临床试验分期

临床试验（一般3-7年）

人体试验共分三期：

•Ⅰ期临床 20-100例，正常人，主要进行安全性评价。

•Ⅱ期临床 100-300例，病人，主要进行有效性评价。

•Ⅲ期临床 300-5000例，病人，扩大样本量，进一步评价。因为Ⅰ-Ⅲ期临床在整个药物研发过程中非常重要，我们重点讲一下这部分。

传统意义上，新药的临床研究分为I/II/III期，后来 II 期又分成 IIa 和 IIb（很大程度上是因为肿瘤药物研究），接着出现了 0 期研究的概念（很大程度上也是因为肿瘤药物的研发）。然后又有人提出，0/I 期为早期临床研究，IIa 为中期临床研究，IIb 和 III 期为晚期临床研究。

这种分类，其实我觉得在两个方面对我们进行临床研究设计的人来说，是很重要的：

1. 分期是和研究目的相关的，不同的目的，可以分到不同时期/阶段的。

2. 不同时期/阶段的临床研究，往往对应于一定的研究框架设计（交叉研究，平行对照，单臂，终点选择等等）。

所以，理解不同时期/阶段的临床研究，其意义已经超出了知道有这样的分法本身。

分期的一头是研究目的，另一头是对应的设计框架（当然也只是粗略的框架，很多问题，要根据疾病、药物等来确定），理解分

期，有助于我们了解，一个研究目的，大体上有哪些设计方法和思路，大体上可以如何去处理；为什么该如此进行，各种设计的优缺点在哪里。

所以，我们先看一下不同阶段的研究目的。

1.0 期

目的是在满足一定的统计学要求的前提下，在有限的样本量（通常不超过20）、有限的时间内（每个患者的治疗期常不超过数周），初步判断一个研究药物是否有效、某个剂量是否有效，是否应继续开发下去，附带看一下某些疗效判断方法是否可行。

从目的角度，0 期研究也是初步判断药物的效果，类似 II 期（尤其是IIa），所以 0 期的设计，在某些方面类似 IIa 的单臂研究，但是由于样本量小、又要满足一定的统计学要求，所以也有其特点，设计起来其实可能更为复杂。

2.I 期

通常是摸索剂量（dose finding, dose-ranging），药代（PK）和药动（PD），样本量也不大（一般不超过20，或者20左右）。尤其是PD，通常会使用交叉研究，因为交叉研究有其特点，适合此类设计目的。

交叉研究中，每个患者都是其自己的对照（在不同阶段，分别扮演研究组和对照组的角色），而且交叉研究的变量一般小于平行对照，所以在利用样本方面，交叉研究的效率远高于平行对照，

交叉研究如果纳入 20 例患者，平行对照 50 例都不一定能获得相似的结果。

但是交叉对照也有很多限制，例如脱落和失访对交叉研究的影响远大于平行对照研究；同一个人，不同时期接受不同治疗、中间隔以洗脱期，导致后遗效应，以及治疗-时间相互作用等等。所

以在后期临床研发中，很少看到有用交叉对照的（有，但远少于平行对照）。

3.II 期

II 期是初步判断疗效的和安全性的（其实安全性贯穿研发始终），所以一般称为safety & activity研究（SA研究）。有多种做法，根据不同的临床疾病环境，以及既往数据等，可以采取单臂，平行对照的 RCT 等，终点一般选择 surrogate，而不是

clinical outcome。如果分 IIa 和 IIb，则 IIa 往往是单臂，样本量一般不会过百；IIb 则往往是平行 RCT。

4.III 期

III 期是严格的验证药物效果的验证性临床研究。很多会议上介绍临床研究，往往以此类研究为模版进行介绍，在假设检验的框架下进行介绍。