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临床药代动力学 PPT课件
• 2.2 分布 • 药物吸收进入循环后，向各个脏器和组织 的转运称为分布。 • 2.2.1 血浆蛋白结合率 • 进入循环系统的药物，部分以游离状态存 在于血浆，部分被血细胞摄取，另有部分 与血浆蛋白结合，结合后的药物难以自由 向血管外扩散。
• 2.2.2 药物向组织分布及蓄积 • 药物向组织分布通过血液进行，首先透过 毛细血管壁，再进入组织细胞内，此过程 一般属于被动扩散，由于毛细血管壁很薄， 尤其是肝脏、肾脏的毛细血管壁有较大的 孔，药物透过的阻力远小于其他生物膜。
3. 代谢
• • 许多药物Biblioteka 入体内后，发生化学结构上的 变化，这就是药物代谢过程，也可称为生 物转化。
• 3.1 生物转化分为两相： • Ⅰ相反应包括氧化、还原或水解，主要由 肝微粒体混合功能氧化酶（细胞色素P450） 以及存在于细胞浆、线粒体、血浆、肠道 菌丛中的非微粒体酶催化。 • Ⅱ相反应为结合反应，许多经过氧化反应 的药物可在相应酶催化下，与葡萄糖醛酸、 乙酰基、甘氨酸、硫酸等结合，使活性下 降并易于排泄。
临床药代动力学
重庆医科大学附属第一医院 临床药理教研室 周远大
1、概述
• 药物代谢动力学(pharmacokinetics)或 简称药代动力学，是应用动力学原理与 数学模型，定量地描述药物的吸收 (absorption)、分布(distribution)、代谢 (metabolism)和排泄(elimination)过程 随时间变化动态规律的一门学科，即研 究体内药物的存在位置、数量与时间之 间的关系。
2、药物的体内过程
• 2.1 吸收 • 吸收指药物未经化学变化而进入血流的过 程。药物以静脉注射或静脉滴注时，因直 接进入体循环，在给药瞬间完成，不存在 吸收过程。
药物代谢动力学学PPT课件
药物代谢的酶系统
药物代谢的类型与产物
氧化反应
通过加氧的方式将药物转化为极性更强的代谢物，易于排泄。例如，苯妥英钠在肝内氧化为苯妥英。
还原反应
通过加氢的方式将药物还原为更易排泄的形式。例如，硝苯地平在肝内还原为硝苯啶。
水解反应
通过加水的方式将药物分解为更易排泄的形式。例如，阿司匹林在肝内水解为水杨酸。
中药代谢动力学研究
THANKS
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半衰期计算公式
半衰期可以反映药物在体内的消除速度，对于制定给药方案和调整用药剂量具有重要的指导意义。同时，半衰期也是判断药物是否易于蓄积中毒的重要依据。
半衰期的意义
半衰期计算
07
CHAPTER
药物代谢动力学在临床上的应用
根据患者的生理、病理状况和药物代谢特征，制定个体化的给药方案，确保药物疗效和安全性。
药物代谢动力学学ppt课件
目录
药物代谢动力学概述 药物吸收 药物分布 药物代谢 药物排泄 药物代谢动力学参数计算 药物代谢动力学在临床上的应用
01
CHAPTER
药物代谢动力学概述
药物代谢动力学是研究药物在体内吸收、分布、代谢和排泄的学科，主要关注药物在体内的动态变化过程。
药物代谢动力学对于新药研发、临床合理用药、药物疗效和安全性评价等方面具有重要意义，是药理学和药物治疗学的重要基础。
清除率的意义
03
清除率可以反映机体对药物的代谢能力，是制定给药方案的重要依据。
清除率计算
1
2
3
表观分布容积是指药物在体内达到动态平衡时，体内药量与血浆药物浓度的比值，是反映药物在体内分布广度的指标。
表观分布容积定义
表观分布容积（Vd）= (总药量)/(血浆药物浓度)，其中总药量和血浆药物浓度可通过实验测定。
药物代谢动力学PPT演示幻灯片
(subcutaneous injection,sc)
14
3、呼吸道给药 肺泡吸收 5 m左右微粒 小支气管沉积 10 m左右微粒 鼻咽部 喷雾剂
4、经皮给药 脂溶性 促皮吸收剂
15
16
吸收速度与程度主要取决于药物的理 化性质、剂型、剂量和给药途径。 1）消化道吸收 (1)口腔粘膜：脂溶性药物如硝酸甘油 (舌下给药)以简单扩散方式被吸收。 (2)胃：小的水溶性分子如酒精可自胃 粘膜吸收。 (3)小肠、大肠：大多数药物在小肠被 吸收。
（四）半衰期(t1/2)
血浆血药浓度下降一半所需的时间， t1/2=0.693/K。t1/2是决定给药间隔时间的 重要依据。
46
五、连续多次给药的血药浓度变化
1、连续分次给药，即每隔一定时间 (如一个t1/2)给予等量的药物时，血 药浓度波动地上升，经5个t1/2达Css. 当首次剂量加倍(负荷剂量)时，血药 浓度迅速达到Css.
