天然药物研究的回顾与展望
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合成 提取精制 发酵 制剂化探讨
I期：毒性（健康人群）
制定质量标准
稳定性 配伍变化 试验方法 试验规格
申请临床试验(GCP）
代谢
作用机理
性 慢性毒性
临床试验用样品
文 献 古 籍、民 族 、 民 间、临 床 名 方、天 然 产 物、国外天然药物、老药
收集样品 提取
粗提物
天 然 药 物 新 药 的 发 现 过 程
三、天然药物的研究现状
天然药物研究的现状
据统计
美国当今120种流行药物中，90%直接或间接来源于天然药物，市 场上47%的抗癌药物来源于天然药物或天然药物类似物 1981-2006年间，大约有100种抗癌药物问世，其中非生物药品88 种，而这88种小分子药物中有77.8%直接或间接来源于天然药物 天然产物在某些治疗领域的出现率非常之高:78%的抗菌化合物和 74%的抗肿瘤化合物都是天然产物，或从某个天然产物衍生而来， 或自某个天然产物给予的灵感
二、天然药物研究的发展历史回顾
天然药物研究的发展历史
•萌芽阶段（——18世纪末）
天然药物识别、使用经验——巫术、迷信色彩
•形成阶段（19世纪）
以化学成分的发现和分离为主 结构鉴定以化学方法为主 生源合成途径、本质的揭示
• 发展阶段（20世纪—— ）
色谱技术用于天然化合物的分离和纯化 波谱技术用于天然化合物的结构鉴定 研究深度、广度、速度发生了革命性的变化 生物活性测试普遍开展
来源：
植物 动物 微生物 海洋生物 内源物质
植物代谢途径
研究对象
研究对象
植物、微生物的次级代谢产物 一次代谢产物
糖、蛋白质、脂肪、核酸等
二次代谢产物
萜类、生物碱等
主要的生物合成途径
氨基酸途径
MVA途径
莽草酸途径
醋酸-丙二酸 (AA-MA)途径
天然药物结构类型
醌类
体外方法 体内方法
活性筛选
有活性
活性跟踪 分离 结构鉴定
无活性
有效部位
新药研发
有效成分
新药研发
活性先导化合物
结构优化 构效关系研究
体内代谢研究
有效部 位新药
有效成 分新药
代谢产物
活性筛选
活性化合物
新药研发
活性化合物
新化学药
筛选平台
天然产物 化学合成 组合化学
高通量技术 生物芯片
化合物库
筛选模型
筛 选
天然药物的展望
药物研究的再思考
创新药物研究关键切入点和前提是发现活性先导物，也是影响创新 药物周期的决定性因素 从天然产物中发现生物活性先导物必须更新观念， 用创新思维改革 传统天然产物研究模式 类天然产物库的构建
四、天然药物研究的展望
天然药物研究的展望
在过去十年中新药申报的数量逐步下降。有人提出若干原因来解释 新药研发数量的降低
增加的疾病靶目标的复杂性 新药更高的进入标准，因为他们不得不与已经提高的健康标准竞争， 以及提高的法规要求 但在药物发现研究中天然产物研究的逐步衰退是另一个主要因素
天然药物研究的展望
结构优化
药物候选 化合物
分子生物 学 细胞生物 学 基因组学 蛋白组学
生物信息学 结构生物学 计算机辅助药物设 计 药物化学
筛选流程简图
初级筛选 高通量筛选
二级筛选 细胞、组织、器官
吸收、代谢 初步评价
毒性初步评价
三级筛选 整体动物
两种筛选方法
1．分离纯化得到纯品化合物，然后再进行活性测试。
优点： 目标清楚，方法简捷，指标明确，标准同一 分得标准品后可进行多种药理活性的测试 缺点： 如果如果选择的分离方法不当，活性化合物丢失的可能性极大 对于极微量活性化合物，这种方法很容易漏检
实践表明，组合化学作为药物发现工具还有待进一步完善，天然药物在药物发 现中的独特作用，近年来重新引起关注
组合化学重新合成小分子候选药物，补充药物开发管线的愿望未能 实现
能解决化合物的数量问题，但解决不了化合物的结构多样性问题。由于反应的局限 而导致合成产物的结构骨架缺乏分子多样性，而骨架多样性正是天然药物的特点。 目前，组合化学只有一个成功的例子
天然药物研究的发展历史
发展阶段（20世纪—— ）
特点三：研究深度、广度、速度发生了革命性的变化
