药物的杂质检查总结
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• （一）有机杂质的化学名称作为项目名称 • （二）杂质检查项目的确定 • （三）杂质限度的确定（不是越低越好） • （四）杂质检查方法的选择与验证
2、杂质的检测方法
• 1、化学方法 • 2、色谱法
– 薄层色谱：P106~P107，示例3-8、10、12、13 – HPLC：P108~P110，示例3-16、18等
L V c 100% S
Lppm
V S
c
106
例 色氨酸；教材P101，例3-1~3-4
供试品溶液体积 50ml 标准NaCl浓度 1ml相当于10mg的氯
计算色氨酸中氯的限量
L V c 100% 5 105 100% 0.02%
S
0.25
1-4、杂质研究规范 （教材P102，自学）
平行操作原则
（1）仪器的配对性 如纳氏比色管应配 对，刻度线高低相差不超过2mm，砷盐 检查时导气管长度及孔的大小要一致
（2）对照品与供试品的同步操作
2. 正确的取样及供试品的称量范围
3. 正确的比色、比浊方法 4. 检查结果不符合规定或在限度边缘 时应对供试管和对照管各复查二份
二、氯化物检查法
2. 差热分析法（DTA）
差热分析法是在程序控制温度下， 测量待测物质和参比物之间的温度差 （△T）与温度(或时间)之间的关系的 一种技术。
差热分析曲线记录的纵坐标为样品 与参比物的温度差(T)，横坐标为温度。 （教材P114，图3-6）
第三节 一般杂质检查
一、一般杂质检查规则
《药品检验操作标准》规定： 1. 遵循平行操作原则
220
260
λmax310nm
可见-紫外分析肾 上腺素中的肾上 腺酮
300 nm
热分析法
1. 定义：在程序控温条件下，测定物质的理化性质与温度 之间关系的一类技术。
2. 原理：物质在温度改变过程中会发生融化、升华、相转 变、晶型改变、脱水、脱氢或分解等反应，从而造成理 化性质（温度、能量或质量）的改变。
记录重量变化对温度的关系曲线 称为热重曲线（TG曲线）。
热重曲线的纵坐标为质量(m)，横坐标 为温度(T)或时间(t)。
特点：准确测量物质的质量变化及变化速 度、样品用量少、速度快
本法适用于药物结晶水的测定和贵重 药物或在空气中极易氧化药物的干燥失重 分析。（例：硫酸铜脱去结晶水，教材 P113~114。）
• 杂志对照品法、加（不加）校正因子的主成份自 身对照法、面积归一化法。
– GC：类似于HPLC
• 3、光谱法
– 可见-紫外分析：（教材P111，示例3-21） – 红外分析：区别不同的晶型。
• 4、热分析法
肾上腺酮及肾上腺素的紫外吸收曲线
HO HO
O
HO
C CH2NHCH3
HO
OH CH CH2NHCH3
化学试剂有很多等级，如基准试剂、 优级纯（GR）、分析纯（AR）、化学纯 （CP）、色谱纯、光谱纯。
1-3、杂质限量
杂质限量指药物中允许杂质存在的最 大量
通常用百分之几或百万分之几（ ppm）来表示
《药典》中规定的杂质检查均为限 量（或限度）检查（Limit test）
二、药物的杂质检查法
1. 对照法 限量检查法 （Limit Test）
2. 比较法
含量测定法：测定杂质的绝对含量 特点：准确测定杂质的量，需要对 照品
3. 灵敏度法 在供试品溶液中加入试剂，在一定反 应条件下，不得有正反应出现。
特点：不需对照品
三、 杂质限量的计算
杂质限量 允许杂质存在的最大量 供试品量
杂质限量
标准溶液体积
标准溶液浓度 100%
供试品量பைடு நூலகம்
（一）原理 对照法
药物：Cl AgNO3 HNO3 AgCl白色浑浊
对照：NaCl（c,V） AgNO3 HNO3 AgCl白色浑浊
（二）检查方法 药典附录
除另有规定外，取各药品项下规定量的供试 品，加水溶解使成25ml（溶液如显碱性，可滴 加硝酸使成中性），再加稀硝酸10m1；溶液如 不澄清，应滤过；置50ml纳氏比色管中，加水 使成约40m1，摇匀，即得供试溶液。另取各药 品项下规定量的标准氯化钠溶液，置50ml纳氏 比色管中，加稀硝酸10m1，加水使成40m1，摇 匀，即得对照浴液。