49
问题
某病人病情危急，需立即达到稳 态浓度以控制，应如何给药
加大剂量 缩短给药间隔时间 其它方法
52
药物活性减弱或消失。
26
• 部位：肝脏 微粒体 • 主要酶系：细胞色素P450酶系统
（cytochrome P450 enzymatic system） • 临床意义：
肝药酶诱导剂 药物相互作用 肝药酶抑制剂
27
(2)催化酶：
①专一性酶：如乙酰胆碱酯酶(AchE)、单 胺氧化酶、它们分别转化Ach和单胺类药物。 ②非专一性酶：肝微粒体混合功能氧化酶 (肝药酶)。 组成：细胞色素P450，细胞色素b5和辅酶 Ⅱ(NADPH)。 功能：促进多种药物和生理代谢物的生物 转化。
吸收部位 口服 小肠粘膜 舌下 颊粘膜 直肠 直肠粘膜
14
3、呼吸道给药 肺泡吸收 5 m左右微粒 小支气管沉积 10 m左右微粒 鼻咽部 喷雾剂
4、经皮给药 脂溶性 促皮吸收剂
15
16
吸收速度与程度主要取决于药物的理 化性质、剂型、剂量和给药途径。 1）消化道吸收 (1)口腔粘膜：脂溶性药物如硝酸甘油 (舌下给药)以简单扩散方式被吸收。 (2)胃：小的水溶性分子如酒精可自胃 粘膜吸收。 (3)小肠、大肠：大多数药物在小肠被 吸收。
（四）半衰期(t1/2)
血浆血药浓度下降一半所需的时间， t1/2=0.693/K。t1/2是决定给药间隔时间的 重要依据。
46
五、连续多次给药的血药浓度变化
1、连续分次给药，即每隔一定时间 (如一个t1/2)给予等量的药物时，血 药浓度波动地上升，经5个t1/2达Css. 当首次剂量加倍(负荷剂量)时，血药 浓度迅速达到Css.
49
问题
某病人病情危急，需立即达到稳 态浓度以控制，应如何给药
加大剂量 缩短给药间隔时间 其它方法
52
药物活性减弱或消失。
26
• 部位：肝脏 微粒体 • 主要酶系：细胞色素P450酶系统
（cytochrome P450 enzymatic system） • 临床意义：
肝药酶诱导剂 药物相互作用 肝药酶抑制剂
27
(2)催化酶：
①专一性酶：如乙酰胆碱酯酶(AchE)、单 胺氧化酶、它们分别转化Ach和单胺类药物。 ②非专一性酶：肝微粒体混合功能氧化酶 (肝药酶)。 组成：细胞色素P450，细胞色素b5和辅酶 Ⅱ(NADPH)。 功能：促进多种药物和生理代谢物的生物 转化。
吸收部位 口服 小肠粘膜 舌下 颊粘膜 直肠 直肠粘膜
药物代谢动力学ppt课件精选全文完整版
• 主动转运(active transport) • 易化扩散(facilitated diffusion)
●胞裂外排（exocytosis）
药物代谢动力学
跨膜转运（Membrane Transfer）
simple diffusion
carrier-mediated
active
facilitated
1. 药物理化性质； 2. 给药途径； 3. 药物剂型； 4. 影响药物从消化道内吸收的主要因素；
药物代谢动力学
1. 药物理化性质：
●分子量； ●脂溶性； ●解离度；
问题：什么样的药物容易被吸收？
药物代谢动力学
2. 给药途径
●常见的给药方式：
静脉 、吸入 、舌下和直肠、肌内注射 、皮下注射 、 口服 、皮肤
药物代谢动力学
（二）吸入（呼吸道给药，inhalation）
�定义：经口鼻吸入的药物从肺泡吸收的给药方式； 肺泡上皮细胞能吸收5 µm左右微粒， 肺泡表面积大(达200m2) ，
●适用于挥发性药物和气体药物，如鼻炎喷雾剂 ；
药物代谢动力学
（三）局部用药
●完整的皮肤吸收能力差 ； �适用于脂溶性高的药或加促皮吸收的药剂，如皮康王、无极膏 。 �问题生活当中，还有哪些是局部给药？
药物代谢动力学
6）药物通过胞膜的速度受药物理化性质的影响；
�药物分子大小； �药物脂溶性； �药物解离状况；
分子量小、脂溶性高、极性小、非解离型的药物容易透过细胞膜。
药物代谢动力学
7）药物通过细胞膜的速度受环境pH的影响
� --------------离子障 ion-trapping �大多数药物为弱酸性或弱碱性；
�原则：药物解离程度脂溶性 跨膜转运 效应。
●胞裂外排（exocytosis）
药物代谢动力学
跨膜转运（Membrane Transfer）
