先天性甲状腺功能减退症的基因研究

ｄｙｓｇｅｎｅｓｉｓ
ａｎｄ ｄｙｓｈｏｒｍｏｎｏｇｅｎｅｓｉｓ ａｎｄ ２ ｐｅｒｃｅｎｔ ｉｓ ｆａｍｉｌｉａｌ．Ｔｈｅ ｇｅｎｅｓ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｔｈｙｒｏｉｄ ｇｌａｎｄ ｄｙｓｇｅｎｅｓｉｓ ｉｎ’
ｃｌｕｄｅ ＴＳＨ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｎｄ ｔｈｙｒｏｉｄ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ ｆａｃｔｏｍ（ＴＷ－１，３ＴＦ－２，Ｐａｘ－８），ｓｈｈ（ｓｏｎｉｃ ｈｅｄｇｅｈｏｇ）ｇｅｎｅ ｄｅｆｅｃｔｓ． Ａｎｄ ｔｈｅ ｇｅｎｅｓ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｄｙｓｈｏｒｍｏｎｏｇｅｎｅｓｉｓ ｉｎｃｌｕｄｅ ｔｈｅ ｔｈｙｒｏｉｄ ｐｅｒｏｘｉｄａｓｅ（ＴＰＯ），ｔｈｙｒｏｇｌｏｂｕｌｉｎ ｇｅｎｅｓ（ＴＧ），
酪氨酸的偶联起作用。ＴＰＯ含有９３３个氨基酸，位 性或弥漫性肿大，但其甲状腺功能一般是正常的，仅
于甲状腺滤泡细胞的顶膜，其基因定位于２ｐ２５，长
约１５０ ｋｂ。在很多部分或完全碘活化缺陷的家庭中
很少一部分人出现先天性甲减。ＴＳＨ水平为正常值 的高限［１９］。但是ＰＤＳ基因和ＴＰＯ基因突变均可以 引起先天性甲减、甲状腺肿、耳聋，Ｐｆａｒｒ等１２０］研究发
（Ｉｎｔｅｒｎ Ｊ Ｅｎｄｏｃｄｎｏｌ Ｍｅｔａｂ，２００６，２６：３２３—３２６）
先天性甲状腺功能减退症（先天性甲减）是最常
化物酶（’ＩＰＯ）、甲状腺球蛋白（ＴＧ）基因表达方面起 着重要的作用。Ｐａｘ８基因敲除小鼠可以出现甲状
见的／ｂＪＬ代谢性疾病，其发病率为１／３０００～１／４０００， 男女比率为１：２．１：４。先天性甲减大部分是散发 的，约２％甲状腺发育不良的病例是家族性的。为 探索其病因，许多学者对影响甲状腺发生、发育、甲 状腺激素合成的诸多分子生物学机制进行了研究， 现将其综述如下。
作者单位：３０００５２天津医科大学总医院儿科
（阿）．１的转化能力，从而引起先天性甲减。这些
患者的甲状腺可以是异位甲状腺或发育不全的甲状 腺，有些患者出生时甲状腺正常，之后逐渐出现发育 不良，最终导致摄碘障碍。Ｐａｘ８基因异常的临床表 现可以为严重的甲状腺功能减退（甲减），也可以是 正常发育的甲状腺仅表现为轻度甲减，其分子机理
道两个等位基因的失活性突变，表现为严重的ＴＳＨ
和腭裂，也证实了阿一２在人类有类似的功能。但
ＴＩＦ．２基因突变致先天性甲减很少发生引５。
Ⅲ一１是ＮＫ．２基因家族中的同 源框转录因子。人类阿一１基因定位于１４ｑ１３，含有
１．３ⅡＦ－１基因 ３个外显子，编码４２ ｋｕ蛋白质，在其氨基末端和羧
基末端各有一转录活化激活域，调节ＤＮＡ结合同源
结构域，它还可以调节ＴＧ和ＴＰＯ基因、甲状腺滤泡
抵抗，分别引起甲状腺发育不良所致的严重甲减，表 现为甲状腺激素合成和分泌无或量很少。这些都提 示ＴＳＨＲ的基因缺陷可以引起ＴＳＨ抵抗。
１．５ ｓｏｎｉｃ