深度、广度：机体内源活性物质 微量、水溶性、不稳定、大分子 速度：吗啡————1804-1925 利血平———1952-1956 生物碱：1952前100年，95个 H3CO 1952-1962，1107个 1962-1972，3443个
特点三：生源合成途径、本质的揭示 生源前体的识别：萜类———MVA、生物碱——α-Aa 生源合成本质的揭示：生物细胞内多步酶促反应、有机
反应理论来解释机制
生物合成物质用于结构确定
天然药物研究的发展历史
发展阶段（20世纪—— ）
特点一：色谱技术用于天然化合物的分离和纯化
1906，俄，Tsweet，碳酸钙为吸附剂，石油醚为洗脱剂， 1931，德，Kuhn and Lederer，氧化铝、碳酸钙为吸附剂， 1940，提出了液液色谱法，如逆流分配 1952，James and Martin，提出气液色谱理论 20世纪60年代，高Biblioteka Baidu液相色谱出现
From J.Nat.Prod, 2003, 66,1022. D.J.Newman etc
天然药物研究的现状
Chart 1. Small Molecule New Chemical Entities 01/1981-10/2008, By Source (N)1024) From Chem. Rev., 2009, 109 (7), pp 3012–3043. David J. Newman etc
天然药物研究的发展历史
萌芽阶段（——18世纪末） 231—341，晋，葛洪，《抱卜子》 1575，明，李挺，《医学入门》，没食子酸 1590，明，李时珍，《本草纲目》，1892种中草药 1711, 清，洪遵，《集验方》，樟脑
天然药物研究的发展历史
形成阶段（19世纪） 特点一：以化学成分的发现和分离为主 1806， 阿片——————吗啡（morphine） 1820， 金鸡纳树皮———奎宁 (quinine)
苯丙素
甾类
天然产物
生物碱
黄酮
萜类
创新药物
1、创新药物的定义 创新药物在国际上一般是指新的化学实体或者生物制品中 新的物质 首次用于药物的天然产物，包括单体化合物和中药、天然 药物提取物 按照药品注册管理办法： 首次在我国上市的中药、天然药物中提取的有效成分及其 制剂
化合物资源
药物发现 DRUG DISCOVERY
地奥心血康胶囊
冠心病 心绞痛 眩晕、气短、心悸、胸闷
O O
HO 薯芋皂苷元
(3,25R)-form
薯蓣 Dioscorea opposita
紫杉醇（Taxol）：今日抗癌之星
紫杉醇注射剂（商品名：Paclitaxel） Bristol-Myers Squibb
主要适用于卵巢癌和乳腺癌，对肺 癌、大肠癌、黑色素瘤、头颈部癌、 淋巴瘤、脑瘤也都有一定疗效。
“药味”越来越浓
O O MeO MeO MeO MeO 五味子乙素 OH O
7 5 6 6'
OMe
4 3 1 2 1' 2' 3' 4'
O
7 7'
O O
CH2OH CO2Me
OH
5'
OMe 双环醇
双环醇片(商品名：百赛诺) 抗肝炎创新药物 2001年上市 2004年SFDA批准正式生产
五味子
Schisandra chinesis
天然化合物的分离向高效、快速、微量发展
天然药物研究的发展历史
发展阶段（20世纪—— ）
特点二:波谱技术用于天然化合物的结构鉴定
IR： 1944，Pekin-Elmer公司，第一台红外光谱仪 MS： 20世纪，质谱仪 EI、CI，FD，FAB，ESI，MALDI ESI-TOF，MALDI-TOF NMR：1953，30MHZ的连续波核磁共振仪 70年代，脉冲傅立叶变换核磁共振仪 1D NMR——2D NMR 30—60—100—300MHz 400—500—600—800—900MHz UV，X-ray，ORD，CD等
应用天然产物作为药物先导化合物的实例不断出现
O Cl F 3C N H O N N H
Sorafenib (Nexavar) from Bayer, approved by the FDA in 2005
