SNP、单倍型与连锁不平衡分析

浅谈单核苷酸多态性、单倍型及连锁不平衡

浅谈单核苷酸多态性、单倍型及连锁不平衡单核苷酸多态性，单倍型及连锁不平衡是一些基因组学领域中的重要概念。

它们在遗传学、系统发育学、植物学等多个领域都有重要的应用。

本文结合实例，从科学角度讨论单核苷酸多态性、单倍型及连锁不平衡。

一、单核苷酸多态性单核苷酸多态性是指一个特定位点中，有多种可能出现的单核苷酸类型。

一般情况下，在一个特定基因序列位点中，只有一种基因序列类型出现，而单核苷酸多态性是指在同一个序列位点可以出现多种基因序列类型。

单核苷酸多态性的发现，是由于多核苷酸的突变。

在基因组的多核苷酸中，突变的发生十分频繁，因此，同一个序列位点中可能出现多种基因序列类型。

此外，在不同的基因序列变异中，有可能出现多种单核苷酸类型。

举一个实例来说明，在某个植物体细胞中，一个序列位点中有三种基因序列类型（A、T、C），则该位点即为单核苷酸多态性。

研究表明，单核苷酸多态性可以影响基因组的表达，从而对生物功能产生影响。

二、单倍型单倍型是指在一个特定的位点上，一个特定的基因序列（如A、T、C）只出现一次，而另一个基因序列（如A、T、C）并不存在。

在基因组中，单倍型类型是非常普遍的，特别是在低等生物中，如细菌和植物体。

单倍型的作用，主要是在保护基因组的稳定性，保持基因的父代性，并且有助于基因的修复。

在某些特殊的情况下，如当有多个基因突变的发生时，单倍型可以避免突变的严重性。

单倍型也有助于细胞的正常功能，保持基因的进化性。

三、连锁不平衡连锁不平衡是指在父亲染色体和母亲染色体中，有一个染色体比另一个染色体多出一些基因序列，而一些基因序列可能不存在，这样会造成染色体的不平衡状态。

连锁不平衡的发生，主要是由于基因突变和特殊的多倍体细胞状态等原因，如非整倍体多倍体，双胞多倍体等，这些都可能会造成连锁不平衡的产生。

连锁不平衡对生物功能的影响很大，可能会造成生理因素的改变，如某些遗传性疾病的发生率增加，有些基因表达水平的改变，以及免疫系统的改变等等。

SNP分子标记的原理及应用解读

检测出来。
等位基因特异核苷酸片段分析( ASO) ，基因芯片和动态等位基因特异性杂交( DASH) 等。
SNP 的应用
种族遗传学 T a n g 等研究了来自世界五个地区(中国、马来、高加索、印度和非洲) 人群的MDR1 基因的单倍体和连锁不
平衡特征,发现具有e12/ 1236T2e21/ 2677T2e26/ 3435T
亚型的单倍型m h 5 在非洲人群以外的四种人群中高度
表达,而具有e12/ 1236C2e21/ 2677G2e26/ 3435C 亚型的
特点：由于该方法简单快速，因而被广泛运用于未知基因突变的检测。这种方法的弊端在于不能确定突变类型和具体位置。
1.3 变性梯度凝胶电泳（DGGE）
原理：是利用长度相同的双链 DNA片段解链温度不同的原理,通过梯度变性胶将 DNA片段分开的电泳技术。
2. 等位基因特异 PCR ( AS-PCR)
AB——New Master Mix
定量分析高灵敏
TaqMan® Gene Expression MasteTaqMan® Genotyping Master Mix
4. 等位基因特异性杂交
等位基因特异性杂(Allele specific hybridization ,ASH) 根据核苷酸探针和互补的目的片段进行杂交，完全匹配和有错配两种情况下杂交复合体稳定性的不同而将 SNP 位点
单倍型mh7 在非洲人群中占了1/ 3 以上,进一步证明了种族间的表形差异。
疾病易感性研究原理：SNPs 被认为是一种稳定遗传的早期突变,与疾病有着稳定的相关性。当一个遗传标记的频率在患者明显超过非患者时 ,即表明该标记与疾病关联 ,通过比较分析两者的单倍型和研究连锁不平衡性 , 可将基因组中任何未知的致病基因定位。 Horikawa 等应用 SNPs作为遗传标记通过基于连锁不平衡的相关分析 , 在墨西哥裔美国人群和北欧人群中发现了一个 DM 易感基因 , 该基因第三个内含子上的 A/ G 多态性 (SNP43) 同2 型糖尿病(2 型DM) 连锁,该位点为纯合子G的个体患2 型DM 的风险增加,这是目前为止所发现的第一个与2 型DM 相关的SNP ,预示了SNP 在DM 相关基因研究中的重要作用。

