乙基纤维素水性包衣技术的研究_张

al.Safet y and efficacy o f lo ng-ter m statin-fi-brate combina tions in pa tients w ith refrac tor y

familial combined hyperlipidomia.Am J Cardi-ol,1997,(80)5:608

28　台湾医药新闻,1996,2517:2516

29　Scrip,1994,1894:25

30　Scrip,1995,2040:2331　Scrip,1996,2098:27

32　Scrip,1998,2310:22

33　Mark etletter,1996,23(49):17 34　Mark etletter,1997,24(2):17 35　Mark etletter,1997,24(12):7 36　Mark etletter,1997,24(32):24

A Review on Study and Development of Four Semisynthetic

and Total Synthetic`Statin’Drugs

Ding Hong　Wu Linseng　Chen Yong le

Sichuan Industrial Institute of Antibiotic,Chengdu610051

Abstract　The new achiev ements in study and dev elopment of four representativ e semisy nthetic and tota l sy nthetic`statin’drugs——HM G-Co A reductase inhibito rs w ere de-scribed,including the main routes of their syntheses,adv antag es in clinical uses and the prospects of their ma rketing and dev elopm ent.

Key words　HM G-Co A reductase inhibito r　Low density lipo pro tein-cho lestero l　Hy-perlipidemia

(收稿:1998-10-12,修回:1999-01-18)

乙基纤维素水性包衣技术的研究

张火亘　张钧寿　刘国杰

(中国药科大学药剂教研室　南京　210009)

摘　要　水性包衣技术具有许多优点。它克服了有机溶媒包衣的诸多缺陷,而乙基纤维素是

广泛用于固体制剂包衣的水不溶性聚合物之一。本文以市售乙基纤维素水性包衣产品——Aqua-

co at○R及Surelea se○R为例,综述了水性包衣的制备、组成、特点、应用以及成膜机理。

关键词　水性包衣　乙基纤维素　成膜

水性包衣技术是继薄膜包衣之后在包衣技术上的又一次突破,是从糖包衣到薄膜包衣的一大发展。

水性包衣始自本世纪80年代,原因是人们对环境保护日益重视及有机溶剂价格不断上涨。以水替代有机溶剂可避免包衣过程中有机溶剂向外界的排放;避免易燃、易爆的发生;消除有机溶剂的挥发对操作人员的损害以及有机溶剂在包衣制剂中残留痕迹量对患者的损害;降低成本,减少溶剂回收系统的投入;高固体含量,低粘度,节约工时,及独特的成膜机理使水性包衣技术具有强大的生命

力。

国外水性包衣产品主要有纤维素类及丙烯酸树脂类,代表产品为乙基纤维素(EC)及Eudragit系列。

本文以市售乙基纤维素水性包衣产品Aquacoat○R(由FM C公司生产)及Surelease○R (由Colo rcon公司生产)为例对其制备、组成、成膜机理及应用进行阐述。

1　制　备

水性包衣制备的方法主要有聚合乳化法、乳化-溶剂蒸发法、相转变法、溶剂变换法及盐析法等。乙基纤维素水性包衣的制备主要采用乳化-溶剂蒸发法、相转变法等。

Aquacoat○R采用乳化-溶剂蒸发法,将EC 溶于有机溶剂中,加入含有十二烷基硫酸钠(sodium lauryl sulfate,SLS)及十六醇(cety l alcohol)的水相,经乳化后,蒸除有机溶剂即得。本品已被美国药典23版收载[1]。

Surelease○R采用相转变法及热熔挤出技术(hot melt ex trutio n),将增塑剂癸二酸二丁酯(dibutyl sebacate,DBS)或精制椰子油、油酸与EC混合,加热溶化后,将其挤出喷射到一定浓度的氨水中,处方中油酸与氨水反应生成油酸铵作为乳化剂及稳定剂。目前市售Surelease○R有以下型号:EA-7100、E-7-7050、E-7-7060和E-7-19010。

2　组成及特点

Aquacoat○R的组成成分为:总固体含量29%～32%,EC含量24.5%～29.5%,SLS 0.9%～ 1.7%,十六醇1.7%～ 3.3%,p H 4.0～7.0,粘度<150cps,重金属含量< 10ppm。Surelease○R的组成成分为:固体含量(EC含量)24%～26%,含有DBS或精制椰子油、油酸、氨水,pH为9.5～11.5。水性包衣液突出的优点是高固体含量,Aquacoa t○R为30%,Surelea se○R为25%,包衣时稀释到10%～15%。由于其粘度低,包衣时包衣液的粘度与水接近,粘度低可增加包衣液雾化程度,易于铺展,成膜均匀,高固体含量可缩短包衣时间。

由于制备工艺的不同,Aquacoat○R与Surelease○R又存在着区别:Aquaco at○R本身不含有增塑剂,需在包衣前加入,包衣完成后一般需要经一定的温度进行后处理(curing step o r thermal treatm ent);它还含有阴离子型表面活性剂(SLS),体外药物释放受p H影响[2]。Surelease○R含有增塑剂,包衣时加水稀释即可,包衣后一般不需后处理;不含有离子型表面活性物质,包衣制剂的释药行为不受pH影响;在包衣过程中,包衣液里含有的氨水、油酸铵受热后,氨水挥发,衣膜内仅含有EC、增塑剂、油酸。

3　成膜机理

水性包衣液成膜与以有机溶剂为溶媒的包衣液有着本质的区别:有机溶媒包衣液在包衣时,随有机溶剂的挥发,高分子链由伸展逐渐卷曲,增塑剂插入高分子聚合物分子链间,削弱链间的相互作用力,增加链的柔性,最终形成均匀的膜。

水性包衣液是由水不溶性高分子聚合物小颗粒组成,增塑剂存在于高分子聚合物小颗粒之中或其表面。据报道[3],水不溶性增塑剂对高分子聚合物小颗粒的增塑作用是由增塑剂油滴的溶解以及增塑剂向高分子聚合物小颗粒内部扩散两个过程来完成,两者缺一不可,因为只有进入高分子聚合物内部的增塑剂才能起到增塑作用。当增塑剂加入包衣液时,由于溶解速率常数小于扩散速率常数,此时溶解过程是限速的,随着水中增塑剂浓度的增加,增塑剂在高分子聚合物小颗粒内的浓度梯度减小,溶解速率常数大于扩散常数,此时扩散过程是限速的。此第一个过程被称为溶解模式(Dissolutio n m odel),第二个过程被称为扩散模式(Diffusion model),两个过程之间被称为溶解-扩散模式(Dissolu-tion-diffusio n m odel)。Ohim s对水性包衣的成膜进行了如下描述[4]:包衣液在基底物表面沉积,随水分的蒸发,高分子聚合物小颗粒