1-2、杂质的来源与分类
1. 一般杂质：
如氯化物、硫酸盐、铁盐、重金属、砷 盐、酸、碱、水分、易炭化物、炽灼残 渣等。一般杂质其检查方法收载在中国 药典的附录中。
2. 特殊杂质：
指某一个或某一类药物的生产或贮藏过程 中引入的杂质，如阿司匹林中的游离水杨 酸、异烟肼中的游离肼、甾体激素中的其 他甾体。特殊杂质检查方法收载在中国药 典正文各药品的质量标准中。
有关物质：指药物中可能存在的原料、中 间体、副产物、异构体、聚合体和降解产 物等与药物结构相似或相关的一类物质的 总称。
按理化性质 有机杂质
无机杂质 残留溶剂
按其来源
工艺杂质（中间体、 副产物，未完全反 应的原料及试剂）
降解产物
从反应物及试剂混 入的杂质
药物的纯度与化学试剂的纯度
药物的纯度考虑杂质的生理作用，药 品只有两个等级：合格或不合格。
系指取限度量的待检杂质的对照物质配成对 照液，另取一定量供试品配成供试品溶液，在 相同条件下处理，比较反应结果（比色或比 浊）。特点：不需知道杂质的准确含量
药典对色氨酸杂质检查的规定
自身对照法 高低浓度对照法
醋酸甲地孕酮 杂质限度为，单个杂质：1/50 X 1/2=1/100
所有杂质：1/50 X 3/4=3/200
第三章 药物的杂质检查
• 1、杂质与药物纯度的评价 • 2、杂质的检测方法 • 3、一般性杂质检测
1-1、什么是杂质
应把药物的性状、理化常数、杂质检 查、含量测定等作为一个有联系的整体来 评价药物的纯度。
药物的纯度检查也称为杂质检查。 药物的杂质：药物中存在的无治疗作 用，影响药物的疗效和稳定性，甚至对人 体健康有害的物质，称为杂质。
3. 分类：
物理性质
技术名称
简称
质量
热重分析法
TGA
温度
差热分析法
DTA
焓
差示扫描量热法
DSC
该法研究其受热过程所发生的晶型转变、熔融、 升华、吸附等物理变化和脱水、热分解、氧化 还原等化学变化，可对物质进行物理常数（如 熔点和沸点）的确定，可用于鉴别和纯度检查。
1. 热重法（TGA）
热重法是在程序控制温度下，测 量物质重量与温度关系的一种技术。
2、杂质的检测方法
• 1、化学方法 • 2、色谱法
– 薄层色谱：P106~P107，示例3-8、10、12、13 – HPLC：P108~P110，示例3-16、18等
L V c 100% S
Lppm
V S
c
106
例 色氨酸；教材P101，例3-1~3-4
供试品溶液体积 50ml 标准NaCl浓度 1ml相当于10mg的氯
计算色氨酸中氯的限量
L V c 100% 5 105 100% 0.02%
S
0.25
1-4、杂质研究规范 （教材P102，自学）
平行操作原则
（1）仪器的配对性 如纳氏比色管应配 对，刻度线高低相差不超过2mm，砷盐 检查时导气管长度及孔的大小要一致
（2）对照品与供试品的同步操作
2. 正确的取样及供试品的称量范围
3. 正确的比色、比浊方法 4. 检查结果不符合规定或在限度边缘 时应对供试管和对照管各复查二份
二、氯化物检查法
2. 差热分析法（DTA）
差热分析法是在程序控制温度下， 测量待测物质和参比物之间的温度差 （△T）与温度(或时间)之间的关系的 一种技术。
差热分析曲线记录的纵坐标为样品 与参比物的温度差(T)，横坐标为温度。 （教材P114，图3-6）
第三节 一般杂质检查
一、一般杂质检查规则
《药品检验操作标准》规定： 1. 遵循平行操作原则
220
260
λmax310nm
可见-紫外分析肾 上腺素中的肾上 腺酮
300 nm
热分析法
1. 定义：在程序控温条件下，测定物质的理化性质与温度 之间关系的一类技术。
2. 原理：物质在温度改变过程中会发生融化、升华、相转 变、晶型改变、脱水、脱氢或分解等反应，从而造成理 化性质（温度、能量或质量）的改变。
记录重量变化对温度的关系曲线 称为热重曲线（TG曲线）。
热重曲线的纵坐标为质量(m)，横坐标 为温度(T)或时间(t)。
