陈挺老师 流化床微丸包衣工艺和高剪切制粒工艺

May 16 Glatt GmbH - Process Technology 1May 16 2论坛第44期活动流化床微丸包衣工艺和高剪切制粒工艺的关键因素和工艺放大陈挺上海智同医药科技有限公司无锡灵山·波罗蜜多 2016年5月工艺研究的重要性•研发阶段：以QbD的思路进行产品开发•生产阶段：以稳健的工艺保证产品质量论坛第44期活动内容一、流化床微丸包衣工艺：1.关键设备参数2.关键工艺参数3.工艺放大二、高剪切湿法制粒工艺：1.关键工艺参数2.工艺放大3.制粒终点的控制论坛第44期活动Topic 1 ：流化床微丸包衣：底喷包衣工艺（Wurster）1. 关键设备参数: 1）进风气流分布板的类型下降床 (Down bed)上升床(Up bed) 下降床下降床 上升床 论坛第44期活动根据微丸和包衣材料性质选择下降床不同开孔率的气流分布板类型气流分布板类型所适合的 物料粒径范围：A: 0.10 - 0.25 mm B: 0.25 - 0.75 mm C: 0.75 - 3.0 mmD: 3.0 - 10.0 mmA BCD实验型底喷装置的气流分布板 1. 关键设备参数: 1）进风气流分布板的类型论坛第44期活动中试型 / 生产型 Schlick HS 高速喷枪（18”, 24”, 32”, 46”底喷）实验型Schlick 970喷枪 (6”, 7”, 9”底喷)1. 关键设备参数: 2）喷枪的类型实验型 Schlick 940喷枪 (12”底喷)论坛第44期活动●正式包衣操作之前，喷枪的喷液测试很重要！喷枪的喷液状态应均匀连续，不应有明显脉冲现象，如有脉冲现象，应检查喷枪和管路气密性。

Atomizing air consumption [Nm³ / h]D r o p l e t s i z e [µm ]雾化液滴大小压缩空气消耗量●喷枪的雾化能力主要取决于喷枪的耗气量，选择相同雾化压力下耗气量比较大的喷枪以提高喷液效率雾化压力Schlick HS 高速喷枪压缩空气消耗量Schlick 940 Schlick 9701. 关键设备参数: 2）喷枪的雾化能力论坛第44期活动1. 关键设备参数: 3）过滤袋类型进风气流 2 31443 2. 关键工艺参数: 1）微丸流化状态影响微丸流化状态的因素：• 气流分布板类型 • 进风风量• Wurster 柱高度对于包衣材料具有较强粘性 或温度敏感性，微丸应保持 较强的流化状态未均匀包衣的肠溶微丸，0.1N HCl x 2 h耐酸力： > 10 %均匀包衣的肠溶微丸，0.1N HCl x 2 h耐酸力：2%1） 气流分布板B 型 C 型2） 提高进风风量案例：流化状态对奥美拉唑肠溶微丸包衣均匀性的影响提高下降床区域的微丸流化程度微丸包衣的Wurster 柱高度：实验型 15 - 25 mm ；生产型 30 - 60mmhh30－60mm2. 关键工艺参数: Wurster 柱高度对微丸流化状态的影响物料温度喷液速率 雾化压力（雾化液滴大小）干燥效率流化状态微丸粘连 / 包衣液喷雾干燥微丸性质 包衣处 方进风风量 进风温度 进风湿度2. 关键工艺参数: 2）包衣工艺参数20406080100120 140relative humidity [%]T e m p e r a t u r e [°C ]1030 4050 60 20利用莫里尔焓湿图建立工艺参数之间的关系 • 干燥效率(进风温度、湿度) • 物料温度 • 出风相对湿度20406080 100 120 140进风条件: A 10°C ，40% RH: x = 3 g 水/ kg 空气 A – B ：加热至55°C ，3.5 % RH x = 3 g 水/ kg 空气A包衣喷液至：出风相对湿度为 ~ 45% RH B - C物料温度= 30°Cx = 13 g 水/ kg 空气 CT e m p e r a t u r e [°C ]10 4050 20 30 喷液速率:13 - 3 = 10 g 水/ kg 空气稳定的包衣工艺20406080100120 140ACT e m p e r a t u r e [°C ]10 30 4050 20 23 !注意：喷液速率不应过快 !!喷液速率受限于干燥效率、喷枪雾化能力和包衣液粘性如果喷速过快, 案例中 物料温度：~ 23°C出风相对湿度：~ 80 %“微丸可能因过湿而粘连”2. 关键工艺参数: 进风湿度的影响环境湿度对包衣工艺的影响:⏹环境高湿度（夏季）的影响：•干燥能力降低，喷液速率减慢，特别是水性包衣•水溶性药物在功能性包衣过程中可能迁移而使释放变快•水分散体型的包衣膜中残留水分可能导致衣膜老化现象⏹环境低湿度（冬季）的影响：•包衣过程的静电问题•衣膜致密性可能变差2. 关键工艺参数: 进风湿度控制（除湿+加湿）除湿装置加湿装置影响雾化液滴大小的因素: ●雾化压力 / 气量●喷液速率40.82519.114.311.61234561020304050MeanDropletSize(microns)40 ml./min.100 ml./min.250 ml./min.500 ml./min.Droplet Size vs. Spray RateSchlick 940 series (water)喷液速率对雾化液滴大小的影响Schlick 940喷枪（水测试）2. 关键工艺参数: 包衣液雾化液滴大小雾化液滴大小的考虑因素:●微丸粒径大小●液滴的铺展成膜性论坛第44期活动小试设备 中试设备 生产设备7” / 9” / 12” 18’’ 24” / 32” / 46’’一个Wurster 柱 一个Wurster 柱 多个Wurster 柱 一个实验型喷枪 一个高速喷枪 多个高速喷枪3. 底喷包衣工艺放大Scale up 工艺放大Scale out 规模扩展3. 工艺放大：气流分布板的选择工艺放大：气流分布板类型和小试工艺一致气流分布板类型所适合的物料粒径范围：A＋ I： 0.10 - 0.25 mmB＋H： 0.25 - 0.75 mmC＋G：0.75 - 3.0 mmD＋G： 3.0 - 10.0 mm Glatt生产型 46”底喷装置的气流分布板：B+H3. 工艺放大：批量的放大规律设备6 ”7 ”9 ”12 ”18 ”24 ”32 ”46”尺寸有效3.5 升 5.4 升14 升38 升102升190 升417 升820 升工作容积批量确定：根据Wurster系统有效工作容积和微丸堆密度确定•最大批量 = 有效工作容积⨯微丸成品堆密度•最小批量 = 有效工作容积⨯微丸成品堆密度⨯ 20~25 %•包衣区域（Wurster柱内）必须有足够的物料，否则容易造成喷雾干燥损失。