细胞的促甲状腺激素（ＴＳＨ）受体（７网邮）基因、肺上
皮细胞的表面活性蛋白Ｂ（ＳＰＢ）基因。’ｒｒＦ．１主要在
要在甲状腺、腭形成过程中颅咽管的外胚层、
Ｒａｔｈｋｅ’Ｓ陷凹等处表达，最近还发现在咽外胚层源性 的组织中，如鼠类的舌、腭、会厌、食道、鼻后孔和胡 须，以及人类的毛囊、青春期前的睾丸等处均有表 达引３。动物研究已经证实了Ｔ１Ｔ－２在甲状腺胚胎发 育中的关键作用。杂合子基因敲除小鼠甲状腺功能 正常，没有明显的表型，而纯合子小鼠有腭裂、甲状 腺发育障碍，如甲状腺发育不全或异位甲状腺，在新 生儿时期这是致命的。最近，Ｃａｓｔａｎｅｔ等ＨＪ报道因 ＴＹＦ．２一个等位基因突变而表现为甲状腺发育不良
现了一个新的单链突变（８２５ｄｅｌＣ），该突变位于７ＩⅡ一
１的ｃ端，其突变蛋白不能结合ＤＮＡ，不能活化ＴＧ、 ＴＰＯ、ＳＰＢ受体基因，最终引起先天性甲减。
２影响甲状腺激素合成的基因
２．１
ＴＰＯ基因ＴＰＯ基因缺陷是甲状腺激素合成
障碍最常见的原因。ＴＰＯ主要对碘的氧化、摄取及
万方数据
垦匾囱佥塑垡遄苤查２堂生２旦筮堑鲞筮！塑丛婴』坠ｉ趔趔幽：＆！堂：巡堑：№：５
ｓｈｈ基因缺陷和甲状腺发育不良是由于７ｑ１１．２３缺 失引起。
Ｄ０ｙｌｅ等∽Ｊ研究发现，，ＩＴＩＦ一１基因缺失（１４ｑ１３．２１和
１４ｑ１２．１３．３，包括１１Ｆ．１位点）和突变（内含子２的３’ 接口）是常染色体显性遗传，在足月的新生儿中可以 引起暂时性先天性甲减和呼吸窘迫，但是其有正常
的支气管形态，其他的主要表型包括张力减退、持久 性的共济失调和发音困难、小头畸形、手足徐动舞蹈 症、大脑发育迟缓，这些说明了ＴＴＦ一１在神经系统发 育中有重要的作用。Ｍｏｙａ等旧］对患有先天性甲减 和舞蹈病但不伴呼吸障碍的两姐妹的基因研究时发
现，这些患者有ＳＬＣ２６Ａ４（ｐ．Ｒ７７６Ｃ）和ＴＰＯ基因的复
均发现了ＴＰＯ基因突变。Ｕｍｅｋｉ等ｕ４Ｊ在对３个患 有严重先天性甲减同胞兄妹的ＴＰＯ基因研究时发 现，在外显子１７和启动子区有两个纯合子突变 Ｃ１７０８Ｔ和Ｃ２７３７Ｔ。ＲｏｄＩｉｇｕｅｓ等【１５Ｊ在对５５个患有 先天性甲减的葡萄牙患者的研究中，在１３个患者中 （７个纯合子及６个复合杂合子）发现了８个不同的 突变，其中新的突变包括３个框移突变：３９１Ｔ＞Ｃ
ＴＨＯＸｌ和ｒＩＨＯＸ２（ＬＮＯＸ和ＤＵｏＸ２），它们为甲状腺 细胞膜顶部的两个相似的氧化酶蛋白。人类两个
接变异突变２７８４Ｇ＞Ａ，这些说明了ＴＰＯ基因突变具
有异源性。
２．２钠碘同向转运体（ＮＩＳ）基因
ＮＩＳ的分子量约
５６１ｄｅｌＴＡＴＩＬ３Ｔ、ＩＭ０３Ｎ、Ｗ４８８Ｒ、Ｍ５２７Ｔ和已经报道的 突变如：Ｐ１６２Ａ、Ｒ１０９Ｑ、Ｌ５２５Ｐ、Ｃ４１Ｓ。Ｐａｒｋ等Ｌ１ｕ对
类阿一２基因定位于９ｑ２２，含有单一的外显子，是一
磷脂蛋白质，分为Ｎ端区域、高度保守性ｆｏｒｋｈｅａｄ区 域、ａ螺旋多聚丙氨酸通道、独特的ｃ端残基。其主
（￥１３１Ｐ）、１２７４Ａ＞Ｇ（Ｎ４２５Ｓ）、２５１２Ｔ＞Ａ（Ｃ８３８Ｓ）和剪
合杂合子突变（Ｐ．Ｑ２３５ｘ和ｐ．Ｙ４３５Ｄ），因此认为如 果发现一个有甲状腺肿和耳聋的患者有ＳＬＣ２６Ａ４ 突变，也应考虑其他基因突变。
２．４
甲状腺氧化酶（哪ｏＸ）基因
过氧化氢系统在