simple diffusion
carrier-mediated
active
facilitated
1. 药物理化性质； 2. 给药途径； 3. 药物剂型； 4. 影响药物从消化道内吸收的主要因素；
药物代谢动力学
1. 药物理化性质：
●分子量； ●脂溶性； ●解离度；
问题：什么样的药物容易被吸收？
药物代谢动力学
2. 给药途径
●常见的给药方式：
静脉 、吸入 、舌下和直肠、肌内注射 、皮下注射 、 口服 、皮肤
药物代谢动力学
（二）吸入（呼吸道给药，inhalation）
�定义：经口鼻吸入的药物从肺泡吸收的给药方式； 肺泡上皮细胞能吸收5 µm左右微粒， 肺泡表面积大(达200m2) ，
●适用于挥发性药物和气体药物，如鼻炎喷雾剂 ；
药物代谢动力学
（三）局部用药
●完整的皮肤吸收能力差 ； �适用于脂溶性高的药或加促皮吸收的药剂，如皮康王、无极膏 。 �问题生活当中，还有哪些是局部给药？
药物代谢动力学
6）药物通过胞膜的速度受药物理化性质的影响；
�药物分子大小； �药物脂溶性； �药物解离状况；
分子量小、脂溶性高、极性小、非解离型的药物容易透过细胞膜。
药物代谢动力学
7）药物通过细胞膜的速度受环境pH的影响
� --------------离子障 ion-trapping �大多数药物为弱酸性或弱碱性；
�原则：药物解离程度脂溶性 跨膜转运 效应。
临床药代动力学课件
06 实验方法与技能培养
生物样品采集与处理技术
血液样品采集
包括静脉采血、毛细血管采 血等方法，需注意采血时间 、部位、抗凝剂选择等。
尿液样品采集
注意收集时段、保存条 件等，避免样品污染或
变质。
组织样品采集
根据研究需要选择合适 组织，注意采样部位、
时间、保存方法等。
生物样品处理
包括样品分离、纯化、浓 缩等步骤，需确保处理过 程中不损失目标成分。
实时监测与调整
通过监测患者的血药浓度、不良反应等，实时调整给药方案，确 保治疗效果和安全性。
药物相互作用预测与评估
药物代谢酶的影响
分析药物对代谢酶（如CYP450）的抑制或诱导作用，预测可能的 药物相互作用。
药物转运蛋白的影响
考虑药物对转运蛋白（如P-gp）的竞争性抑制或协同作用，评估 药物在体内的分布和排泄。
药物被机体吸收进入体循环的相对量和速度，是评价药物吸收程度的 一个重要指标。
药物代谢动力学模型
房室模型
生理药代动力学模型
将机体视为一个或多个相互独立的“ 房室”组成的系统，药物在各房室间 进行转运和消除。
基于生理学和解剖学知识，模拟药物 在体内的吸收、分布、代谢和排泄过 程。
非房室模型
不将机体划分为具体的房室，而是直 接对血药浓度-时间数据进行数学处理， 得到药物的动力学参数。
药物可通过口服、注射、 皮肤等途径进入体内，不 同途径的吸收速度和程度 各异。
影响因素
药物理化性质、剂型、给 药途径、首过效应等均可 影响药物吸收。
吸收速率与程度
药物吸收速率常用血药浓 度-时间曲线表示，吸收程 度则与生物利用度相关。
药物分布
分布容积
01
第2章 临床药代动力学PPT课件
①酸性药物主要与白蛋白结合； ②碱性药物主要与α1酸性糖蛋白或脂蛋白结合； ③许多内源性物质及维生素等主要与球蛋白结合
这种结合是可逆的，结合与解离处于动态平衡。
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18
结合率大于0.9，表示高度结合； 结合率低于0.2，则血浆蛋白结合很低。
注意：
对于血浆蛋白结合率高的药物，在药物结 合达饱和时，再增加给药量，血药浓度骤 增
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26
生物转化分为两相
Ⅰ相反应：包括氧化、还原或水解，主要 由肝微粒体混合功能氧化酶(细胞色素 P450)以及存在于细胞浆、线粒体、血浆、 肠道菌丛中的非微粒体酶催化。
Ⅱ相反应：为结合反应，许多经过氧化反 应的药物可在相应酶催化下，与葡萄糖醛 酸、乙酰基、甘氨酸、硫酸等结合，使活 性下降并易于排泄。
即研究体内药物的存在位置、数量与时间 之间的关系。
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5
