药物代谢的基本原理

18
一、葡萄糖醛酸结合（Glucuronic Acid Conjugation）

药物或其代谢产物与葡萄糖醛酸结合是药物 代谢中最常见的反应。其结合过程分两步进 行。 OH
COOH O OH OH OH OH OH COOH O O O O P P O- OOH H O H OH OH HN O N HXR OH

丙磺舒
R= H R= OH
R
地西泮 4-羟基地西泮
5

芳环氧化成酚羟基实际上是经过了环氧化物的历 程。中间体环氧化物可进一步重排得苯酚、或水 解成反式二醇，或发生结合反应。
重排 R R H 2O R R H2 SO4 OH GSH R OH R OH NHAc OH OH OSO 3H OH R
O S O CH 3
O O N H N H O CH3
O S
O O N H N H
OHLeabharlann Baidu
醋磺己脲
11
5. 胺的氧化

含有脂肪胺、芳胺、脂环胺结构的有机 药物的体内代谢方式复杂，产物较多， 主要以N-脱烃基，N-氧化，N-羟化和脱 氨基等途径代谢。
仲胺、叔胺的脱烃基反应生成相应的伯 胺和仲胺，是药物代谢的主要途径。
UDP- 葡醛酸
COOH O OH OH + UDP XR
苯乙双胍 R= OH 代谢产物
4

芳环上取代基的性质对羟基化反应的速度有较 大的影响。如芳环上有吸电子取代基，羟基化 不易发生，如丙磺舒。 当药物结构中同时有两个芳环存在时，氧化代 谢多发生在电子云密度较大的芳环上。如地西 泮。
O OH H3C N Cl CH 3 O S N O CH 3 N O
17

第二节 结合反应

药物分子或经体内代谢的官能团化反应后的代 谢物中的极性基团，如羟基、氨基(仲胺或伯 胺)，羧基等，可在酶的催化下与活化的内源 性的小分子，如葡萄糖醛酸、硫酸、氨基酸、 谷胱甘肽等结合。这一过程称为结合反应，又 称Ⅱ相生物转化反应(PhaseⅡ
Biotransformation)
N CH3 N CH3
H3 CO
O
OH
HO
O
OH
可待因
吗啡
14
1. 羰基的还原 醛或酮在酶催化下还原为相应的醇，醇可进一 步与葡萄糖醛酸成苷，或与硫酸成酯结合，形 成水溶性分子，而易于排泄。羰基还原后有时 可产生新的手性中心。如镇痛药美沙酮活性较 小的S(+)异构体还原代谢后，生成(3S,6S)-α (-)美沙醇。
16
三、水解反应（Hydrolysis）

含酯和酰胺结构的药物易被肝脏、血液或肾脏等 部位的水解酶水解成羧酸、醇（酚）和胺等。水 解反应也可能在体内的酸催化下进行。酰胺水解 的速度较酯慢。
水解反应是酯类药物体内代谢的最普遍的途径。 利用此特性，人们把一些含有羧基、醇（酚）羟 基的药物，作成酯。因此改变了药物的极性，并 使吸收、分布、作用时间和稳定性等药代动力学 性质得到改善。这些药物，称作原来的药物的前 药，在体内通过酶水解，释放出原药发挥作用。
CH 3 COOH
苄位氧化 H3 C H3 C OH
9

脂烃链直接与芳环相连的苄位碳原子易于 氧化，产物为醇。醇还可进一步氧化成醛、 酮或羧酸。 类似苄位碳原子，处于烯丙位和羰基α 位 的碳原子也容易被氧化。

10
4．脂环的氧化

含有脂环和杂环的药物，容易在环上发生羟基化。 如口服降糖药醋磺已脲（Acetohexa- mide ） 的主要代谢产物是反式4-羟基醋磺己脲。
O M R
OH M M: 生物大分子 SG
OH
S
GSH: 谷胱甘肽
O 硫醚氨酸结合物
6

烯烃的氧化代谢与芳环类似，也生成环氧化物中 间体。但该中间体的反应性较小，进一步水解代 谢生成反式二醇化合物，而不会与生物大分子结 合。
O HO N N O NH 2 O NH2 O N NH 2 OH
2. 烯烃的氧化


药物代谢（Drug Metabolism）是指药物 分子被机体吸收后，在机体酶的作用下 发生的一系列化学反应失效并排出体外 的过程。 代谢反应主要包括官能团化反应和结合 反应。
1
第一节 官能团反应
(functionalization Reaction)
2
一、 氧化作用
大多数药物都能被肝微粒体混合功能氧化酶系统催化。 此酶系含有三种功能成分：即黄素蛋白类的NADPH ，细 胞色素P450还原酶，血红蛋白类的细胞色素P450及脂质。 其中细胞色素P450（Cytochrome P450,CYP）酶最为重 要 。其催化羟基化反应的过程可用下式表示：
12

CH 3
H N O CH3
N H
CH3
CH 3
H N O CH 3
CH 3 N CH3 CH3
H N O CH 3
NH2
利多卡因
对中枢神经系统 的毒副作用较大
13
6. 醚及硫醚的氧化

芳醚类化合物较常见的代谢途径是O-脱烃反 应。如可待因（Codeine）在体内有8% 发生 O-去甲基化，生成吗啡。
RH + NADPH + H
+
P450 + O2
ROH + NADP+ + H2O
3
１. 芳环的氧化

含芳环的药物经氧化代谢大都引入羟基，得 相应的酚类。如芳环上有一个取代基，羟基 化反应主要发生在其对位。如：
CH3 O OH N H CH3 N H NH N H NH NH2
R
R
普萘洛尔 R= H 原形药物
卡马西平
7
3. 烃基的氧化
许多饱和链烃在体内难以被氧化代谢。 药物如有芳环或脂环结构，作为侧链的 烃基也可发生氧化。如非甾抗炎药布洛 芬的异丁基上可发生ω -氧化、ω -1氧化 和苄位氧化。
8
CH 3 HOH 2C ω 氧化 CH 3 H3 C H3 C 布洛芬 COOH ω -1 氧化 H 3C H 3C H 3C COOH CH3 COOH OH
二、还原反应（Reduction）
H3 C
O H3 C
N
CH3 CH3
H3C
OH
CH3
CH 3 N CH3
15
2.硝基和偶氮化合物的还原


硝基和偶氮化合物通常还原成伯胺代谢物。 如氯霉素（Chloramphenicol）苯环上的硝基 还原代谢成芳伯胺。 硝基的还原是一个多步骤过程，中间经历了 亚硝基、羟胺等中间步骤。还原得到的羟胺 毒性大，可致癌和产生细胞毒性。例如长期 接触硝基苯会引起正铁血红蛋白症，就是由 体内还原代谢产物的苯羟胺所致。