天然药物研究的展望
天然药物发现的实际困难，正在为分离技术的进步和结构测定速度与 灵敏度的提高所克服
1828,
烟草——————烟碱（nicotine）
1885， 麻黄——————麻黄碱（ephedrine） 马钱子碱、吐根碱、士的宁、小檗碱，阿托品、可卡因等
天然药物研究的发展历史
特点二：结构鉴定以化学方法为主 氧化、还原等降解反应——推导结构 碎片合成、全合成————证明结构
天然药物研究的发展历史
国内多采用此模式
两种筛选方法
2．在活性筛选方法的指导下进行化合物的分离提取(Bioassay Directed Separation)。 在供试样品的活性确定以后，选用简易、灵敏、可靠的活性测试方法 作指导；在分离的每一阶段对分离所得的各个组分进行活性定量研究 和评价，跟踪其中活性的部分。 缺点： 活性测试的样品及工作量均大大增加； 要求分离工作者与活性测试人员两个方面的配合。 优点： 分离过程中没有化合物类型的框框限制，只以活性为指标进行追踪， 故发现新化合物的可能性很大。 如果分离过程的某一阶段，如因分离方法或材料选择不当，导致活 性化合物的分解变化或流散时，还能迅速查明原因，并可采取相应 的措施进行补救。对天然活性化合物的分离来说，这是一种较好的 方法。
杂志公开发表 接受公众检验
选择确定作为开发对象的目标化合物 工业化探讨（大量制备）
(GLP)
药效药理 药 理 生 化
一般药理 药物动态 吸收排泄 特 殊 毒 性 毒
III期：毒性、药效（多数病人， 多点观察） II期：毒性、药效（少数病人） 理化性质、
致畸 致癌 致瘾 生殖毒性 急性毒性
亚急性毒性
工业制备方 法探讨
天然药物研究的 回顾与展望
2010/6/05
天然药物研究的回顾与展望
1
天然药物研究概述 天然药物研究的发展历史回顾 天然药物的研究现状
2 3
4
天然药物研究的展望
一、天然药物研究概述
天然药物定义
药物分类
合成药物 天然药物
天然药物定义
主要是指来源于动植物及其他生物、具有明确治疗作用的单 一成分或多组分药物,包括来源于植物(包括中草药) 、微生物、 海洋生物、内源性生物活性物质等的药物
1.药物先导化合物的发现
2.药物先导化合物的结构优化
药物候选化合物
1. 临床前研究 2. 临床研究
药物开发 DRUG DEVELOPMENT
新 药 研 究 的 两 个 阶 段
现代创新药物研究开发的大致过程
合成
情报 活性筛选 提取、结 构测定
创新药物源 头研究阶段
上市销售（GSP)
申请专利
申请生产许可(GMP)
2006年，包括天然原料加工的紫杉醇 注射剂和半合成紫杉醇注射剂在内的 紫杉醇制剂的国际市场总销售额已达 37亿美元，高居世界抗癌药物之首。
天然药物研究的发展历史
发展阶段（20世纪90年代开始冷落）
发展模式受到挑战
传统天然药物化学的研究程序一般是：化学预试、分离纯化、结构鉴定、 化学合成或结构改造等
高通量平行多通道制备技术
Micro-NMR
后基因组时代为药物研究提供更多的新靶点
基因组学 蛋白组学 代谢组学 结构生物学 系统生物学
现 代 有 机 合 成 化 学 的 进 步 哈佛大学的Kishi小组于1994年最终完成。这是迄今为止通过全合成获 得的具有最大分子量、最多手性中心的次生代谢产物，堪称有机合成 历史上最浩 大的工程之一，也是天然产物合成的一个里程碑。
存在以下问题：
样品用量大 周期长，耗资大 盲目性大
新技术的冲击
高通量筛选技术(High Throughput Screening ，HTS) 组合化学(Combinatorial Chemistry)
高通量筛选
快速—每天筛选数万药次
微量—筛选样品需要量为微克级
灵敏—准确判断筛选样品的活性和选择性 经济—筛选费用低
N H H H H3CO2C
N H OCH3 OCO OCH3 利血平 OCH3 OCH3
（蛇木中成分，降压）
天然药物研究的发展历史
发展阶段（20世纪—— ）
特点四:生物活性测试普遍开展
单纯的化合物分离————活性跟踪分离 小规模测试——高通量筛选 HTS