重要意义：
✓ 预测血药水平，制定最佳给药方案、剂量 和给药频度，指导合理用药
✓ 生物等效性、药物相互作用及浓度监测等
✓ 设计新药、改进药物剂型、设计合理的给 药方案
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6
第2节 药物的体内过程
➢吸 收 ➢分 布 ➢代 谢 ➢排 泄
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20
药物向中枢神经系统中的分布
血—脑屏障：脑组织的毛细血管内皮细胞 紧密相连，不具多数组织毛细血管内皮组 织之间的小孔和吞饮小泡，且外表面几乎 全为星形胶质细胞包围。
这种结构使药物转运仅以被动扩散为主， 取决于药物脂溶性和解离度。
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21
血脑屏障 Blood Brain Barrier
两种药物竞争血浆蛋白的同一结合部位可 使蛋白结合率低的药物在血浆中的游离浓 度显著增加，产生毒性反应。
这种结合是可逆的，结合与解离处于动态平衡。
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18
结合率大于0.9，表示高度结合； 结合率低于0.2，则血浆蛋白结合很低。
注意：
对于血浆蛋白结合率高的药物，在药物结 合达饱和时，再增加给药量，血药浓度骤 增
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26
生物转化分为两相
Ⅰ相反应：包括氧化、还原或水解，主要 由肝微粒体混合功能氧化酶(细胞色素 P450)以及存在于细胞浆、线粒体、血浆、 肠道菌丛中的非微粒体酶催化。
Ⅱ相反应：为结合反应，许多经过氧化反 应的药物可在相应酶催化下，与葡萄糖醛 酸、乙酰基、甘氨酸、硫酸等结合，使活 性下降并易于排泄。
即研究体内药物的存在位置、数量与时间 之间的关系。
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5
重要意义：
✓ 预测血药水平，制定最佳给药方案、剂量 和给药频度，指导合理用药
✓ 生物等效性、药物相互作用及浓度监测等
✓ 设计新药、改进药物剂型、设计合理的给 药方案
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6
第2节 药物的体内过程
➢吸 收 ➢分 布 ➢代 谢 ➢排 泄
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20
药物向中枢神经系统中的分布
血—脑屏障：脑组织的毛细血管内皮细胞 紧密相连，不具多数组织毛细血管内皮组 织之间的小孔和吞饮小泡，且外表面几乎 全为星形胶质细胞包围。
这种结构使药物转运仅以被动扩散为主， 取决于药物脂溶性和解离度。
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21
血脑屏障 Blood Brain Barrier
两种药物竞争血浆蛋白的同一结合部位可 使蛋白结合率低的药物在血浆中的游离浓 度显著增加，产生毒性反应。
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案例2
• 卡托普利：进食服药，吸收减少，宜餐前1小时服用。 • 福善美:必须在每天第一次进食前至少半小时
清晨用一满杯白水送服 服药避免躺卧 • 有些药物和食物同服又能促进其吸收，如维生素B2、螺内 酯等。
首关效应 （First Pass Effect）
二、分 布
• 药物吸收后随血液循环到达各组织器官的 过程。
（1）酸性药物
白蛋白结合；
（2）碱性药物 （3）脂蛋白结合
a1酸性糖蛋白 脂溶性强药物
（4）许多内源性物质及维生素 球蛋白结合
这种结合是可逆的，结合与解离处于动态平衡。
结合型药物无药理活性，且不能通过细胞膜。
临床意义：
• 对血浆蛋白结合率高的药物，在药物结合达饱和 时，再增加给药量，血药浓度骤增.
