国内外急性早幼粒细胞白血病指南解读(全文)

国内外急性早幼粒细胞白血病指南解读（全文）

急性早幼粒细胞白血病(APL)年龄调整后的年发病率为0.23/10万，中位年龄为44岁，比其他类型的白血病中位发病年龄早[1]。与其他类型白血病不同的是，APL可以在各个年龄组中发病[2]，年轻患者的治愈率高于年长患者[3]。APL主要表现为以血小板数降低和凝血紊乱为主的出血，典型体征为皮肤黏膜出血。早在1949年，法国血液病学家首先描述了某些类型白血病会有严重的出血综合征。1957年，Hillstad从临床和形态学角度命名了该病。由法、美、英协作组(FAB)分型的M3转变为目前世界卫生组织(WHO)分类的APL。在没有应用全反式维甲酸(ATRA)和三氧化二砷(ATO)治疗前，APL是最凶险的急性髓系白血病。我国最早将ATRA和ATO用于APL的治疗，但目前国际上与国内的治疗方案不统一，关于哪种治疗方案长期生存率更高、治疗相关死亡率更低、患者长期生存质量更好、是否长时间应用ATO会有砷剂重金属残留，目前国内外APL的治疗指南仍有一定差异，涉及APL的指南主要有中华医学会2014年版[4]、欧洲临床肿瘤学会(ESMO)2013年版[5]及美国国立综合癌症网络(NCCN)的指南[4]。我们主要以我国APL指南为基础，对国内外指南进行分析解读，以探讨APL的规范诊疗。

1 APL的实验室检查

1.1 血常规

诱导治疗时NCCN指南推荐血小板数维持在50×109/L，但临床很难达到；ESMO指南推荐诱导治疗时血小板数维持在(30~ 50)×109/L。对

于血常规的检测频率，NCCN指南推荐诱导化疗期间每天检测，除非白细胞数恢复至0.5×109/L以上后可隔天查1次。缓解后化疗期间血常规检测2次／周。诱导治疗时不推荐使用粒细胞集落刺激因子(G-CSF)，以免增加诱导分化综合征的风险。巩固治疗过程中，G-CSF对于长期生存率是否有影响目前尚鲜见循证医学证据。

1.2 血生化指标检测

NCCN指南推荐诱导缓解治疗时肝肾功能的检测频率为1~ 2次／周，电解质检测为1次/d。化疗后出院患者检测(包括血常规)2~ 3次/周，直至恢复正常。

1.3 出凝血功能检查

NCCN指南建议诱导治疗时凝血常规应尽量调整至正常水平，ESMO 指南建议诱导治疗时纤维蛋白原含量应维持在1.0~ 1.5 mg/L。在出凝血问题纠正前，不建议行中心静脉导管(PICC)置入。

1.4 砷含量测定

我国指南首次提出对血液、指(趾)甲和(或)毛发砷含量进行测定(非必需项目)。

1.5 细胞形态学检查

在FAB分型中M3v值得关注，约占APL的20%。M3v包含颗粒很少，在光学显微镜下很难被发现，过氧化物酶染色呈强阳性。另有少部分病例包含嗜酸或嗜碱颗粒，有t(15; 17)表达，对ATRA仍然有效，尽管有嗜碱性变异可能会有致命风险。化疗缓解后，如果外周血象不正常，或者5周未恢复正常，NCCN指南才推荐行骨髓检测。

1.6 细胞遗传学检测

包括常规染色体和荧光原位杂交(FISH)检测。两种技术可检测典型的t(15; 17)和不典型易位，如t(11；17)、t(5; 17)、15q24异常和17q21等。APL几乎都有第17号染色体和其他染色体的易位，其中t(15; 17)出现的频率最高，大于95 %。5％的APL患者核型正常。常规染色体检测还可发现除t(15；17)以外的染色体异常[4]。FISH可快速报告，有助于尽早进行靶向治疗[4]。

1.7 免疫分型

有助于微小残留病(MRD)的检测。

1.8 分子生物学

(1)PML-RAR α融合基因：荧光定量聚合酶链反应(RQ-PCR)可检出99 %APL患者的PML-RARα融合基因，但仍有1％的APL患者可出现假阴性。非典型APL显示为少见的PLZF-RARα、NuMA-RARα、NPM-RAR α、Stat5b、RARα、F1P1L1-RARα、PRKAR1A-RARα、BCOR-RARα等分子改变。但对于非典型APL的治疗指南描述不多，主要是其目前发病率非常低，缺乏循证医学证据，对于ATRA的疗效各报道不统一[6]。目前的初步证据是NPM-RARα融合基因对于ATRA治疗有效，t(11; 17)含PLZF-RARα融合基因对于ATRA的疗效报道不统一。(2)基因突变：APL 有高频率的FLT3基因突变，FLT3-ITD发生率约12 %～38 %，FLT3-TKD 发生率约2%～20%。目前认为FLT3-ITD与高白细胞、低血小板有关[7]。是否FLT3基因的出现提示预后不良，目前的报道不一致[7,8,9]。

2 APL的治疗

2.1 化疗后粒细胞缺乏期感染的预防

NCCN指南对于化疗后粒细胞缺乏期感染的防治有明确规定，如果粒细胞缺乏持续时间小于7 d，则感染风险低，不需预防用药，除非单纯疱疹病毒感染，可用阿昔洛韦、法昔洛韦或伐昔洛韦单纯抗病毒治疗；如果粒细胞缺乏持续时间为7～10 d，为感染风险中等，需用氟喹诺酮类药物预防性抗细菌治疗，同时考虑应用氟康唑治疗黏膜炎，用阿昔洛韦、法昔洛韦或伐昔洛韦单纯抗病毒治疗至粒细胞缺乏恢复；如果粒细胞缺乏持续时间大于10 d，与氟康唑(2B级)和伊曲康唑相比较，伏立康唑(2B级)、泊沙康唑(1级)、卡泊芬净、两性霉素B类产品(2B级)可以显著减少急性白血病粒细胞缺乏期的真菌感染，预防用药直至粒细胞缺乏恢复。另外，复方氯已定和制霉菌素碳酸氢钠含漱、定期紫外线消毒、不食用不洁饮食、定期更换口罩、注意医护人员及陪护人员手卫生等对于粒细胞缺乏患者感染的防治也至关重要。化疗后粒细胞缺乏患者常存在重度贫血和严重血小板低下，对于高锰酸钾坐浴依从性不高，应注意防治便秘，避免肛裂、痔疮等发生。

2.2 中枢白血病的防治

患者如有高风险的因素，在进行巩固治疗前应该腰椎穿刺鞘内注入化疗药物[10]。推荐在巩固治疗时至少鞘内注药2次。在巩固治疗期间，中高危患者应该鞘内注药4~ 6次。

2.3 APL的支持治疗

初治APL最凶险的并发症是分化综合征，又称维甲酸综合征。对于白细胞计数>10×109/L的APL患者，NCCN指南建议常规使用激素来预防