酸氢钾反应后，用 乙酸乙酯提取，然后蒸除溶剂， 乙酸乙酯提取，然后蒸除溶剂，向所得油中加入氨水脱除 乙酰基，再经后处理即卡托普利。合成工艺如下： 乙酰基，再经后处理即卡托普利。合成工艺如下：
合成路线6： 合成路线 ： 脯氨酸与氯甲酸苄酯反应保护胺基， 将L-脯氨酸与氯甲酸苄酯反应保护胺基，在与异丁烯在 脯氨酸与氯甲酸苄酯反应保护胺基 浓硫酸催化下加成形成叔丁酯保护羧基。 浓硫酸催化下加成形成叔丁酯保护羧基。在Pb／c催化下 ／ 催化下 氢解除去氨基保护基，所得化合物与3一乙酰肇硫代 一乙酰肇硫代-2氢解除去氨基保护基，所得化合物与 一乙酰肇硫代 甲基丙酸的外消旋混合物反应得到胺基酰化产物。 甲基丙酸的外消旋混合物反应得到胺基酰化产物。路线 如下： 如下：
（三）：卡托普利合成工艺路线分析 ）：卡托普利合成工艺路线分析
序号
工艺路线优点 1 2 3 4 5
该反应合成途径简易， 该反应合成途径简易，即 原辅材料转化为药物的路 线较简短 反应操作简便
化学制药工艺设计-卡托普利的生产工艺设计
卡托普利的生产工艺一、概述卡托普利英文名称：Captopril 又称：巯甲丙脯酸化学名：1-［〔2S〕-2-甲基-3-巯基-1-氧化丙基］-L-脯氨酸分子式：C9H15NO3S分子量：217.28卡托普利化学构造式为：卡托普利为血管紧X素转换酶抑制剂(ACEl)，能抑制血管紧X素转化酶活性，降低血管紧X素Ⅱ水平，减少缓激肽的失活，血管X力降低，血管扩X(包括舒X小动脉)，从而使血压下降，进而可降低心脏负荷，改善心排血量。
增加肾血流量，但不影响肾小球滤过率。
卡托普利为白色结晶或结晶性粉末，熔点为103～104℃〔从乙酸乙酯和正己烷中析出白色结晶〕，该化合物存在同质多晶现象，稳定晶型熔点为106℃，而不稳定晶型的熔点为86℃，卡托普利易溶于水、甲醇、乙醇、氯仿、二氯甲烷、丙酮、难溶于乙醚，不溶于环己烷。
卡托普利用于治疗各种类型的高血压症，尤对其他降压药治疗无效的顽固性高血压，与利尿剂合用可增强疗效，对血浆肾素活性高者疗效较好。
也用于急、慢性充血性心衰，与强心剂或利尿剂合用效果更佳。
二、合成路线以及选择卡托普利的合成方法可分为两类：一类是先形成酰胺碳—氮键，后完成2S 与2R构型化合物别离的方法；另一类是先制备2S构型的侧链，后形成酰胺碳—氮键的方法。
（一）先形成酰胺碳—氮键，后完成2S与2R构型化合物别离的路线【1】.合成路线：将L—脯氨酸与氯甲酸苄酯反响保护胺基，再与异丁烯在浓硫酸催化下加成形成叔丁酯保护羧基。
在Pd/C催化下氢解除去胺基保护基，所得化合物与3—乙酰基流代—2—甲基丙酸的外消旋混合物反响得到胺基酰化产物。
经水解除去羧基保护基后，得到卡托普利。
优点：在合成初期阶段要对L—脯氨酸胺基和羧基进展保护，待相应反响完毕后再去除保护基，此法是多肽合成的常用方法。
由于保护基的引入，减少副反响发生的可能性，有利于得到高纯度的目标产物。
缺点;增加了反响的步骤，使总收率降低。
【2】.合成路线;用2—甲基丙烯酸为原料，与硫代乙酸进展加成反响，制备3—乙酰基硫代—2—甲基丙酸的外消旋混合物，经二氯亚砜氯化得到3—乙酰基硫代—2—甲基丙酰氯的外消旋混合物，再与L—脯氨酸反响制得〔2S〕—1—〔3—乙酰硫代—2—甲基—1—氧代—丙基〕—L—脯氨酸和〔2R〕—1—〔3—乙酰硫代—2—甲基—1—氧代—丙基〕—L—脯氨酸的混合物，该混合物与二环己基胺成盐，别离得到2S构型的异构体的二环己基胺盐，再经脱盐、水解、去乙酰基，得到卡托普利。
卡托普利生产工艺综述
卡托普利的生产工艺研究【摘要】卡托普利主要用于治疗各种原发性高血压，具有起效迅速、降压平稳、远期疗效突出等优点，研究最佳的生产工艺合成路线，以原料易得、廉价、条件易控制、产物无污染等进行选择，以2-甲基丙烯酸为原料进行生产制备，该法具有原料廉价易得、反应收率较高及2S和2R差向异构体成盐分离效果良好等。
【关键词】卡托普利；工艺过程；合成路线卡托普利（Captopril）又名疏甲丙脯酸、甲疏丙脯酸、开博通等。
是一种血管紧张素转化酶抑制剂（ACE inhibitor或ACEI），被应用于治疗高血压和某些类型的充血性心力衰竭。