单核苷酸多态性与连锁不平衡研究进展_何云刚

2004年　10月第24卷　第5期基础医学与临床Basic Medical Sciences and Clinics October 2004Vol .24　No .5收稿日期:2004-09-10基金项目:国家“863”科技攻关计划(2002BA711A10)＊通讯作者文章编号:1001-6325(2004)05-0487-04单核苷酸多态性与连锁不平衡研究进展何云刚1,2,金　力1,黄　薇2＊(1.复旦大学生命科学院现代人类学研究中心,上海200433;2.国家人类基因组南方研究中心上海201203)摘要:单核苷酸多态性(sin gle nucleotide polymorphis m ,SNP )是人类基因组中最广泛的多态性现象,也是造成个体差异的最主要的遗传原因,发现和研究SNP 的工作在目前人类基因组研究中倍受关注。

连锁不平衡是不同遗传标记间存在着的非随机组合现象,SNP 作为极具优势的遗传标记为深入研究连锁不平衡、以及利用连锁不平衡进行群体遗传学的参数估计、基因精细定位、关联分析等提供了良好的先决条件。

最近,在SNP 研究及连锁不平衡的度量和连锁不平衡性质的研究方面取得的一系列进展为遗传学在将来发展奠定了基础。

关键词:单核苷酸多态性;连锁不平衡;关联分析;单倍域中图分类号:Q75 文献标识码:A 单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism ,SNP )是指在某种生物不同个体DNA 序列中,存在单个核苷酸变异的多态现象。

单核苷酸多态性是基因组中存在的一种数量非常丰富的变异形式,占人类基因组中遗传多态性的90%以上。

SNP 与罕见的变异不同,通常,在种群中频率等于或小于1%的此种变异被称为突变,而只有频率大于1%时才被称为单核苷酸多态性。

人类基因组中平均每500～1000个碱基对就有一个SNP ,估计整个基因组中有超过300万个单核苷酸多态位点。

大部分的单核苷酸多态性位点(约2/3)在不编码基因的DNA 序列中,少数(约1/3)位于基因内部,在同一条染色体上单核苷酸多态性的分布也是不均匀的[1]。

浅谈单核苷酸多态性、单倍型及连锁不平衡

浅谈单核苷酸多态性、单倍型及连锁不平衡单核苷酸多态性(SingleNucleotidePolymorphism，SNP)是近年来研究领域中最重要的话题，它是指在染色体上存在不同的核苷酸序列，而且可能在人类基因组不同的位置上有多种形式的变异。