• 分布规律：
（1）再分布现象 （2）明显选择性 （3）经过一段时间的平衡
影响药物分布的因素
• 血浆蛋白结合率 • 体内特殊屏障（血脑屏障、胎盘屏障、血眼
屏障等） • 器官血流量与膜的通透性（肝、肾、脑、
肺—多，皮肤、肌肉—少）
• 体液的PH与药物的解离度
血浆蛋白结合率
药物
＋ ﹦ 血浆蛋白
血浆蛋白结合物
大分子 水溶性ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ解离型
血脑屏障
高脂溶性
胎盘屏障 孕妇服药应非常慎重
三、代 谢
定义：药物进入体内后，发生化学结构上的变化， 这就是药物代谢过程，也可称为生物转化。
主要部位 肝脏 肝外部位：胃肠道、肺、肾、及脑组织等
药物被代谢
①多数药物失去活性； ②少数药物被活化后出现药理活性。 ③有时生成不同活性的物质； ④甚至有时可能生成有毒物质
泄
✓药物原形或代谢产物通过排泄器官或 分泌器官排出体外的过程
排泄途径
肾脏
消化道 肺脏 汗腺 乳汁
罗盖全说明书（部分）
• 【药代动力学】 a)活性成分的一般性质 吸收 骨化三醇在肠道内被迅速吸收。口服单剂本品0.25-1.0μg，3-6小时内达血药峰浓
度。 多次用药后，在7日内血清骨化三醇浓度达到稳态，同给药剂量有关。 分布 单剂量口服本品0.5μg，2小时后，骨化三醇平均血药浓度从基础值
• 两种药物竞争血浆蛋白的同一结合部位可使蛋白 结合率低的药物在血浆中的游离浓度显著增加， 产生毒性反应。
• 当血液中蛋白过少（慢性肾炎、肝硬化）时也容 易发生药物中毒。
举例：
• 文献报道：一老年心脏起搏器植入术后患者 服用华法林抗凝治疗，同时服用格列奇特， 导致患者脑出血死亡。
• 可能格列齐特较高的蛋白结合率，置换出已 与血浆蛋白结合的华法林，使游离的华法林 浓度升高，此外格列齐特还可降低血小板的 粘附与聚集，刺激纤溶酶原的合成，从而加 剧出血。
40.0±4.4pg/ml升高到60.0±4.4pg/ml，4小时后降至53.0±6.9pg/ml，8小时后降至 50.0±7.0pg/ml，12小时后降至44±4.6pg/ml，24小时后降至41.5±5.1pg/ml。
在血液转动过程中，骨化三醇和其他维生素D代谢产物同特异血浆蛋白结合。 可以设想，外源性骨化三醇能通过母体血液进入到胎儿的血和乳汁中。 代谢 已鉴别出数种骨化三醇的代谢产物，各有不同的维生素D活性。1α，25-二羟-24氧代-维生素D3,1α，23，25-三羟-24-氧代-维生素D3，1α，24R，25-三羟基维生素 D3,1α，25R-二羟基维生素D3-26，23S-内酯，1α，25S-26-三羟维生素D3,1α，25-二 羟-23-氧代-维生素D3,1α，25R-26-三羟-23-氧代-维生素D3和1α-羟基-23-羧基-24，25， 26，37-四去甲维生素D3。 排泄 血中骨化三醇的清除半衰期为3-6小时，但单剂量骨化三醇的药理学作用大约可持 续3-5天。骨化三醇被分泌进入胆汁并参与肝肠循环。健康志愿者静脉使用放谢标记的 骨化三醇后，24小时内，大约27%的放射活性在粪便中发现，大约7%的放射活性在尿 中发现。健康志愿者口服1μg放射标记的骨化三醇，24小时内大约10%的放射活性在 尿中发现。静脉使用放射标记的骨化三醇后第6天，尿中和粪便中平均累积排泄量分别 是16%和49%。 b)病人的特性 肾病综合征或接受血液透析的病人中，骨化三醇血药浓度降低，达峰时间延长。