作为第一种ACEI类药物，由于其新的作用机制和革命性的开发过程，卡托普利被认为是一个药物治疗上的突破。
卡托普利最早由百时美施贵宝公司（Bristol-Myers Squibb）生产，商品名是开博通(Capoten)。
其结构式如下：化学名称：1-(3-巯基-2-D-甲基-1-氧代丙基)-脯氨酸，又名巯甲丙脯酸。
CAS号：62571-86-2[ 1-(3-mercapto-2-D-methyl-1-oxopropyl-L-proline] ，分子式为：C 9H15NO3S分子量：217.286熔点：103-108°C比旋光度：-129.5° （c=1,乙醇）卡托普利是最早通过基于结构的药物设计（structure-based drug design）这一革命性理念而开发的药物之一。
在20世纪中叶，肾素-血管紧张素-醛固酮系统的深入研究证明其中有数个可能的靶点可用于开发新的高血压治疗方法。
最早的两个即是肾素和血管紧张素转化酶（ACE）。
卡托普利就是施贵宝实验室所开发出的一种血管紧张素转化酶抑制剂。
Ondetti，Cushman及同事的工作是基于20世纪60年代英国皇家外科学院（Royal College of Surgeons）John Vane等人的成果之上。
最早的突破是1967年由Kevin K.F.Ng发现血管紧张素I是在肺循环而不是血浆中转化成血管紧张素II的。
卡托普利片生产工艺验证研究
关 键 控 制 点 及 主 要 控 制 项目
确 实能 达 到预 期结 果 的有 文 件 证 明的一 系列活动 。” 药品
生产 工 艺是 药 品生 产 的 “ 蓝
ｏ． ０ ７ ７ ０． ０６ ３ Ｏ． Ｏ ３１ ｏ． ４ ６ ０ ０． Ｏ１ ５
表２ 中间控制项 目检验结果
产 品批 号 １ ３ Ｏ ２ Ｏ ｌ １ ３ ０ ２ ０ ２ １ ３ ０ ２ ０ ３
结果表 明， 压 制的片剂
符合 内控质量标准要求 。
干燥 失重 ２ ． ４ ８ ％ ２ ． ５ ３ ％ ２ ． ５ １ ％ ２ ． ４ ９ ％ ２ ． ４ ７ ％ ２ ． ５ ５ ％ ２ ． ５ ２ ％ ２ ． ４ ６ ％ ２ ． ４ ９ ％ 外观 粒度 含量 均匀 无色差 全部通 过 １ ６ 目 ２ ４ ． ９ ６ ｍｇ ／ ｇ 均匀无色 差 全 部通过 １ ６ 耳 ２ ４ ． ５ ８ ｍ ｇ ／ ｇ 均匀 无色差 全部通 过１ ６ 目 ２ ５ ． ２ ７ ｍｇ ／ ｇ
塑 料 瓶
以湿粒法 为生产方法 ， 其工 艺 流程如 图１ 所示 。
外 包
材料
２ 各 个 工 艺 环 节 的 验 证
采 用 同步 验证 的 方法 ［ １ ］ ， 对 卡托 普 利片 生产 环 节 中 的
３ ０ 万 洁 净 区
图１ 卡托普利片生产 工艺流程图
关键控 制点及主要 控制 项 目设立 中间控 制标 准 ［ ２ ］ ， 如
摘
要： 根 据ＧＭＰ 要求 ， 采用 了同步 验证 的方 法 ， 对 卡托普 利 片生产 的各 个步 骤 ， 通 过不 同的检 测手 段和 工 具 进 行
卡托普利
路线八
将3-乙酰基硫代-2-甲基丙酸拆分得到（2s)-3-乙酰 基硫代-2-甲基丙酸，再经二氯亚砜或乙二酰氯氯化 制得酰氯，与L-脯氨酸反应，经水解除去乙酰基得 到卡托普利，如图8。
特点：该路线解决了L-脯氨酸单耗大的问题，但所选用 的拆分试剂必须符合廉价且可回收套用等条件，才能应 用于工业生产。以上方法的欠缺是仍无法回避3-乙酰基 硫代-2．甲基丙酸生产给环境带来的污染。
R丙,S烯-3-氯 -2-甲 基
氯 化 亚 砜 60~70℃
蒸馏
R丙,S酰-3氯-氯 -2-甲 基
L-脯 氨 酸 、 二 环 己 基 胺 减压蒸馏、重结晶
N基-(酰S-)3压蒸馏、住色谱分离、重结晶
卡托普利 辅料
粉碎
过筛
混合
润滑剂
混合
压片
包衣
检查
特点
此路线是近年报道的合成卡托普利的一个重要方 法，具有原料廉价、操作简便、收率较高等优点， 是工业化生产的可行途径之一。
总结
在上述工艺路线中，路线四明显优于其他路线， 该方法具有以下优点：
原料易 得
副反应 少
优点
步骤简 单
产物纯 度高
卡托普利生产工艺流程图