批量越大，包衣喷雾干燥损失越低。

•最小投料量（有效容积20~25%）的采用主要适合于上药工艺，功能性包衣的投料量建议大于50%工作容积。

底喷设备尺寸气流分布板面积进风风量（举例）喷液速率（举例）m2 m3/h g/min6”0,019 75 10,07”0,025 100 13,49”0,042 160 21,912”0,071 280 37,218”0,156 610 81,932”0,522 2050 274,646”1,094 4300 575,63. 工艺放大：进风风量和喷液速率的放大规律-进风风量和喷液速率的放大倍数 = 气流分布底板面积的放大倍数-前提是气流分布板保持类型不变，以保证上升床和下降床的风量分配比例不变-保证通过气流分布板的气流速度相同，使微丸通过包衣区域的运动速度也基本相同●应保持相似的雾化液滴大小，以保证相似的铺展成膜效果。

●包衣液雾化液滴大小 = f （喷液速率 / 喷枪耗气量 ）- 对于不同的喷枪类型，保持喷液速率和喷枪耗气量的比值相同， 可获得相似的雾化液滴大小- 不同喷枪类型的雾化压力 - 喷枪耗气量对应关系3. 工艺放大：雾化压力的放大规律12345620406080100120140A i r V o l u m e (N m 3/h r , 20 C )970 series 940 series H S series 937 seriesAtom ization Air Pressure and VolumeA com paris on of the four nozzle types底喷型号 7” 18” 喷枪型号 Schilick 970 Schlick HS 喷液速度 30 g/min186 g/min放大倍数6.2倍喷枪耗气量 8 m 3/hr 50 m 3/hr3. 工艺放大：雾化液滴大小的检测100200300 400 01020 30 40 50 12 2.334s p r a y r a t e [g /m i n ]m e a n d r o p l e t s i z e [µm ]Spray pressure [bar]3. 工艺放大：放大规律1. 尽量保持一致的设备参数和工艺参数：●气流分布板类型●进风温度、进风湿度●物料温度●雾化包衣液滴大小：通过调节雾化压力实现2. 需要放大的工艺参数：●批量：放大倍数根据底喷装置的有效工作容积确定●进风风量：放大倍数等同于气流分布板面积的倍数●喷液速率：放大倍数等同于干燥能力（进风风量）放大倍数案例：水溶性药物缓释微丸，采用乙基纤维素水分散体Surelease包衣实验设备中试设备生产设备Wurster 7”18”32”有效工作容积 5.4 升102 升417 升批量 3 kg 40 kg 200 kg气流分布板 B 型B+H 型B+H 型Wurster柱直径89 mm 219 mm 219 mm 喷枪数量 1 个 1 个 3 个喷枪类型Schlick 970 Schlick HS Schlick HS喷嘴尺寸 1.0 mm 1.5 mm 1.5 mm气流分布板面积 (m 2)进风风量 (m 3/h) 150 930 3070进风温度 (°C) 60 60 60 进风露点 (°C) 10 10 10 喷液速率 (g/min) 30 186 614 雾化压力(bar) 1.5 2.5 2.5Wurster 柱高度(mm) 20 45 45物料温度(°C) 38 38 387” 0.025 18” 0.15632” 0.522 放大倍数 放大倍数= 6.2 = 3.33. 底喷包衣工艺放大案例0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100110 012345678P e r c e n t R l e a s e d %Time /hr药物释放曲线32" Wurster 18" Wurster 7" Wurster●载药微丸性质稳定，具有恒定的比表面积，包衣液性质稳定。