碘与ＴＧ的结合和通过ＴＰＯ偶联碘化酪氨酸中起重 要作用，过氧化氢系统分子已经被部分纯化，即
【关键词】先天性甲状腺功能减退症；基因型；表现型
Ｇｅｎｅｔｉｃ ｓｔｕｄｙ ｏｆ ｅｏｎｇｅｎｉｔａｌ
Ｇｅｎｅｒａｌ
ｈｒｐｏｍｙｒｏｉａｔ锄ＣＨＥＮ Ｒｕｉ－ｆａｎｇ，ＹＡＮＧ
３ห้องสมุดไป่ตู้００５２，Ｃｈ／ｎａ
Ｊｉｎｇ－ｙａｎ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ，Ｔｈｅ
Ｈｏｓｐｉｔａｌ，Ｔｉａ＠＇ｎ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，ｒｉｏ嘣ｎ
目前尚不明确。
万方数据
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１．２，ＩｒＩＦ．２基因叭Ｆ．２（即ＦＫＨＬｌ５／ＦＯＸＥ一１）是通
１．４
ＴＳＨＲ基因ＴＳＨＲ基因编码甲状腺滤泡细胞
过ｆｏｒｋｈｅａｄ区域结合ＤＮＡ的蛋白家族中的一员。人
表面的跨膜受体，对甲状腺的发育和功能有重要作 用。ＴＳＨＲ定位于１４ｑ３１，其为Ｇ蛋白偶联受体，ＴＳＨ Ｂ亚基与受体结合后，再由激动型Ｇ蛋白ａ亚基进 一步激活，受体激活后增加腺苷酸环化酶活性，刺激 ｃＡＭＰ的产生，为第二信使发挥生物效应。这个转导 通路对于胎儿正常形态甲状腺的完全分化起着重要 的作用［９］９。Ｃａｍｉｌｏｔ等［１０］研究ＴＳＨＲ在亚临床型和 先天性甲减中的作用时，在杂合子甲减患者中发现 了一个新的无义突变（Ｅ３４Ｋ），在纯合子患者中发现了 Ｐ１６２Ａ突变，在亚临床甲减患者中仅仅发现了杂合子突 变，其中有新的突变如：１２３．１２４ｉｎｓＴＧＣＡ、Ｐ２７ｒ、Ｒ４６Ｐ、５５５．
Ｐａｘ８基因Ｐａｘ８基因属于编码控制转录因子
发育的基因超家族中的一员，具有高度保守的配对 域结构，能识别特异的ＤＮＡ序列并与之结合，调控 靶基因的转录。人类Ｐａｘ８基因定位于２ｑ１２一ｑ１４，含 有１１个外显子，具有氨基末端ＤＮＡ结合域、羧基末 端转录激活域、中心同源域，其中ｃ端对其转录活 性具有重要作用…。研究发现，Ｐａｘ８基因在哺乳动 物的胚胎发育中起着重要的作用，具有严格的时间 和空间特异性，其不仅在甲状腺分化初期起着重要 的作用，而且在维持甲状腺分化和调节甲状腺过氧
１影响甲状腺发育的基因
１．１
腺发育不良、滤泡细胞缺乏、无甲状腺细胞分化的表 型，纯合子基因突变的小鼠生存完全依赖于甲状腺 素替代疗法，而杂合子小鼠没有明显的甲状腺肿大 和甲减的表型。在人类，ｄｅ Ｓａｎｃｔｉｓ等…１发现，外显
子７的缺失（Ｃ．９８９—９９２ｄｅ】ＡＣＣＣ）和密码子２７７后终
止密码子的缺失可引起框移突变导致先天性甲减。 Ｍｅｅｕｓ等［２Ｊ２对先天性甲减患者的基因研究中发现， ＤＮＡ结合域第５４位点的高度保守性丝氨酸被甘氨 酸替换（Ｐａｘ８．￥５４Ｇ），不能结合ＴＰＯ基因启动子的特 异顺式作用元件，从而丧失协同甲状腺转录因子
甲状腺滤泡细胞、人胚胎肺和出生后的肺泡Ⅱ型细 胞、前脑局部区域表达。最近发现ＴＴＦ．１基因的外 显子３（５２３Ｇ＞Ｔ，Ｅ１７５Ｘ）无义突变可以引起杂合子 小鼠出现典型的良性遗传性舞蹈病（ＢＨＣ）和先天性 甲减蚓６，纯合子小鼠可以出现肺实质、甲状腺和整个
