第九章 人类生化遗传病[可修改版ppt]
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三联体密码子的缺失或插入， 只是突变区减少或增加相应aa 。
Hb Gun Hill——β链第91位--第95位5个aa 缺失
Hb Grady ——α链第117-119位 插入苯丙aa -苏aa-脯aa 19
4) 融合突变
• 融合基因（fusion gene):染色体联会错 配、不等交换导致两种不同基因片段拼 接而成。
与氧亲和力增高，组织氧减少，红细胞增多症。
Hb Kansas —— β102天冬酰胺变为苏aa， 氧亲和力降低，动脉血氧饱和度下降，
患者紫绀。
15
（2）异常血红蛋白病的分子机制：基因突变 1）置换突变：单个碱基替换。①错义突变
镰状细胞贫血——β基因第6位密码子
GAG β链6位谷aa
GTG β链6位缬aa
ε链
Gγ链 Aγ 链
δ链 β链 11p15.5
假基因： Ψβ
假基因：HBBP 7
3、珠蛋白基因的表达（组织特异性、时间特异性）
β基因的表达α基因的2倍，平衡 第11号染色体β基因的表达
第α 16 基 号因 染的 色表 体达
胚胎期 （卵黄囊） Hb Gower I
ζ 2ε2 Hb Gower II
α2ε2 HbPortland
分子组成
胚胎
Hb Gower I Hb Gower II HbPortland
ζ 2ε2
α2ε2 ζ 2 γ 2 （ζ 2 Gγ 2 ， ζ 2 Aγ 2 ）
胎儿
HbF （8周，16周，出生）
α 2 γ 2 （ α 2 Gγ 2 ， α 2 Aγ 2 ）
成人
HbA 97%
α 2β2
HbA2 2%
α 2δ 2
中国人 HbE——β基因第26位密码子
GAG β链26位谷aa
AAG β链26位赖aa
16
无义突变——提前终止肽链合成 •Hb Mckees-Rock, β链144aa
•
TAT
β链145位酪aa
TAA 终止密码
终止密码突变——延长的异常珠蛋白链 •Hb Constant Spring病， α链172aa
•
TAA
•α链142位终止密码
CAA 谷氨酰胺
17
2）移码突变：
1或2个碱基的缺失或插入， 其后碱基依次位移重新编码。 Hb Wagne ——α基因第138位丝aa密码子
TCC(丝氨酸）丢失1个C， 第142位终止密码TAA变为可读密码 AAG（赖氨酸），翻译至147位终止。 α链146aa
18
3）整码突变：
珠蛋白分子结构、合成量的异常 WHO：1.5亿人携带致病基因
28000万个血红蛋白分子/细胞
2
（一）正常血红蛋白分子的结构及发育变化 1、正常血红蛋白的分子结构：
6类Hb—复合蛋白质（1对α-141aa； 1对非α-146aa）
四聚体
珠蛋白肽链： 类α ——α、 ζ （原始α；zita ）
类β—— β、Gγ（甘136）、
• 2种不同的肽链连接成异常珠蛋白链。
20
HBB/HBD HBD/HBB 21
• Hb Lepore的β链是δβgene（HBD/HBB）编码， 由δ和β链融合而成，其肽链的N端同δ链，C端 同β链，所以叫做δβ链。
• Hb anti-lepore的β链是βδgene（HBB/HBD） 产物，其N端同β链，C端同δ链，叫βδ链 。
HbA（ β链67位缬aa） Hb Bristol （ β链67位天冬aa）
变性形成Heinz小体，黏附膜上，阳离子通 透性增加，变形性降低；微循环导致血管内外 溶血，先天性溶血性贫血、黄疸、脾大。
14
4）. 氧亲和力改变的血红蛋白病： 氨基酸替代，与氧亲和力增高、降低
Hb Yakima —— β99天冬aa变为组aa，
第九章 人类生化遗 传病
功能分类： （1）运输性蛋白病——血红蛋白病 （2）凝血与抗凝血因子缺乏症——血友病 （3）免疫蛋白缺陷病——无丙球蛋白血症 （4）膜转运蛋白病——球形细胞增多症 （5）受体蛋白病——家族性高胆固醇血症 （6）胶原蛋白病——Marfan综合症、
成骨不全
１
一、血红蛋白病（hemoglobinopathy）
ζ 2γ 2
胎儿期 （胎儿肝脾）
HbF α 2γ 2
成人期 （骨髓）
HbA α 2β 2
HbA2 α 2δ 2
