ANCA相关性血管炎导致的肾小球肾炎

ANCA相关性血管炎导致的肾小球肾炎：治疗新进展

MARK A LITTLE and CHARLES D PUSEY

英国，伦敦，Hammersmith 医院，伦敦帝国大学医学部

摘要：患有抗中性粒细胞胞浆抗体相关性血管炎的患者经常并发多器官疾病，而且在治疗上具有特殊性。导致该病患病率及死亡率很高的原因是肾脏及肺部疾病。本综述将参考我们在病理学上的最新进展着重研究由血管炎导致的快速进展性肾小球肾炎。现在对于轻度、中度、重度不同程度的肾脏血管炎的治疗手段基于对泼尼松龙、环磷酰胺、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤和血浆置换等手段的临床试验，而一些新的治疗方法如霉酚酸酯和英利昔单抗的应用越来越广泛。我们将对2005年这些对于小血管炎的治疗进展的机制进行综述。

关键词：抗中性粒细胞胞浆抗体，免疫治疗，血浆置换，快速进展性肾小球肾炎，系统性血管炎。

导致快速进展性肾小球肾炎（RPGN）临床综合征的病因是通过肾脏病理的免疫荧光区分的。共有三组不同的病因（图1）：IgG线性沉积于肾小球基底膜（抗肾小球基底膜抗体病：Goodpasture 病）；弥漫增生性免疫复合物沉积（本组包括狼疮性肾炎，系膜毛细血管性肾小球肾炎，IgA肾病和冷球蛋白血症性肾病。）；寡免疫复合物或无免疫复合物沉积疾病[“微免疫沉积型”快速进展性肾炎，可导致抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）相关性小血管炎（AASV）]。在所有这些病理改变中，RPGN的病理特点是包曼氏囊内毛细血管增生导致的肾小球新月体形成，从而导致严重的肾小球肾炎。在所有年龄组中，小静脉血管炎是最常见的病理改变（占45－60％）。近15年来，我们在对这些疾病病理学上的理解、制定诊断标准以及建立在完整的临床资料上的循证医学治疗手段进展等方面发生了戏剧性的进展。在本综述中，我们将对以下疾病的目前最新的治疗手段进行回顾：由ANCA相关性小静脉血管炎引起的RPGN，Wegener 肉芽肿（WG），显微镜下多血管炎（MP），Churg Strauss 综合征（CSS）和肾脏局限性血管炎（RLV）。

ANCA相关性肾小球肾炎的诊断

RPGN是一种容易被误诊，而且若治疗措施不及时，有可能造成不可逆的结局，因此有必要进行快速准确的诊断。因而，所有RPGN患者应接受肾脏穿刺检查和有关的血清学检查。现在已经比较一致的意见是应使用间接免疫荧光的方法对酒精浸润的血清中性粒细胞进行检测，同时ANCA应该用酶联免疫吸附（ELISA）的方法检测以寻找MPO（MP的主要抗原）和蛋白酶3（PR3，WG的常见抗原）的特异性抗体。理论上，在所有血清中，应同时进行间接免疫荧光和ELISA检查。中性粒细胞胞浆中广泛分布的荧光检查（C－ANCA）对于WG的诊断有95％的特异性，但若同时用ELISA方法行抗PR3抗体的检测，其特异性将提高到99％。而若荧光仅在中性粒细胞核周部分沉积（P-ANCA）往往与MP相关，尽管P-ANCA也可见于炎性肠病、风湿性关节炎和系统性红斑狼疮（SLE）。抗核抗体阳性会影响该项检查，应注意除外。若P－ANCA阳性的同时，用ELISA方法检测MPO阳性，诊断MP的特异度将达到99％。小静脉血管炎可不伴有ANCA阳性，因而上述各项检查总的敏感度只有65－75％。

RPGN患者若血清抗MPO或PR3抗体检查阳性，则提示有足够的证据可以开始对血管炎的治疗。然而，我们仍建议对所有患者均进行肾脏穿刺以确定肾小球肾炎的活动情况、严重程度、慢性肾小球硬化的分级、小管间质坏死的程度，这将有助于确定治疗方案的选择和用药的剂量。此外，应对肾组织进行免疫荧光检查和电镜检查，这样，可以明确一些特定的免疫沉积（以除外少免疫型肾小球肾炎）和延肾小球基底膜的线形沉积（提示抗GBM病）。

病因病理学

对于血管病变和肾小球肾炎制定目标明确的治疗方案的关键在于理解该疾病的发展机制。然而，血管炎和对自身抗原的发应的最根本病因现在仍不清楚。但已经有一些间接证据显示可能是自身免疫性疾病，这一点尚未被证实，而且缺乏与HLA抗原之间确定的联系，这是自身免疫性疾病中较少见的。尽管大多数证据怀疑是自身免疫性疾病，但仍有人考虑与环境因素有关，如硅土和碳氢化合物的影响。还有认为与感染因素有关，如乙肝病毒感染会造成结节性多动脉炎。当然，这些因素尚未完全排除。