high throungput screening
I期：毒性（健康人群）
制定质量标准
稳定性 配伍变化 试验方法 试验规格
申请临床试验(GCP）
代谢
作用机理
性 慢性毒性
临床试验用样品
文 献 古 籍、民 族 、 民 间、临 床 名 方、天 然 产 物、国外天然药物、老药
收集样品 提取
粗提物
天 然 药 物 新 药 的 发 现 过 程
三、天然药物的研究现状
天然药物研究的现状
据统计
美国当今120种流行药物中，90%直接或间接来源于天然药物，市 场上47%的抗癌药物来源于天然药物或天然药物类似物 1981-2006年间，大约有100种抗癌药物问世，其中非生物药品88 种，而这88种小分子药物中有77.8%直接或间接来源于天然药物 天然产物在某些治疗领域的出现率非常之高:78%的抗菌化合物和 74%的抗肿瘤化合物都是天然产物，或从某个天然产物衍生而来， 或自某个天然产物给予的灵感
二、天然药物研究的发展历史回顾
天然药物研究的发展历史
•萌芽阶段（——18世纪末）
天然药物识别、使用经验——巫术、迷信色彩
•形成阶段（19世纪）
以化学成分的发现和分离为主 结构鉴定以化学方法为主 生源合成途径、本质的揭示
• 发展阶段（20世纪—— ）
色谱技术用于天然化合物的分离和纯化 波谱技术用于天然化合物的结构鉴定 研究深度、广度、速度发生了革命性的变化 生物活性测试普遍开展
来源：
植物 动物 微生物 海洋生物 内源物质
植物代谢途径
研究对象
研究对象
植物、微生物的次级代谢产物 一次代谢产物
糖、蛋白质、脂肪、核酸等
二次代谢产物
萜类、生物碱等
主要的生物合成途径
氨基酸途径
MVA途径
莽草酸途径
醋酸-丙二酸 (AA-MA)途径
天然药物结构类型
醌类
体外方法 体内方法
活性筛选
有活性
活性跟踪 分离 结构鉴定
无活性
有效部位
新药研发
有效成分
新药研发
活性先导化合物
结构优化 构效关系研究
体内代谢研究
有效部 位新药
有效成 分新药
代谢产物
活性筛选
活性化合物
新药研发
活性化合物
新化学药
筛选平台
天然产物 化学合成 组合化学
高通量技术 生物芯片
化合物库
筛选模型
筛 选
天然药物的展望
药物研究的再思考
创新药物研究关键切入点和前提是发现活性先导物，也是影响创新 药物周期的决定性因素 从天然产物中发现生物活性先导物必须更新观念， 用创新思维改革 传统天然产物研究模式 类天然产物库的构建
四、天然药物研究的展望
天然药物研究的展望
在过去十年中新药申报的数量逐步下降。有人提出若干原因来解释 新药研发数量的降低
增加的疾病靶目标的复杂性 新药更高的进入标准，因为他们不得不与已经提高的健康标准竞争， 以及提高的法规要求 但在药物发现研究中天然产物研究的逐步衰退是另一个主要因素
天然药物研究的展望
结构优化
药物候选 化合物
分子生物 学 细胞生物 学 基因组学 蛋白组学
生物信息学 结构生物学 计算机辅助药物设 计 药物化学
筛选流程简图
初级筛选 高通量筛选
二级筛选 细胞、组织、器官
吸收、代谢 初步评价
毒性初步评价
三级筛选 整体动物
两种筛选方法
1．分离纯化得到纯品化合物，然后再进行活性测试。
优点： 目标清楚，方法简捷，指标明确，标准同一 分得标准品后可进行多种药理活性的测试 缺点： 如果如果选择的分离方法不当，活性化合物丢失的可能性极大 对于极微量活性化合物，这种方法很容易漏检
实践表明，组合化学作为药物发现工具还有待进一步完善，天然药物在药物发 现中的独特作用，近年来重新引起关注
组合化学重新合成小分子候选药物，补充药物开发管线的愿望未能 实现
能解决化合物的数量问题，但解决不了化合物的结构多样性问题。由于反应的局限 而导致合成产物的结构骨架缺乏分子多样性，而骨架多样性正是天然药物的特点。 目前，组合化学只有一个成功的例子
天然药物研究的发展历史
发展阶段（20世纪—— ）
特点三：研究深度、广度、速度发生了革命性的变化
