线粒体功能障碍在胰岛素调控中的重要作用

糖尿病（diabetes mellitus，DM）是一种由于胰岛素分泌绝对不足或者相对不足而引起的代谢紊乱性常见疾病。

在我国其发病率逐年迅速增高，且年龄趋于年轻化，长此以往将影响到我国公民的健康发展。

因此，探讨糖尿病的发病机制在当今医学和药学领域具有非常重要的意义。

近年来，越来越多的研究表明线粒体功能障碍与糖尿病的发生和发展密切相关[1]。

基于线粒体在细胞供能中的重要作用以及胰岛素在糖尿病中的重要地位，本文就线粒体功能障碍在胰岛素调控中的重要作用进行综述，为阐明糖尿病的发病机制及其临床防治及药物研发提供新的启示。

1线粒体概述线粒体分布于所有真核生物细胞质内，不仅与细胞生存有关，还参与细胞能量产生、氧化还原反应、Ca2+稳态、细胞的某些代谢和生物合成途径的调控以及细胞凋亡等，其数量在不同生物体或者同一生物体的不同组织内具有很大的差异。

一般代谢活动越旺盛的细胞（如肝脏、心脏及骨骼肌等）含有的线粒体数量越多。

它都由内外两层膜环绕而成，外膜平滑，通透性高，小分子可以自由通过；内膜则向内折叠形成许多嵴，通透性小，含有线粒体电子传递链的绝大多数重要酶类。

两层膜之间有腔，称为膜间隙，线粒体中央为基质（matrix）。

线粒体的这些结构决定了线粒体在细胞内具有独特而重要的功能。

2线粒体功能以及引起线粒体功能障碍的因素线粒体的最主要功能是产生ATP，为细胞提供90%以上的能量。

其主要通过以下2条途径产生ATP：（1）三羧酸循环途径，机体内的三大营养物质糖、脂类及蛋白质的代谢产物丙酮酸进入线粒体，在线粒体基质中经三羧酸循环最终彻底氧化分解，产生小部分ATP，为机体提供部分能量。

（2）电子传递链途径，上述三羧酸循环途径同时还会产生大量还原型烟酰胺嘌呤二核苷酸（NADH）和还原型黄素腺嘌呤二核苷酸（FADH2），它们在线粒体基质内结合电子传递到达线粒体内膜，分别与线粒体内膜上的复合物Ⅰ（NADH-辅酶Q还原酶）和复合物Ⅱ（琥珀酸-辅酶Q还原酶）结合，将电子均传递给复合物Ⅲ（辅酶Q-细胞色素C还原酶），继而到达复合物Ⅳ（细胞色素C氧化酶），在复合物Ⅳ处与分子氧结合生成水，终止电子传递，在此电子传递过程中，线粒体内膜内侧即基质内伴随有质子的产生，这些质子经线粒体内膜上具有质子泵功能的复合物Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ逆浓度差从基质泵入到线粒体膜间隙，由于线粒体内膜通透性有限，此时则线粒体膜间隙的H+浓度大于线粒体基质内H+浓度，即膜间隙产生大量的正电荷，而线粒体基质产生大量的负电荷，使线粒体内膜两侧形成跨膜电位差m及质子浓度差pH，二者构成跨膜电化学梯度，驱使H+通过线粒体内膜上的复合物Ⅴ（ATP合成酶）返回线粒体基质，此过程释放的自由能驱使腺苷二磷酸（ADP）在复合物Ⅴ的作用下与Pi 耦联生成大量的ATP，继而为机体提供能量。

线粒体功能障碍主要是指线粒体产能异常，因此，在线粒体氧化磷酸化产生ATP的过程中影响ATP生成的任何一个环节出现故障，则可能表现为线粒体功能异常。

此外，线粒体的平均寿命一般约为10d，剩余存在的线粒体可增长或者出芽分裂以补充衰亡的线粒体。

因此线粒体数量及线粒体组成成分的变化即线粒体生物合成也在线粒体功能维持中占重要作用[2]。

线粒体中具有独立于细胞核的基因组，能进行线粒体基因的自我复制、转录和编码，且呈母系遗传方式，但线粒体基因组的基因数量有限，它只参与22个tRNA和2个rRNA以及线粒体呼吸链复合物约100个多肽中的13个多肽的编码，其余组分由细胞核中的基因编码。

因此细胞内线粒体的生物合成受细胞核和线粒体基因的共同调节。

大量研究表明过氧化物酶体增殖受体γ辅助激活因子1α（peroxisome proliferator-activated receptor gamma coacti vator1α，PGC1α）是调节线粒体生物合成中的关键因子[3]，它通过调控下游核呼吸因子（nuclear respiratory factors，NRFs）、线粒体转录因子以及雌激素相关受体等调节线粒体的生物合成，影响线粒体的功能。