现在已经明确，ANCA是造成这一疾病的病理学上临床标志物。近年来，在这一领域的研究已取得很

大的进展。在静态检验中，当受到ANCA侵袭时，中性粒细胞会大量脱颗粒，导致内皮细胞毒作用，并造成严重的细胞调亡。一般情况下，在无感染的状态下，调亡的中性粒细胞将被巨噬细胞清除。在ANCA阳性时，调亡的中性粒细胞表现为annexin V缺乏，很少被巨噬细胞吞噬，因此，更像是第二次坏死。随后的巨噬细胞吞噬作用是由中性粒细胞的ANCA调理作用影响的。这是巨噬细胞对中性粒细胞Fc片断介导的炎症前清除作用的结果。此外，我们和其他一些研究人员发现ANCA在层流状态下，可造成早期中性粒细胞在肿瘤坏死因子（TNF）刺激下的内皮表现为过度的粘附和转运。ANCA的粘附前作用基于E选择素和β2整合素的作用。

于是，在局部微血管损伤时，便会造成粘附和转运的中性粒细胞在ANCA介导的脱颗粒作用（图2），同时伴有炎症前严重的巨噬细胞对中性粒细胞的清除以及炎症前细胞因子、趋化因子和酶的释放，这会造成局部组织损伤更加顽固而且炎症范围会扩大。也有可能MPO和PR3反应性T细胞会造成疾病的复发和延期，因为已经发现在疾病的活动期，T细胞会对这些抗原产生更显著的增生。此外，IgG抗原决定簇分布的出现提示T细胞在其中起作用，同时，在一些新月体肾小球改变中，T细胞的出现提示效应器T细胞可能起一定作用。现在正通过动物模型把这些试管内试验的结果和临床治疗联系起来。在鼠模型中，微免疫沉积性血管炎的鼠可以看到抗MPO抗体的转运，而在皮下注射TNF造成炎症反应增强的鼠中，可以看到抗PR3抗体的转运。此外，我们最近在一种新的鼠模型中观察到在试管内ANCA对白细胞－内皮细胞相互作用的影响也可以在活体内重复。我们现在可以设计并验证新的生物治疗手段，以阻断ANCA造成的病理学影响，并延缓血管炎时炎症作用机制。

对于AASV现有的治疗手段

我们把血管炎的治疗分为两个阶段：诱导阶段，使用足够的免疫抑制剂以尽快达到病情缓解；巩固阶段，目的是防止病情复发，同时尽可能减少细胞毒药物的使用（图3）。另外，在随访中，应随时调整治疗方案以巩固疗效，防止复发。

诱导治疗

最近十年，主要由欧洲血管炎研究组（EUVAS）开展了许多前瞻性研究，为目前的治疗提供了广泛的临床依据。这些研究的对象是患有全身性疾病（包括肾脏受累）的患者，其中包括了WG和MP的患者，因而，所得到的结论对两种疾病都适用。大剂量皮质激素和环磷酰胺联合应用是目前活动性肾脏血管炎的标准治疗方案，对于同时合并患有威胁生命或器官功能的疾病时，应加用其他治疗手段。激素常规给予泼尼松龙口服1mg/kg（最大剂量80mg/d）。对老年或已知骨髓功能下降的患者，环磷酰胺的口服剂量应从2-3mg/kg减少至1mg/kg。部分人认为对于肺出血或依赖透析的肾功能衰竭患者，应静脉注射甲基泼尼松龙，也有人认为应进行血浆置换（见下）。

在一些小型研究中，记录了环磷酰胺的使用途径和方式，de Groot等用荟萃分析的方法对此进行了研究。这些研究对比了环磷酰胺静脉途径和口服途径给药治疗血管炎的结果，证实对狼疮性肾炎采用静脉给药疗效较好而且副作用少。他们发现，静脉给药对诱导缓解效果较好，并且感染性并发症较少，若累计量较小，出现白细胞减少症的情况也较少见，但是复发率较高。这个问题将会在即将结束的CYCLOPS研究的报告中得到解决（参考/ progress.htm）。

环磷酰胺的副作用已促使我们寻找一些毒性较小的药物如甲氨蝶呤和霉酚酸酯（MMF）。在最近完成的NORAM研究中，一些小的研究已经完成了观察在不伴有严重肾脏损伤患者使用甲氨蝶呤替换环磷酰胺的疗效。这项随机前瞻性研究对比了同时复用常规剂量激素情况下，口服环磷酰胺（2mg/kg/d）和口服甲氨蝶呤（15-25mg/w）的疗效，所有治疗在12个月后停止。值得注意的是，在这项研究中，大部分患者患有WG，因此这项研究的结果可能不适用于MP患者。2002年的中期分析显示6个月缓解率相似（83％对84％），但甲氨蝶呤治疗组复发率较高（69％对42％，P = 0.02），这是早期研究一致的结果。这两种药物在停药后，病情复发率都较高，这提示了对患WG的患者而言，一些长效免疫抑制剂的重要性。然而，大多数研究对于MMF治疗血管炎的观察集中于该药替换硫唑嘌呤时的巩固效果，一些小型的非对照研究系列研究了该药诱导缓解的应用，尤其是对于不能接受环磷酰胺的患者。有可能在将来，MMF将成为理想的药物，尽管在该药成为推荐治疗的常规药物之前，需要完成确定的试验。