2-甲 基 丙 烯 酸
0℃ 下 通 氯 化 氢 5h 减压蒸馏
特点
该路线的特点是在反应过程中形成双环中间体， 在水解断裂碳-硫键，可同时得到羧基和筑基： 此路线是ACE抑制剂研究早期使用的合成卡托 普利及其类似物的方法之一，设计构思巧妙， 但反应收率不理想。
路线三
将3-乙酰基硫代-2-甲基丙酰氯和L-脯氨酸在水或乙醇、 丙酮、四氢呋哺等溶剂中反应，直接结晶得到(2s)-1(3-乙酰基硫代-2-甲基-l-氧代-丙基)-L-脯氨酸，再水解 得到卡托普利
化学制药工艺学课件-卡托普利的生产工艺原理
03
同时，卡托普利还能抑制缓激 肽的降解，缓激肽是一种具有 扩张血管、增加肾血流量作用 的生物活性物质。
卡托普利的应用领域
01 卡托普利主要用于治疗高血压和充血性心力衰竭 。
02 它是一种口服有效的药物，起效快，作用持久。 03 卡托普利还可与其他抗高血压药物联合使用，以
提高治疗效果。
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卡托普利的生产工艺流程
反应效率和选择性。
绿色合成路线的研究与开发
寻找环境友好的合成方法
通过改进合成路线和优化反应条件，降低卡托普利生产过程中的 环境污染。
开发高效催化剂
研究新型的催化剂体系，提高卡托普利合成过程中的转化率和选择 性。
循环利用和资源化利用
实现生产过程中的废弃物循环利用和资源化利用，降低生产成本和 环境负担。
4. 干燥与包装
将卡托普利进行干燥处理，并进行包装 。
产物纯化
01
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通过重结晶、萃取等方法对产物进行纯化，去除杂质，提高产品质量 。
进行色谱分离、离子交换等操作，进一步纯化卡托普利。
质量控制
对卡托普利的化学结构、纯度、稳定 性等进行检测和控制。
进行质量检验，确保产品质量符合相 关标准和客户要求。
生产规模扩大
通过合理选择原料和优化原料配比，降低 原料成本。
优化反应过程中的温度、压力等参数，降 低能源消耗。
通过扩大生产规模，实现规模效应，降低 单位产品的成本。
环保与安全措施
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废气处理
对生产过程中产生的废气 进行收集和处理，减少对 环境的污染。
废水处理
对生产过程中产生的废水 进行收集和处理，确保达 标排放。
化学制药工艺学课件-卡托普 利的生产工艺原理
卡托普利的化学制药工艺
卡托普利的化学制药工艺卡托普利的生产工艺班级：姓名：学号：§1 概述一、药物名称及结构式药物名称：卡托普利(疏甲丙脯酸、甲疏丙脯酸、开搏通) 英文名称：Captopril (Capote, Lopirin, Tensiomin) 化学名称：〔2S〕-1-〔3-巯基-2-甲基-1-氧代-丙基〕-L-脯氨酸英文化学名称：[(2S)-1-(3-mercapto-2-methyl-1-oxo-propyl)-L-proline] 分子式：C9H15NO3S 分子量：217.28结构式：二、理化性质物理性质：白色结晶或结晶性粉末，熔点为103~104℃〔结晶自乙酸乙酯/正乙烷混合液〕，该化合物存在同质多晶现象，稳定晶型的熔点为106℃，而不稳定晶型的熔点为86℃。
卡托普利易溶于水、甲醇、乙醇、氯仿、二氯甲烷、丙酮，难溶于乙醚，不溶于环己烷。
比旋光度为[α]D22-131°。
卡托普利的红外光谱〔IR，KBr〕的主要吸收峰的波数为：2560cm-1,1740cm-1,1580cm-1,1470cm-1。
核磁共振氢谱〔1H-NMR,CDCl3〕的数据δ〔ppm)为：11.3ppm(s,1H,COOH),4.16ppm(m,1H,四氢吡咯环C2-H),3.65ppm(t,2H,四氢吡咯环C5-H〕，2.87〔m,2H,H2C-SH),2.47ppm(m,1H,HC-CH3),2.17ppm(m,4H,四氢吡咯环C3-H和C4-H〕，1.57ppm(t,1H,SH),1.22ppm(d,3H,H3C-CH)。