深度、广度：机体内源活性物质 微量、水溶性、不稳定、大分子 速度：吗啡————1804-1925 利血平———1952-1956 生物碱：1952前100年，95个 H3CO 1952-1962，1107个 1962-1972，3443个
特点三：生源合成途径、本质的揭示 生源前体的识别：萜类———MVA、生物碱——α-Aa 生源合成本质的揭示：生物细胞内多步酶促反应、有机
反应理论来解释机制
生物合成物质用于结构确定
天然药物研究的发展历史
发展阶段（20世纪—— ）
特点一：色谱技术用于天然化合物的分离和纯化
1906，俄，Tsweet，碳酸钙为吸附剂，石油醚为洗脱剂， 1931，德，Kuhn and Lederer，氧化铝、碳酸钙为吸附剂， 1940，提出了液液色谱法，如逆流分配 1952，James and Martin，提出气液色谱理论 20世纪60年代，高Biblioteka Baidu液相色谱出现
From J.Nat.Prod, 2003, 66,1022. D.J.Newman etc
天然药物研究的现状
Chart 1. Small Molecule New Chemical Entities 01/1981-10/2008, By Source (N)1024) From Chem. Rev., 2009, 109 (7), pp 3012–3043. David J. Newman etc
天然药物研究的发展历史
萌芽阶段（——18世纪末） 231—341，晋，葛洪，《抱卜子》 1575，明，李挺，《医学入门》，没食子酸 1590，明，李时珍，《本草纲目》，1892种中草药 1711, 清，洪遵，《集验方》，樟脑
天然药物研究的发展历史
形成阶段（19世纪） 特点一：以化学成分的发现和分离为主 1806， 阿片——————吗啡（morphine） 1820， 金鸡纳树皮———奎宁 (quinine)
苯丙素
甾类
天然产物
生物碱
黄酮
萜类
创新药物
1、创新药物的定义 创新药物在国际上一般是指新的化学实体或者生物制品中 新的物质 首次用于药物的天然产物，包括单体化合物和中药、天然 药物提取物 按照药品注册管理办法： 首次在我国上市的中药、天然药物中提取的有效成分及其 制剂
化合物资源
药物发现 DRUG DISCOVERY
地奥心血康胶囊
冠心病 心绞痛 眩晕、气短、心悸、胸闷
O O
HO 薯芋皂苷元
(3,25R)-form
薯蓣 Dioscorea opposita
紫杉醇（Taxol）：今日抗癌之星
紫杉醇注射剂（商品名：Paclitaxel） Bristol-Myers Squibb
主要适用于卵巢癌和乳腺癌，对肺 癌、大肠癌、黑色素瘤、头颈部癌、 淋巴瘤、脑瘤也都有一定疗效。
“药味”越来越浓
O O MeO MeO MeO MeO 五味子乙素 OH O
7 5 6 6'
OMe
4 3 1 2 1' 2' 3' 4'
O
7 7'
O O
CH2OH CO2Me
OH
5'
OMe 双环醇
双环醇片(商品名：百赛诺) 抗肝炎创新药物 2001年上市 2004年SFDA批准正式生产
五味子
Schisandra chinesis
天然化合物的分离向高效、快速、微量发展
天然药物研究的发展历史
发展阶段（20世纪—— ）
特点二:波谱技术用于天然化合物的结构鉴定
IR： 1944，Pekin-Elmer公司，第一台红外光谱仪 MS： 20世纪，质谱仪 EI、CI，FD，FAB，ESI，MALDI ESI-TOF，MALDI-TOF NMR：1953，30MHZ的连续波核磁共振仪 70年代，脉冲傅立叶变换核磁共振仪 1D NMR——2D NMR 30—60—100—300MHz 400—500—600—800—900MHz UV，X-ray，ORD，CD等
应用天然产物作为药物先导化合物的实例不断出现
O Cl F 3C N H O N N H
Sorafenib (Nexavar) from Bayer, approved by the FDA in 2005
天然药物研究的展望