8
(三) 血红蛋白病的分类
异常血红蛋白病——珠蛋白分子结构异常 地中海贫血——珠蛋白链合成速率降低
1、异常血红蛋白病（异常血红蛋白综合症） 1949年，Pauling 发现 HbS； 1181种（40%致病）
密码子碱基置换，组aa被替代
Fe2+
Fe3+ 丧失与氧结合能力
组织供氧不足，紫绀、
继发性红细胞增多。
13
3）. 不稳定血红蛋白病： 80种以上，不完全显性遗传
Heinz小体——不稳定血红蛋白，自发、氧化剂 作用变性为变性珠蛋白小体。
Hb Bristol不稳定血红蛋白病 （先天性Heinz小体溶血性贫血）：AD
10
HbS HbS纯合子—— 早期死亡，预后不佳 HbA HbS杂合子—— 大部分无临床症状。
细胞镰状；轻慢贫血
AR遗传， 11p15.5 （ β链）
11
HbS
镰型细胞贫血
12
2）. 血红蛋白M病（ Hb M病）：
高铁血红蛋白血症；AD遗传 Fe原子特定的组aa连接（ α87， β92）
作用（ α58， β63）
9
（1）异常血红蛋白病的种类
1）. 镰状细胞贫血：黑人，我国南方也有发现。 原因： HbA（ β链6位GAG 谷aa）
HbS（ β链6位GTG 缬aa）
电荷改变，溶解度下降，脱氧下，形成棒 状聚合物，红细胞镰刀状，血黏度增高，血管 栓塞，组织局部缺氧、坏死，痛性危象；变形 性降低，易塞挤破裂，溶血性贫血。
HbF （少量）
5
wk.baidu.com
（二） 人类珠蛋白基因及其表达
紧密连锁 ； 进化、重复形成； 排列次序与发育表达次序一致
1、类α珠蛋白基因簇（αglobin gene cluster）
11p15.5
ζ链
α链 α链
16p13.33-p13.11
假基因：HB
假基因：HBZP;HBAP
4
2、类β珠蛋白基因簇（β globin gene cluster）
单体
Aγ （丙136）、
（4个）
δ（Delta）、
ε（原始β ）
血红素辅基
3
What is Hemoglobin?
血红素（hoem、heme） 血红蛋白 （Hemoglobin）
珠蛋白 （globin）
4
2、血红蛋白的发育变化——协调平衡出现交替消长
正常血红蛋白的组成和发育变化
发育阶段
血红蛋白类型
Hb Gun Hill——β链第91位--第95位5个aa 缺失
Hb Grady ——α链第117-119位 插入苯丙aa -苏aa-脯aa 19
4) 融合突变
• 融合基因（fusion gene):染色体联会错 配、不等交换导致两种不同基因片段拼 接而成。
与氧亲和力增高，组织氧减少，红细胞增多症。
Hb Kansas —— β102天冬酰胺变为苏aa， 氧亲和力降低，动脉血氧饱和度下降，
患者紫绀。
15
（2）异常血红蛋白病的分子机制：基因突变 1）置换突变：单个碱基替换。①错义突变
镰状细胞贫血——β基因第6位密码子
GAG β链6位谷aa
GTG β链6位缬aa
ε链
Gγ链 Aγ 链
δ链 β链 11p15.5
假基因： Ψβ
假基因：HBBP 7
3、珠蛋白基因的表达（组织特异性、时间特异性）
β基因的表达α基因的2倍，平衡 第11号染色体β基因的表达
第α 16 基 号因 染的 色表 体达
胚胎期 （卵黄囊） Hb Gower I
ζ 2ε2 Hb Gower II
α2ε2 HbPortland
分子组成
胚胎
Hb Gower I Hb Gower II HbPortland
ζ 2ε2
α2ε2 ζ 2 γ 2 （ζ 2 Gγ 2 ， ζ 2 Aγ 2 ）
胎儿
HbF （8周，16周，出生）
α 2 γ 2 （ α 2 Gγ 2 ， α 2 Aγ 2 ）
成人
HbA 97%
α 2β2
HbA2 2%
α 2δ 2
中国人 HbE——β基因第26位密码子
GAG β链26位谷aa
AAG β链26位赖aa
16
无义突变——提前终止肽链合成 •Hb Mckees-Rock, β链144aa
•
TAT
β链145位酪aa
TAA 终止密码
终止密码突变——延长的异常珠蛋白链 •Hb Constant Spring病， α链172aa
•
TAA
•α链142位终止密码
CAA 谷氨酰胺
17
2）移码突变：