特点：准确测量物质的质量变化及变化速 度、样品用量少、速度快
本法适用于药物结晶水的测定和贵重 药物或在空气中极易氧化药物的干燥失重 分析。（例：硫酸铜脱去结晶水，教材 P113~114。）
• 杂志对照品法、加（不加）校正因子的主成份自 身对照法、面积归一化法。
– GC：类似于HPLC
• 3、光谱法
– 可见-紫外分析：（教材P111，示例3-21） – 红外分析：区别不同的晶型。
• 4、热分析法
肾上腺酮及肾上腺素的紫外吸收曲线
HO HO
O
HO
C CH2NHCH3
HO
OH CH CH2NHCH3
化学试剂有很多等级，如基准试剂、 优级纯（GR）、分析纯（AR）、化学纯 （CP）、色谱纯、光谱纯。
1-3、杂质限量
杂质限量指药物中允许杂质存在的最 大量
通常用百分之几或百万分之几（ ppm）来表示
《药典》中规定的杂质检查均为限 量（或限度）检查（Limit test）
二、药物的杂质检查法
1. 对照法 限量检查法 （Limit Test）
2. 比较法
含量测定法：测定杂质的绝对含量 特点：准确测定杂质的量，需要对 照品
3. 灵敏度法 在供试品溶液中加入试剂，在一定反 应条件下，不得有正反应出现。
特点：不需对照品
三、 杂质限量的计算
杂质限量 允许杂质存在的最大量 供试品量
杂质限量
标准溶液体积
标准溶液浓度 100%
供试品量பைடு நூலகம்
（一）原理 对照法
药物：Cl AgNO3 HNO3 AgCl白色浑浊
对照：NaCl（c,V） AgNO3 HNO3 AgCl白色浑浊
（二）检查方法 药典附录
除另有规定外，取各药品项下规定量的供试 品，加水溶解使成25ml（溶液如显碱性，可滴 加硝酸使成中性），再加稀硝酸10m1；溶液如 不澄清，应滤过；置50ml纳氏比色管中，加水 使成约40m1，摇匀，即得供试溶液。另取各药 品项下规定量的标准氯化钠溶液，置50ml纳氏 比色管中，加稀硝酸10m1，加水使成40m1，摇 匀，即得对照浴液。
1-2、杂质的来源与分类
1. 一般杂质：
如氯化物、硫酸盐、铁盐、重金属、砷 盐、酸、碱、水分、易炭化物、炽灼残 渣等。一般杂质其检查方法收载在中国 药典的附录中。
2. 特殊杂质：
指某一个或某一类药物的生产或贮藏过程 中引入的杂质，如阿司匹林中的游离水杨 酸、异烟肼中的游离肼、甾体激素中的其 他甾体。特殊杂质检查方法收载在中国药 典正文各药品的质量标准中。
有关物质：指药物中可能存在的原料、中 间体、副产物、异构体、聚合体和降解产 物等与药物结构相似或相关的一类物质的 总称。
按理化性质 有机杂质
无机杂质 残留溶剂
按其来源
工艺杂质（中间体、 副产物，未完全反 应的原料及试剂）
降解产物
从反应物及试剂混 入的杂质
药物的纯度与化学试剂的纯度
药物的纯度考虑杂质的生理作用，药 品只有两个等级：合格或不合格。
系指取限度量的待检杂质的对照物质配成对 照液，另取一定量供试品配成供试品溶液，在 相同条件下处理，比较反应结果（比色或比 浊）。特点：不需知道杂质的准确含量
药典对色氨酸杂质检查的规定
自身对照法 高低浓度对照法
醋酸甲地孕酮 杂质限度为，单个杂质：1/50 X 1/2=1/100
所有杂质：1/50 X 3/4=3/200
第三章 药物的杂质检查
• 1、杂质与药物纯度的评价 • 2、杂质的检测方法 • 3、一般性杂质检测
1-1、什么是杂质
应把药物的性状、理化常数、杂质检 查、含量测定等作为一个有联系的整体来 评价药物的纯度。
药物的纯度检查也称为杂质检查。 药物的杂质：药物中存在的无治疗作 用，影响药物的疗效和稳定性，甚至对人 体健康有害的物质，称为杂质。
3. 分类：
物理性质
技术名称
简称
质量
热重分析法
TGA
温度
差热分析法
DTA
焓
差示扫描量热法
DSC
该法研究其受热过程所发生的晶型转变、熔融、 升华、吸附等物理变化和脱水、热分解、氧化 还原等化学变化，可对物质进行物理常数（如 熔点和沸点）的确定，可用于鉴别和纯度检查。
1. 热重法（TGA）
热重法是在程序控制温度下，测 量物质重量与温度关系的一种技术。