化学性质：卡托普利结晶固体稳定性好，其甲醇溶液也是稳定的，它的水溶液易发生氧化反响，通过巯基双分子键合成二硫化物，在强烈条件下，酰胺也可水解。
其氧化反响受pH值、金属离子、卡托普利本身浓度影响。
当pH<3.5、浓度较高时，卡托普利水溶液较稳定，而过渡金属离子，特别是铜、铁离子的催化作用很强，1ppm的Cu2+就会产生这种催化作用，氧化是通过氧自由基循环进行的。
年产1亿片卡托普利片剂生产工艺的设计说明
制药工程课程设计任务书年产1亿片卡托普利片剂（25mg/片）生产工艺设计班级：组员：指导教师：时间：目录第一章概述...........................................1•卡托普利片介绍 (3)第二章工艺流程 (6)设计概述 (6)生产流程图 (11)第三章物料衡算....................................................... 11 .物料衡算的基础.. (12).物料衡算的基准 (12)•物料衡算条件 (12)物料衡算的范围 (12)•原辅料的物料衡算 (13)•包装材料的消耗 (15)第四章设备选型 (15)•工艺设备的设计与选型 (15)粉碎筛分设备 (16)混合，制粒设备 (18)整粒、总混设备 (22)压片 (23)包装.............................................................. 25第五章车间布置简述. (28)第一章概述卡托普利片简介【通用名】卡托普利片、开博通%【英文名】Captopril Tablets【化学名】1- ［（2S） -2-中基-3观基亠氧代丙基］脯氨酸【结构】【分子式】C9H15NO3S【分子量】【性状】本品为糖衣片，除去糖衣后显白色或类白色。
【药理毒理】本品为竞争性血管紧张素转换酶抑制剂，使血管紧张素I不能转化为血管紧张素1【，从而降低外周血管阻力，并通过抑制醛固酮分泌，减少水钠潴留。
本品还可通过干扰缓激肽的降解扩张外周血管。
对心力衰竭患者，本品也可降低肺毛细血管楔压及肺血管阻力，增加心输出量及运动耐受时间。
【药代动力学】本品口服后吸收迅速，吸收率在75%以上。
口服后15分钟起效，1〜小时达血药峰浓度。
持续6〜12小时。
血循环中本品的25%〜30%与蛋白结合。
半衰期短于3小时，肾功能损害时会产生药物潴留。
降压作用为进行性，约数周达最大治疗作用。
化学制药工艺学课件-卡托普利的生产工艺原理
工艺参数优化
温度控制
通过调整反应温度，提高反应速率和产物收 率，降低能耗。
浓度配比
优化原料浓度和配比，以实现更高效的反应 过程。
压力调节
在适当的压力条件下，可以促进反应向生成 目标产物的方向进行。
催化剂选择
选用高效、环保的催化剂，提高目标产物的 选择性。
新型反应条件的探索
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新型溶剂
在实际生产中，需要通过实验确定最佳的原料配比，并严格控制投料比例，以保 证产品的质量和产量。
设备与工艺条件的影响
设备对卡托普利合成的影响主要体现 在传热、传质和混合等方面。设备的 性能和结构直接影响着工艺参数的控 制和产品质量。
选择适合的设备和工艺条件对于优化 合成工艺至关重要，需要综合考虑设 备的性能、工艺的可靠性和生产的效 率。
卡托普利的应用领域
01 卡托普利主要用于治疗高血压和充血性心力衰竭。 02 作为一种口服有效的药物，卡托普利被广泛应用
于临床治疗。
03 除了心血管疾病的治疗，卡托普利还在某些肾脏 疾病的治疗中发挥辅助作用。
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卡托普利的生产工艺流 程
起始原料与试剂
起始原料
苯乙酸、乙醇胺、氯乙酸、三乙胺等。
试剂
谢谢观看
温度的控制对于保持反应平稳进行至关重要，需要选择适当的温度范围，并保持温度稳定，以获得最 佳的合成效果。
压力的影响
压力对化学反应的影响取决于反应物 和产物的蒸汽压以及气体的化学性质 。在卡托普利合成中，压力的变化可 能会影响反应平衡和反应速率。