此外，线粒体内膜上存在一种阴离子载体蛋白———解耦联蛋白（uncoupling protein，UCPs），具有质子通道作用，在外界因素刺激下开放，使电子传递链过程中膜间隙的质子不通过ATP合酶合成ATP进入线粒体，而直接通过线粒体内膜上的UCPs回到线粒体基质，形成“质子漏”，消除线粒体部分跨膜质子浓度梯度，从而使氧化磷酸化脱耦联，减少ATP生成。

目前已知的解偶联蛋白线粒体功能障碍在胰岛素调控中的重要作用徐文娟（中南大学药学院，湖南长沙410000）【关键词】线粒体；胰岛素；胰岛素抵抗；糖尿病文章编号：1009-5519（2012）08-1207-03中图法分类号：R587.3文献标识码：A有UCP1、2、3、4、5[4]。

另外，线粒体在正常生理条件下的电子传递过程中不可避免地“漏出”少量电子，直接使约2%的氧气分子单电子还原生成活性氧（reactive oxygen species，ROS），但最终被机体内的抗氧化防御系统清除。

但是当生物体内ROS产生过多或抗氧化能力减弱所导致的氧化损伤和抗氧化防御之间存在不平衡时，反过来作用线粒体DNA或线粒体呼吸酶类，致使功能发生障碍。

3线粒体功能障碍在胰岛素调控中的重要作用3.1线粒体功能障碍与胰岛素分泌不足胰岛素是由胰岛β细胞受内源性或外源性物质如葡萄糖等的刺激而分泌的一种体内惟一降低血糖的激素。

胰岛β细胞受损甚至凋亡或者葡萄糖刺激的胰岛β细胞分泌胰岛素的过程中使胰岛素分泌量绝对减少，可引起胰岛素分泌不足。

研究证实，线粒体功能障碍可引起胰岛细胞凋亡及胰岛细胞分泌胰岛素缺陷[5]。

最近Li等[6]研究发现人胰岛淀粉样多肽诱导胰岛β细胞株的凋亡与线粒体功能受损有关，表现为ATP耗竭、线粒体数量减少、线粒体断裂以及线粒体膜电位丢失。

线粒体氧化应激介导的羟基自由基产生的细胞毒性激活线粒体Caspase级联反应，启动线粒体凋亡信号途径亦是胰岛细胞凋亡的一个重要原因[7]。

此外，胰岛β细胞抗氧化能力很弱，对活性氧簇（ROS）非常敏感，线粒体产生的ROS可氧化线粒体心磷脂及其他磷脂的多不饱和脂肪酸，从而损伤线粒体膜的完整性，使线粒体内细胞色素C氧化酶释放，引起β细胞凋亡。

糖尿病患者过多的葡萄糖或者脂肪酸可增加β细胞氧化应激[8]，从而损伤β细胞，引起胰岛素分泌不足。

当外源性葡萄糖刺激胰岛β细胞后产生的ATP与细胞膜上的ATP依赖的钾通道结合，使钾通道关闭，从而使细胞膜去极化，激活电压依赖的钙通道使钙离子内流，增加细胞内钙离子浓度，在ATP的存在下促进胰岛素分泌。

当ATP不足时，上述过程将难以进行，从而造成胰岛素分泌缺陷；而ATP主要是由线粒体氧化磷酸化产生，因此线粒体功能的正常直接影响到胰岛素的分泌。

近年来，Yano等[9]研究发现鞘磷脂合酶Ⅰ基因敲除小鼠胰岛素分泌严重缺陷，其机制可能与线粒体功能异常有关。

由于ATP 合成酶是利用线粒体膜间隙与内膜腔之间H+梯度电位差合成ATP，因此，产生质子漏作用的UCP是胰岛素分泌的重要调节因子，其中UCP2是UCP家族中分布最广的成员。

UCP2水平升高可使ATP水平下降，抑制ATP依赖性的K+通道关闭，从而抑制胰岛素的分泌。

Kohnke等[10]发现，高糖高脂激活UPC2，诱导β细胞功能障碍，从而减少胰岛素分泌。

此外，对生物钟调节关键组分Bmal1缺陷的C57小鼠的研究发现，线粒体UCP2上调，线粒体解偶联增加，线粒体膜电位降低、ATP合成减少，出现高血糖及低胰岛素血症；同时，分离的Bmal1缺陷胰岛细胞中抑制UCP2后，可改善葡萄糖刺激引起的ATP产生以及胰岛素分泌[11]。

除上述调控外，线粒体出芽分裂率、线粒体基质底物循环以及线粒体基质碱度亦可参与调节胰岛素的分泌[12-13]。

3.2线粒体功能障碍与胰岛素抵抗胰岛素自胰岛细胞分泌出来后主要通过与胰岛素受体底物（insulin receptor substrate，IRS；有IRS1和IRS2两种亚型）结合，从而产生刺激靶组织蛋白质合成、脂类合成和储存、糖酵解和糖储存以及抑制酮体生成和糖异生等一系列生物学效应。