神经垂体及广泛前脑腹侧区域等处的组织缺乏。
ｈｅｄｇｅｈｏｇ（ｓｈｈ）基因ｓｈｈ基因是脊椎动物
圄匠凼坌塑岱邀盘查！堂生２旦箜堑鲞箜§塑丛型』墅堂堕趔丛地：鼬！题：型堑！№：§
・综述・
先天性甲状腺功能减退症的基因研究
陈瑞芳杨菁岩 【摘要】先天性甲状腺功能减退症（先天性甲减）是最常见的小儿代谢性疾病，如果不及时治疗可
引起严重的智力及体格发育障碍。其病因系先天性甲状腺发育不良或甲状腺激素合成途径中的酶缺陷 所造成，大多数为散发，少数有家族史。影响甲状腺发育的基因有：促甲状腺激素受体、转录因子、ｓｌｌｌｌ基 因的缺陷，影响甲状腺激素合成的基因有：甲状腺过氧化物酶、甲状腺球蛋白、ＰＤＳ基因、钠碘同向转运 体、甲状腺氧化酶基因缺陷。这些基因缺陷在先天性甲减患者中起着重要的作用。
的同源基因，属于果蝇类基因极性片段的一部分， 其在肢体的形成、运动神经元的分化、生骨结节的诱 导等信号传递过程中起重要作用，其也可以在胡须、 头发、牙齿、小鼠甲状腺始基等处表达。转基因动物 研究发现，ｓｈｈ基因缺陷可以引起多种器官的畸形。 Ｈｅｎｒｉｋ等【１２Ｊ研究发现，ｓｈｈ基因缺陷的小鼠，甲状腺 始基是源于咽的内胚层，但是其发育和移位的时间 延迟，从而形成单侧甲状腺，大部分位于左侧，它的 大小与同龄对照组一侧的甲状腺大致相等，这些提 示ｓｈｈ基因间接控制甲状腺后期发育的对称性。在 人类甲状腺畸形（单侧或异位）患者也发现了ｓｈｈ基 因缺陷。Ｓｔａｇｉ等【１３ｊ对威廉斯综合征研究发现，人类
两个无亲缘关系患有先天性甲减的兄妹ＴＳＨＲ进行 研究，发现了两个复合型杂合子突变：密码子５３３的 丙氨酸被苏氨酸替换（Ａ５３３Ｔ）和ＴＳＨＲ第４跨膜区 密码子５４６的色氨酸提前终止突变（ｗ５４６ｘ）。最近 对ＴＳＨＲ基因敲除小鼠的研究表明，甲状腺的发育 是由ＴＳＨＲ控制的（除出生后甲状腺的改变）；据报
ＰＤＳ（Ｐｅｎｄｒｅｄ ｓｙｎｄｒｏｍｅ），ｓｏｈｄｕｍ
ｆｅｃｔｓ
ａｒｅ
ｉｏｄｉｄｅ
ｓｙｍｐｏｒｔｅｒ（ＮＩＳ），ｔｈｙｒｏｉｄ ｏｘｉｄａｓｅ（ＴＨＯＸ）ｇｅｎｅ ｄｅｆｅｃｔｓ．Ｔｈｅｓｅ
ｇｅｎｅ ｄｅ—
ｉｍｐｏｒｔａｎｔ
ｉｎ ｔｈｅ ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ ｏｆ ＣＨ．
【Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ】Ｃｏｎｇｅｎｉｔａｌ ｈｙｐｏｔｈｙｒｏｉｄｉｓｍ；Ｇｅｎｏｔｙｐｅ；Ｐｈｅｎｏｔｙｐｅ
【Ａｂｓｔｒａｃｔ】Ｇｏｏ遣ｅｎｉｔａｌ ｈｙｐｏｔｈｙｒｏｉｄｉｓｍ（ＣＨ）ｉｓ
ｉｎ
ｓｅｖｅｒｅ
ｔｈｅ ｍｏｓｔ ｃｏｍｍｏｌｌ ｎｅｏｎａｔａｌ ｍｅｔａｂｏｈｃ ｄｉｓｏｒｄｅｒ ａｎｄ
ｖａｉｌ
ｒｅｓｕｌｔ
ｉｆ ｕｎｔｒｅａｔｅｄ．ＣＨ ｉｓ ｕｓｕａｌｌｙ ｓｐｅｍｄｉｃ，ｃａｕｓｅｄ ｂｙ ｔｈｙｒｏｉｄ ｎｅｕｒｏｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌ ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ ａｎｄ ｉｎｆｅｒｔｉｌｉｔｙ