高压有利于提高反应速率，但过高的 压力可能导致设备损坏和安全问题。 因此，需要选择适当的压力条件，并 确保压力控制稳定。
卡托普利脉冲片的的制备及处方优化
卡托普利脉冲片的制备及处方优化引言卡托普利脉冲片是一种常用的治疗高血压和心脏衰竭的药物，它能够通过抑制血管紧张素转化酶来降低血压，改善心功能。
本文将探讨卡托普利脉冲片的制备方法及处方优化。
制备方法1. 原料准备卡托普利脉冲片主要由卡托普利作为活性成分，辅料包括赖氨酸、支撑剂等。
需要准备好高纯度的原料药物，并进行质量检测。
2. 制备工艺制备卡托普利脉冲片的主要工艺包括：混合物的制备、制备成形、干燥和包衣等步骤。
2.1. 混合物的制备将卡托普利和辅料按照一定的配方比例混合，并加入适量的溶剂进行溶解，得到均匀的混合液。
2.2. 制备成形将混合液通过湿法制丸或压片法进行成形，使药物成为固体片剂。
2.3. 干燥将成型的片剂进行干燥处理，去除多余的溶剂和水分，提高片剂的稳定性和保存期限。
2.4. 包衣根据需要，可以对片剂进行包衣处理，以提高其溶解速度和稳定性。
3. 质量控制为了确保卡托普利脉冲片的质量和疗效，需要进行严格的质量控制。
常用的质量控制指标包括外观、含量、溶解度、溶出度等。
处方优化1. 药物选择卡托普利是一种血管紧张素转化酶抑制剂，对于一些患有高血压和心脏疾病的患者来说，可能会存在耐药性。
因此，在处方优化中可以考虑联合使用其他类别的降压药物，如利尿剂、钙离子拮抗剂等，以增强疗效。
2. 剂量调整卡托普利脉冲片的剂量需要根据患者的具体情况来进行调整。
年龄、性别、体重、肝肾功能等因素都可能会影响药物的代谢和作用，因此在处方时需要充分考虑患者的个体差异，并进行剂量的个体化调整。
3. 给药时间和频率卡托普利脉冲片的给药时间和频率也是处方优化的重要考虑因素。
根据药物的药代动力学特性和疗效持续时间，可以选择合适的给药时间和频率，使药物在患者体内能够保持有效浓度，提高治疗效果。
4. 不良反应的预防和处理卡托普利脉冲片可能会引发一些不良反应，如低血压、咳嗽等。
在处方优化中，需要预防和处理这些不良反应，可以从剂量调整、联合应用其他药物、监测患者血压和咳嗽等方面进行。
卡托普利片工艺规程
7.1.6.2 生产过程中产生的废渣按《三废管理程序》的规定转至垃圾站倾倒。
7.1.6.3 生产中产生的废气经处理符合国家排放标准后，排入大气。
8 所需岗位操作名称及编号和设备操作名称及编号
8.1 本产品工艺过程中所需岗位操作规程名称及编号
岗位名称
操作规程名称
文件编号
粉碎 制粒 总混 压片 包衣
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——设备状况是否完好。
——操作人员是否按规定着装。
——操作人员是否按规定程序进入操作间。
——洁净区的温湿度、压差是否在规定范围内。
——各种工具、容器是否已清洁、消毒。
7.1.2 生产操作过程中动作要轻、准、稳，应减少无关的动作和交谈。
7.1.3 操作过程中应避免手与药品直接接触，确需接触时应戴洁净的手套。
目录 1.产品名称及剂型…………………………………………………………………1 2.产品概述…………………………………………………………………………2 3.处方和依据………………………………………………………………………3 4.生产工艺流程图…………………………………………………………………4 5.生产操作过程及工艺条件………………………………………………………5 6.工序质量监控……………………………………………………………………6 7.工艺卫生和环境卫生……………………………………………………………7 8.主要设备一览表…………………………………………………………………8 9.原辅料、成品质量标准…………………………………………………………9 10.包材要求………………………………………………………………………10 11.消耗定额和物料平衡…………………………………………………………11 12.技术安全及劳动保护…………………………………………………………12 13.劳动组织与岗位定员…………………………………………………………13