1或2个碱基的缺失或插入， 其后碱基依次位移重新编码。 Hb Wagne ——α基因第138位丝aa密码子
TCC(丝氨酸）丢失1个C， 第142位终止密码TAA变为可读密码 AAG（赖氨酸），翻译至147位终止。 α链146aa
18
3）整码突变：
珠蛋白分子结构、合成量的异常 WHO：1.5亿人携带致病基因
28000万个血红蛋白分子/细胞
2
（一）正常血红蛋白分子的结构及发育变化 1、正常血红蛋白的分子结构：
6类Hb—复合蛋白质（1对α-141aa； 1对非α-146aa）
四聚体
珠蛋白肽链： 类α ——α、 ζ （原始α；zita ）
类β—— β、Gγ（甘136）、
• 2种不同的肽链连接成异常珠蛋白链。
20
HBB/HBD HBD/HBB 21
• Hb Lepore的β链是δβgene（HBD/HBB）编码， 由δ和β链融合而成，其肽链的N端同δ链，C端 同β链，所以叫做δβ链。
• Hb anti-lepore的β链是βδgene（HBB/HBD） 产物，其N端同β链，C端同δ链，叫βδ链 。
HbA（ β链67位缬aa） Hb Bristol （ β链67位天冬aa）
变性形成Heinz小体，黏附膜上，阳离子通 透性增加，变形性降低；微循环导致血管内外 溶血，先天性溶血性贫血、黄疸、脾大。
14
4）. 氧亲和力改变的血红蛋白病： 氨基酸替代，与氧亲和力增高、降低
Hb Yakima —— β99天冬aa变为组aa，
第九章 人类生化遗 传病
功能分类： （1）运输性蛋白病——血红蛋白病 （2）凝血与抗凝血因子缺乏症——血友病 （3）免疫蛋白缺陷病——无丙球蛋白血症 （4）膜转运蛋白病——球形细胞增多症 （5）受体蛋白病——家族性高胆固醇血症 （6）胶原蛋白病——Marfan综合症、
成骨不全
１
一、血红蛋白病（hemoglobinopathy）
ζ 2γ 2
胎儿期 （胎儿肝脾）
HbF α 2γ 2
成人期 （骨髓）
HbA α 2β 2
HbA2 α 2δ 2
8
(三) 血红蛋白病的分类
异常血红蛋白病——珠蛋白分子结构异常 地中海贫血——珠蛋白链合成速率降低
1、异常血红蛋白病（异常血红蛋白综合症） 1949年，Pauling 发现 HbS； 1181种（40%致病）
密码子碱基置换，组aa被替代
Fe2+
Fe3+ 丧失与氧结合能力
组织供氧不足，紫绀、
继发性红细胞增多。
13
3）. 不稳定血红蛋白病： 80种以上，不完全显性遗传
Heinz小体——不稳定血红蛋白，自发、氧化剂 作用变性为变性珠蛋白小体。
Hb Bristol不稳定血红蛋白病 （先天性Heinz小体溶血性贫血）：AD
10
HbS HbS纯合子—— 早期死亡，预后不佳 HbA HbS杂合子—— 大部分无临床症状。
细胞镰状；轻慢贫血
AR遗传， 11p15.5 （ β链）
11
HbS
镰型细胞贫血
12
2）. 血红蛋白M病（ Hb M病）：
高铁血红蛋白血症；AD遗传 Fe原子特定的组aa连接（ α87， β92）
作用（ α58， β63）
9
（1）异常血红蛋白病的种类
1）. 镰状细胞贫血：黑人，我国南方也有发现。 原因： HbA（ β链6位GAG 谷aa）
HbS（ β链6位GTG 缬aa）
电荷改变，溶解度下降，脱氧下，形成棒 状聚合物，红细胞镰刀状，血黏度增高，血管 栓塞，组织局部缺氧、坏死，痛性危象；变形 性降低，易塞挤破裂，溶血性贫血。
HbF （少量）
5
wk.baidu.com
（二） 人类珠蛋白基因及其表达
紧密连锁 ； 进化、重复形成； 排列次序与发育表达次序一致
1、类α珠蛋白基因簇（αglobin gene cluster）
11p15.5
ζ链
α链 α链
16p13.33-p13.11
假基因：HB
假基因：HBZP;HBAP
4
2、类β珠蛋白基因簇（β globin gene cluster）
单体
Aγ （丙136）、
（4个）
δ（Delta）、
ε（原始β ）
血红素辅基
3
What is Hemoglobin?
血红素（hoem、heme） 血红蛋白 （Hemoglobin）
珠蛋白 （globin）
4
2、血红蛋白的发育变化——协调平衡出现交替消长
正常血红蛋白的组成和发育变化
发育阶段
血红蛋白类型