当分泌的胰岛素在外周靶组织（主要为肝脏、骨骼肌及脂肪组织）对内外源性胰岛素的敏感性和反应性降低，从而使生理水平的胰岛素不能发挥上述正常生理效应时，即产生胰岛素抵抗。

Jheng等[14]研究表明，用高棕榈酸处理C2C12骨骼肌细胞破坏线粒体动力学，诱导线粒体异常分裂，可引起线粒体去极化、ATP产生减少、诱导胰岛素刺激引起的葡萄糖吸收，认为线粒体功能障碍是骨骼肌胰岛素抵抗的一个潜在机制。

另外，老年人发生胰岛素抵抗可能与其因年龄增长而致的线粒体氧化磷酸化活性降低有关，在过氧化氢酶敲除的衰老小鼠中，衰老引起的胰岛素抵抗可通过增加ATP合成，改善线粒体功能而得到改善[15]。

此外，对高糖、高脂大鼠的体内研究及体外细胞实验研究显示，慢性暴露在高水平ROS的刺激下可诱导线粒体的改变[16]，并可能引起或者加重胰岛素抵抗[17]。

但是也有研究认为，线粒体产生的ROS可作为一种第二信使分子氧化修饰胰岛素受体，使磷酸酶张力蛋白同源基因（PTEN）及蛋白质酪氨磷酸酶1B（PTP1B）失活，从而增加胰岛素的敏感性[8]。

在谷胱甘肽过氧化物酶（glu-t athione peroxidase1，Gpx1）基因缺乏的小鼠模型中，胰岛素敏感性增加，并且高脂饮食引起的代谢综合征得到改善，此研究认为该潜在机制与显著增加骨骼肌ROS，使PTEN氧化并失活，从而改善PI3K/AKT信号通路，增加骨骼肌对葡萄糖的摄取有关[18]。

除上述研究外，还有研究显示，罗格列酮（PPARγ激动剂）可改善高脂饮食引起的SD大鼠神经元胰岛素抵抗，归因于它可以降低神经元胰岛素受体功能异常以及改善大脑线粒体构象、线粒体肿胀及大脑线粒体膜电位等线粒体功能等影响因素[19]。

不仅线粒体功能障碍可影响胰岛素抵抗，研究还认为胰岛素信号通路在维持线粒体的正常代谢功能中也起着非常重要的作用[20]，二者相互作用、相互调控。

4展望DM是遗传和环境因素共同作用而产生的糖代谢紊乱性疾病，目前对于DM的治疗并没有明显的突破，其重要原因是DM 发病机制的研究没有新的进展。

以上综述近年来有关线粒体功能与胰岛素调控的研究新进展，对阐明DM的发病机制提供了新的重要依据，也可为临床防治DM及其药物研发开拓新的思路。

参考文献[1]Garcia-Roves PM.Mitochondrial pathophysiology and type2diabetes me-llitus[J].Arch Physiol Biochem，2011，117（3）：177-187.[2]Cheng Z，Tseng Y，White MF.Insulin signaling meets mitochondria in me-tabolism[J].Trends Endocrinol Metab，2010，21（10）：589-598.[3]Fernandez-Marcos PJ，Auwerx J.Regulation of PGC-1alpha，a nodal reg-ulator of mitochondrial biogenesis[J].Am J Clin Nutr，2011，93（4）：884S-890S.[4]Echtay KS.Mitochondrial uncoupling proteins-what is their physiologi-cal role[J].Free Radic Biol Med，2007，43（10）：1351-1371.[5]Mulder H，Ling C.Mitochondrial dysfunction in pancreatic beta-cells inType2diabetes[J].Mol Cell Endocrinol，2009，297（1-2）：34-40.[6]Li XL，Chen T，Wong YS，et al.Involvement of mitochondrial dysfunctionin human islet amyloid polypeptide-induced apoptosis in INS-1E pancre-atic beta cells：an effect attenuated by phycocyanin[J].Int J Biochem Cell Biol，2011，43（4）：525-534.[7]Lu TH，Su CC，Chen YW，et al.Arsenic induces pancreatic beta-cellapoptosis via the oxidative stress-regulated mitochondria-dependent and endoplasmic reticulum stress-triggered signaling pathways[J].Toxicol Lett，2011，201（1）：15-26.[8]Drews G，Krippeit-Drews P，Dufer M.Oxidative stress and beta-cell dys-function[J].Pflugers Arch，2010，460（4）：703-718.[9]Yano M，Watanabe K，Yamamoto T，et al.Mitochondrial dysfunction andincreased reactive oxygen species impair insulin secretion in sphin gomy-新生儿高胆红素血症一直为新生儿期的常见病之首，发病率高达50％～55％，呈逐年升高趋势[1]。