天然药物发现的实际困难，正在为分离技术的进步和结构测定速度与 灵敏度的提高所克服
1828,
烟草——————烟碱（nicotine）
1885， 麻黄——————麻黄碱（ephedrine） 马钱子碱、吐根碱、士的宁、小檗碱，阿托品、可卡因等
天然药物研究的发展历史
特点二：结构鉴定以化学方法为主 氧化、还原等降解反应——推导结构 碎片合成、全合成————证明结构
天然药物研究的发展历史
国内多采用此模式
两种筛选方法
2．在活性筛选方法的指导下进行化合物的分离提取(Bioassay Directed Separation)。 在供试样品的活性确定以后，选用简易、灵敏、可靠的活性测试方法 作指导；在分离的每一阶段对分离所得的各个组分进行活性定量研究 和评价，跟踪其中活性的部分。 缺点： 活性测试的样品及工作量均大大增加； 要求分离工作者与活性测试人员两个方面的配合。 优点： 分离过程中没有化合物类型的框框限制，只以活性为指标进行追踪， 故发现新化合物的可能性很大。 如果分离过程的某一阶段，如因分离方法或材料选择不当，导致活 性化合物的分解变化或流散时，还能迅速查明原因，并可采取相应 的措施进行补救。对天然活性化合物的分离来说，这是一种较好的 方法。
杂志公开发表 接受公众检验
选择确定作为开发对象的目标化合物 工业化探讨（大量制备）
(GLP)
药效药理 药 理 生 化
一般药理 药物动态 吸收排泄 特 殊 毒 性 毒
III期：毒性、药效（多数病人， 多点观察） II期：毒性、药效（少数病人） 理化性质、
致畸 致癌 致瘾 生殖毒性 急性毒性
亚急性毒性
工业制备方 法探讨
天然药物研究的 回顾与展望
2010/6/05
天然药物研究的回顾与展望
1
天然药物研究概述 天然药物研究的发展历史回顾 天然药物的研究现状
2 3
4
天然药物研究的展望
一、天然药物研究概述
天然药物定义
药物分类
合成药物 天然药物
天然药物定义
主要是指来源于动植物及其他生物、具有明确治疗作用的单 一成分或多组分药物,包括来源于植物(包括中草药) 、微生物、 海洋生物、内源性生物活性物质等的药物
1.药物先导化合物的发现
2.药物先导化合物的结构优化
药物候选化合物
1. 临床前研究 2. 临床研究
药物开发 DRUG DEVELOPMENT
新 药 研 究 的 两 个 阶 段
现代创新药物研究开发的大致过程
合成
情报 活性筛选 提取、结 构测定
创新药物源 头研究阶段
上市销售（GSP)
申请专利
申请生产许可(GMP)
2006年，包括天然原料加工的紫杉醇 注射剂和半合成紫杉醇注射剂在内的 紫杉醇制剂的国际市场总销售额已达 37亿美元，高居世界抗癌药物之首。
天然药物研究的发展历史
发展阶段（20世纪90年代开始冷落）
发展模式受到挑战
传统天然药物化学的研究程序一般是：化学预试、分离纯化、结构鉴定、 化学合成或结构改造等
高通量平行多通道制备技术
Micro-NMR
后基因组时代为药物研究提供更多的新靶点
基因组学 蛋白组学 代谢组学 结构生物学 系统生物学
现 代 有 机 合 成 化 学 的 进 步 哈佛大学的Kishi小组于1994年最终完成。这是迄今为止通过全合成获 得的具有最大分子量、最多手性中心的次生代谢产物，堪称有机合成 历史上最浩 大的工程之一，也是天然产物合成的一个里程碑。
存在以下问题：
样品用量大 周期长，耗资大 盲目性大
新技术的冲击
高通量筛选技术(High Throughput Screening ，HTS) 组合化学(Combinatorial Chemistry)
高通量筛选
快速—每天筛选数万药次
微量—筛选样品需要量为微克级
灵敏—准确判断筛选样品的活性和选择性 经济—筛选费用低
N H H H H3CO2C
N H OCH3 OCO OCH3 利血平 OCH3 OCH3
（蛇木中成分，降压）
天然药物研究的发展历史
发展阶段（20世纪—— ）
特点四:生物活性测试普遍开展
单纯的化合物分离————活性跟踪分离 小规模测试——高通量筛选 HTS
high throungput screening