大多数SNP都是以单个核苷酸的形式存在的，但也有一小部分SNP可以由几个核苷酸组成，称为复合型SNP，介于这两类SNP之间的是称作单倍型的SNP。

单核苷酸多态性的发现和研究，是由许多因素促成的，其中最重要的因素是，随着基因组测序技术的日趋完善和成熟，单核苷酸多态性能够得以发现、研究和跟踪。

单核苷酸多态性可以帮助研究者理解基因和生物体的结构及进化史。

它的研究也为药物使用以及疾病的快速诊断和治疗提供了重要的支持。

在通常情况下，一个位点会出现两个基因型。

它们称为等位基因，分别由双等位字母或数字表示，比如A/G，表示A基因型和G基因型，A代表一种碱基，G代表另一种碱基（假设是A/G突变）。

如果一个位点只有一个碱基出现，它就称作单倍型（homozygosity），比如A/A 或者G/G。

单倍型（homozygosity）也被称为单核苷酸多态性的简单类型。

它们与等位基因有一定的不同，因为单倍型只有一种基因，而等位基因有两种。

单倍型可以作为一种特殊的变异，用来探测某一特定位点上有变异出现，这在精细分类学上是十分有用的。

连锁不平衡（Linkage disequilibrium）是指在染色体上邻接位点的基因型的分布不遵循随机的规则，而是相互间有联系的。

这种联系可能受到一系列因素的影响，包括遗传因素，外界环境因素以及其他的染色体环境因素的影响。

连锁不平衡对于寻求某一特定位点的变异基因以及单核苷酸多态性的研究来说，都是非常重要的。

另外，在基因组优化过程中，连锁不平衡也发挥着重要的作用。

当连锁不平衡出现在相邻两个位点之间时，就会使得交叉杂交受到阻碍，因为一个等位基因可能会受到另一个位点上的变异基因的影响。

浅谈单核苷酸多态性、单倍型及连锁不平衡

浅谈单核苷酸多态性、单倍型及连锁不平衡单核苷酸多态性、单倍型及连锁不平衡是现代遗传学研究中的一个重要的概念。

单核苷酸多态性可以被定义为指同一基因座上有多个可变的单核苷酸序列，其中一种单核苷酸序列可以常见于某一人群中的一部分或者大部分人，而另一种则少见或者稀有。

单倍型又称作基因型形成，是指每个个体拥有一种特定的单核苷酸序列。

连锁不平衡指的是两个单倍体间出现的多态性，也可以被称为“配偶序列不一致”，是由于父母遗传给子代的两个基因型不一致造成的。

第二段：研究发现，单核苷酸多态性可以在细胞和分子水平上影响生物学实验结果，并且可以影响生物学实验之中的生物学过程。

单核苷酸多态性可以影响细胞信号转导，调节蛋白质翻译，以及影响某些基因的表达。

研究发现一些重要疾病可以与单核苷酸多态性有关，即某些单核苷酸的变异可能会导致或促进疾病的发生，例如糖尿病和肿瘤。

第三段：研究表明，单倍型及连锁不平衡是由单核苷酸多态性产生的。

当两个单倍体的单核苷酸序列在某一位点上不一致时，就会导致连锁不平衡。

例如，父母某一基因座上的单核苷酸序列分别为A1和A2，则他们的子代可能会拥有三种不同的基因型，即A1A1，A1A2和A2A2。

而A1A2基因型就是连锁不平衡的表现形式。

第四段：连锁不平衡及其产生的单倍型有着重要的实际意义。

它们可以用来诊断遗传疾病，对相关疾病的发病机理有重要的指导作用。

单核苷酸多态性也被广泛用于基因定位，从而可以帮助科学家研究包括遗传病在内的一些疾病的发病机制。

此外，单核苷酸多态性还可以被用于分析遗传多样性，研究物种演化，以及优化育种。

第五段：综上所述，单核苷酸多态性、单倍型及连锁不平衡是一个重要的概念。

它们可以帮助人们了解遗传多样性，指导基因的定位，诊断遗传性疾病，甚至有助于物种的演化。

在未来，这些概念将能够帮助我们更好地掌握遗传学的基础知识，在相关的研究和应用中发挥重要作用。

高变基因计算方法

高变基因计算方法基因变异是生物进化中的重要现象，对科学研究、医学诊断和疾病治疗有着深远的影响。

高变基因指的是那些在种群中具有较高变异频率的基因。

本文将详细介绍高变基因的计算方法，以帮助研究人员更好地理解基因变异的机制。

一、高变基因的定义及意义高变基因是指在基因组中变异频率较高的基因，它们在生物进化、适应性变化以及疾病发生中起着关键作用。

研究高变基因有助于揭示生物的遗传多样性、适应机制以及疾病易感性与治疗靶点。

二、高变基因计算方法1.基于序列比对的方法（1）多序列比对：将多个基因序列进行比对，找出保守区域和变异区域。

（2）同义替换率（Synonymous Substitution Rate, dS）和非同义替换率（Non-synonymous Substitution Rate, dN）：计算基因编码区序列的替换率，分析基因在进化过程中的自然选择压力。

（3）变异频率分析：统计基因序列中各个位点的变异频率，筛选出高变基因。

2.基于群体遗传学的方法（1）单倍型分析：通过分析基因的单倍型结构，找出在群体中频率较高的单倍型，从而确定高变基因。

（2）连锁不平衡分析：检测基因座之间的连锁关系，分析基因变异在群体中的传播。

（3）群体遗传结构分析：利用群体遗传学方法，如结构分析、主成分分析等，研究基因在群体中的分布和变异。

3.基于机器学习的方法（1）支持向量机（Support Vector Machine, SVM）：通过训练样本数据，构建分类器，识别高变基因。

（2）随机森林（Random Forest）：利用集成学习方法，对基因变异进行分类，筛选高变基因。

（3）深度学习：通过构建神经网络模型，自动提取基因序列特征，识别高变基因。

三、总结高变基因计算方法的研究对于揭示生物进化、适应机制和疾病发生具有重要意义。

研究人员可以根据实际需求，选择合适的计算方法，为基因研究提供有力支持。

基于连锁不平衡的标签SNP预测

华中科技大学硕士学位论文基于连锁不平衡的标签SNP预测姓名：方哲翔申请学位级别：硕士专业：生物信息技术指导教师：周艳红20071110华中科技大学硕士学位论文摘要单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism, SNP)是人类基因组中最丰富的遗传变异，占人类基因组遗传多态性的90%以上。