药物的代谢影响因素
➢生理因素
年龄 遗传差异 病理状态
➢药物因素
给药途径、剂量、剂型 酶抑制和诱导作用
奥美拉唑、巴比妥类、 苯妥英钠、地塞米松
卡马西平、利福平 水合氯醛等
酶诱导剂 (+)
药效降低, 延误治疗 促进药物代谢
P45O(CYP)
酶抑制剂 (-)
喹诺酮类、氟西汀 多潘立酮、酮康唑
保泰松、红霉素 克拉霉素、西米替丁等
代谢过程并不等于解毒过程
药物代谢酶
药物代谢必须在酶的催化下才能进行，这些催化药物代谢 的酶又简称药酶，根据在细胞内位置分为：
➢ 非微粒体酶系
➢ 微粒体酶系
主要肝药酶
肝药酶包括：
细胞色素 P450药物代谢酶系，（P450，CYP）、单胺氧化酶系、环氧 化物水解酶系、结合酶系、脱氢酶系等 与药物代谢密切CYP主要有CYP3A4、CYP1A1、 CYP2A6、 CYP2B6、CYP2C8、 CYP2C9、 CYP2C19、 CYP2D6、 CYP2E1。
临床药代动力学
药物代谢动力学
临床药物代谢动力学（clinical pharmacokinetics） 简称药动学，是研究药物在体内变化规律的一门科学。主要 以数学公式定量地描述药物的吸收(absorption)、分布 (distribution)、代谢(metabolism)和排泄(excretion)过 程随时间变化动态规律。 • 研究目的：制定最佳给药方案、指导临床合理用药。
抑制药物代谢 药效增强或延长, 不良反应增加
处方分析
1 诊断：心衰、高血压 地高辛 硝苯地平缓释片
药师建议：减少地高辛的用量，加强监测。原因： （1）硝苯地平是CYP3A4抑制剂，能干扰地高辛 的代谢,使血药浓度↑。（2）硝苯地平能改变肾小 管对地高辛的重吸收。故二者合用易造成地高辛 中毒。
处方分析
2 诊断：高血脂、上呼吸道感染
3
洛伐他汀
4
红霉素
5 药师建议：尽量避免合用。
6 原因：红霉素是CYP3A4强抑制剂，而 CYP3A4是洛伐他汀主要代谢酶，二者合用
易致血药浓度升高，增加肌溶解和急性肾功 能衰竭发生的危险 。
处方分析
3. 诊断：胃炎 神经痛 卡马西平 多潘立酮 西咪替丁
药师建议：调整为卡马西平 、莫沙必利 、 法 莫替丁（因为后两者对肝药酶影响小或无影响） • 原因：卡马西平为肝药酶诱导剂，西咪替丁为 肝药酶抑制剂，多潘立酮为CYP3A4强效抑制 剂，三者合用有待商榷.
第一节. 药物的体内过程
➢吸 收 ➢分 布 ➢代 谢 ➢排 泄
absorption distribution metabolism excretion
案例1
• 1979年瑞典发现一批癫痫病人中，使用不同批号 苯妥英钠后，发生严重中毒。
原因：苯妥英钠的晶体颗粒大小差异甚大，造成生 物利用度从低于50%到高于98%。