基因组上的SNP位点及其相应单体型的信息已经广泛地应用于疾病易感基因定位和药物基因组学研究。

近来研究表明，许多SNP位点间存在着一定的关联性，小规模的SNP位点—标签SNP（tagSNP）就可以提供全体SNP的遗传模式信息。

将标签SNP位点应用于复杂遗传疾病以及药物反应的关联分析中，可以极大地减少SNP基因分型的费用，提高关联分析的效率。

因此，如何有效地预测标签SNP已经成为当前生物信息学领域的研究热点之一。

为此，开展了标签SNP预测的相关研究。

针对SNP基因型数据集，开发了基于连锁不平衡（linkage disequilibrium, LD）的标签SNP预测程序tagSNPPRE。

首先以SNP序列中成对SNP间的连锁不平衡为基础，划分模糊单体域（haplotype block）；并使用贪心穷举的混合算法预测出所有候选标签SNP集；再融合单个SNP位点的基因型分型率（%genotype）、最小等位基因频率（MAF）以及哈迪-温伯格平衡P值（HWPval）三个统计特征对所有候选标签SNP集进行筛选，最终得出最佳的标签SNP集。

在广泛使用的基因型数据集上进行测试，测试结果显示tagSNPPRE具有较好的预测效果。

为了方便标签SNP相关新特征的挖掘和发现，初步构建了本地二级数据库—SNP数据库。

以国际知名的数据库dbSNP作为数据来源，对dbSNP数据库进行了分析和处理，完成了SNP数据库的初步构建工作，并提供SNP查询服务。

关键词：单核苷酸多态性; 标签SNP; 连锁不平衡; 单体域; 单体型华中科技大学硕士学位论文AbstractSingle nucleotide polymorphism (SNP) is the most common type of genetic variants in human genome，taking up more than 90% of human genetic polymorphisms. SNPs and haplotypes in the human genome have been widely used in the identification of disease-associated genes and the study of pharmacogenomics. Recent studies have revealed that many SNPs are strongly correlated, which makes it feasible to choose a small amount of SNPs that contain almost the entire genetic model information. The use of tagSNPs can greatly reduce genotyping expense and is promising to improve the effect of association studies. Therefore, how to effectively predict the tagSNP has become one of the most important studies in the field of Bioinformatics, and a study of tagSNP prediction is presented.A computational program tagSNPPRE is developed to predict tagSNPs on the genotype dataset. First, it partitions the haplotype blocks based on linkage disequilibrium of pairwise SNPs and uses the greedy exhaustive hybrid approach to work out all the potential tagSNP sets. Then it predicts the best tagSNP set out of potential tagSNP sets using three statistical features(%genotype、MAF and HWPval). Testing results on the widely used genotype dataset demonstrate that tagSNPPRE has better prediction accuracy.In order to mine new features for the prediction of tagSNPs, a secondary local SNP database is preliminarily constructed. The SNP database is built based on the information and biological data provided by the famous database dbSNP. The downloaded primary data is analyzed and processed, and then is successively shifted into local database for further research. The preliminary construction of SNP database has finished, and then the search service has been provided.Key words: single nucleotide polymorphism; tagSNP; linkage disequilibrium;haplotype block; haplotype独创性声明本人声明所呈交的学位论文是我个人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果。

单倍型分析及其在全基因组关联分析中的研究进展

120猪业科学 SWINE INDUSTRY SCIENCE 2017年34卷第08期遗传改良GENETIC IMPROVEMENT 北京顺鑫农业小店种猪分公司协办单倍型分析及其在全基因组关联分析中的研究进展宋志芳，于国升，邢荷岩，芦春莲，曹洪战*（河北农业大学动物科技学院，河北保定 071000）基金项目：河北省科技计划项目“深县猪新品系的选育”（15226301D）作者简介：宋志芳（1992-），女，硕士研究生，研究方向为动物遗传育种，E-mail ：187********@ 通讯作者：曹洪战（1970-），男，教授，博士，硕士、博士研究生导师，研究方向为养猪生产，动物遗传育种与繁殖，E-mail:chz516@如果要分析某基因中单个位点与动植物复杂疾病或性状的关联程度，产生的结果可能是可靠的[1]。

对某区域内多个位点组成的单倍型块与疾病或性状进行分析，才可能找到与之相关的遗传标记，进而发掘相关的候选基因[2]。

单倍型分析已经成为连锁不平衡分析和寻找重要基因等的工具。

可以通过多种方式和途径进行单倍型的构建及其频率的获得，比如对染色体进行测序、遗传标记结合家系信息进行连锁分析和通过软件计算群体的单倍型频率等[3]。

通过候选基因法和连锁不平衡法可以确定与研究对象相关的单核苷酸多态，但前者需要全基因组测序，成本高。

在对SNP 芯片数据与性状进行GWAS 分析时，单倍型分析是其中重要的一环，获得与疾病或性状显著相关的SNPs 后，判断位点间的连锁程度，并计算每个单倍型的频率及其与疾病或性状相关性的P 值，找到全基因组内是否存在单倍型。

在关联分析中，应该有效利用SNP 信息，找到更多与动植物疾病或性状相关的可靠SNP位点，进行疾病治疗和动植物育种。

1 单倍型分析的有关概念1.1　单倍型（haplotype）单倍型指在同一染色体上或一定区域内若干个决定同一性状的且紧密连锁的SNPs，具有统计学关联性，可以是两个基因座或整条染色体。

SNP检测原理和应用

SNP检测技术
阅微基因
内容简介
1 2 3
SNP 概念
SNP 研究应用 SNP 检测技术
SNP 检测方法选择
4
SNP 的概念
单核苷酸多态性(Single Nucleotide Polymorphism，SNP)，指由于单个核苷酸碱基的改变而导致的核酸序列的多态性。在不同个体的同一条染色体或同一位点的核苷酸序列中，绝大多数核苷酸序列一致而只有一个碱基不同的现象，即SNP。
பைடு நூலகம்
药物基因组学研究中的应用

SNPs 可以反映个体的遗传差异,SNPs 位点与个体的药物反应进行相关分析，从而确定基因在药物作用中的功能和意义。这样既可以根据患者的遗传特性设计治疗方案，实现“个性化治疗”，提高药效，降低药物的毒副作用，又可以在临床试验阶段为特定的药物选择合适的受试者，提高效率，减少费用。 Paulussen 等分析了CYP3A5基因的5′区，鉴定了两个连锁的多态位点:T2369G、A245G，从而把表型与基因型联系起来。这两个多态位点位于转录调控区，与基因的表达和活性的提高有关。CYP3A5在个体间可有可无，但能明显影响药物的代谢动力学，进而影响个体对药物的反应及疾病易感性。Macphee等研究发现，不到10%的白人有CYP3A5，而60%以上的非洲黑人有CYP3AP1 G244 等位基因，该基因型是表达CYP3A5所必需的，导致非洲人对药物的需要量比其他人群高。
SNP 的特点
遗传稳定性与微卫星等重复序列多态性标记相比，SNP 具有更高的遗传稳定性。易实现分析的自动化 SNP标记在人群中只有两种等位型 (allele) 。这样在检测时只需一个“+\-”或“全\无”的方式，而无须象检测限制性片段长度多态性，微卫星那样对片段的长度作出测量，这使得基于SNP的检测分析方法易实现自动化。

基于SNP的连锁不平衡分析

药物基因组学教研室
D’=0, r2=0
药物基因组学教研室
D’=1, r2=1
药物基因组学教研室
D’=0, r2=0.33
药物基因组学教研室
（二）影响LD的因素（二）影响LD的因素
6 遗传漂变：群体较小，导致群体中基因频率随机波动的现象称为遗传漂变。一般认为：群体越小，漂变效应越大→ LD程度↑。 6 “奠基者效应”：是一种剧烈的漂变；指一个小群体从一个大群体中分离出来，并逐渐发展壮大的现象。 “奠基者效应” → LD程度↑ 6 人口增长：人口增长会降低遗传漂变，LD强度减弱。群体的增长→LD程度↓；群体的再分→LD程度↑（“奠基者效应”）。
AC、AT、GC、GT
药物基因组学教研室
LD存在，实际上只存在少数几个常见的单体型：
6 例如，在一段含有6个SNPs区域中，理论上应有26=64 种单体型, 实际上只有3种常见的单体型(频率90%)。 6 对1和2: 4种单体型中实际只有AC和GT是常见的。
1 2 3 4 5 6 …A…C…A…T…G…T …A…C…C…G…C…T …G…T…C…G…G…A … 其他 …
1. 基于LD 的关联分析原理
比较遗传标记差异：
患者-正常人
致病基因-遗传标记强 LD
致病基因在疾病发生中相对危险度
药物基因组学教研室
基于SNP的LD分析原理
SNP1(A/G) 强 LD
当SNP1A与疾病易患性有关观察到 SNP2C频率患病群体高于对照群体
SNP2(C/T)
等位基因A: 与该疾病相关单体型AC: 确定了与疾病相关的风险因子
药物基因组学教研室
3. SNPs的基因型
5 人体除性染色体外，每个染色体都有两份，个体所拥有的一对等位基因的类型称作基因型。 5 例如，一SNPs(A/G)，则个体在该位点的基因型则：

Haploview软件使用方法图解

Haploview 软件使用方法图解Haploview 是一个进行单倍型分析的一个软件，该软件具有如下功能： 1.连锁不平衡与单倍型分析 2.单倍型人群频率估算 3.SNP 与单倍型关系分析 4.相互关系的排列测验 5.可以从 HapMap 上直接下载基因型信息网址：/haploview 下载：Windows 版： HapInstall.exe Mac / Unix / Linux Haploview.jar （安装：java -jar Haploview.jar） JAVA 下载在安装该软件之前，必须先安装一个“JAVA” ，Haploview 必须在 JAVA 环境下才能运行。

首先要选择要分析数据的类型，包括 Linkage format 、Haps format 、Hapmap format、 Phase format 等。

我们主要选 Hapmap format 这种类型。

这种类型的数据可以直接从 Hapmap 网站 ()中直接下载。

1，进入 Hapmap 网站。

依次：Data/Generic Genome Browser(数据/通用基因组浏览器)。

输入要查询的基因名称，如 xrcc1，在右面选择“显示 SNP genotype data”, 点击配置根据需要选择 CHB(中国汉族人群)。

Output format 打开格式）（选择 Open directly in HaploView （输出后的文件可直接导入 Haploview 软件）。

点击“执行” ，将文件保存到指定位置比如桌面。

打开 haploview 软件，选择 Hapmap format，点击 browse，选择刚刚下载下来的文件。

左边的 LD Plot 表示该基因所以 snp 的的连锁情况，各个方块的颜色由浅至深（白——红），表示连锁程度由低到高，深红色表示完全连锁。

基于SNP的连锁不平衡分析

基于SNP的连锁不平衡分析SNP（单核苷酸多态性）是一种常见的遗传变异形式，它在人类基因组中广泛存在。

SNP的分析对于研究基因和疾病之间的关联以及个体遗传多样性具有重要意义。

连锁不平衡是指不同位点上的SNP之间存在非随机的关联。

基于SNP的连锁不平衡分析是一种研究人类遗传变异和疾病相关性的重要方法。

在过去的几十年中，研究人员已发现SNP在人类基因组中的定位，并建立了全球多种族的SNP数据库。

借助这些数据库，研究人员可以对不同个体和个体群体中的SNP进行分析，并研究这些SNP与特定疾病之间的关联。

连锁不平衡分析基于人类基因组中SNP之间的非随机关联进行。

通常，SNP之间的连接表现为连锁不平衡区块。

通过对大量SNP的分析，研究人员可以确定这些区块，并评估它们与疾病之间的相关性。

在研究中，研究人员通常使用统计学方法来确认这些关联，如皮尔逊卡方检验和Fisher确切概率检验。

连锁不平衡分析的目标是确定SNP与疾病之间的关联，以便进一步研究疾病的遗传机制。

通过分析SNP之间的连锁不平衡，研究人员可以发现一些SNP与特定疾病之间的高度关联，从而提供了潜在的遗传变异标记。

这些标记可以用于疾病风险评估、个体遗传多样性研究、个性化医疗和药物研发等领域。

在连锁不平衡分析中，研究人员通常需要考虑多个因素，如样本大小、个体群体的遗传背景和其他环境因素。

此外，SNP之间的连锁不平衡关系可能存在种族和地理差异。

因此，在连锁不平衡分析中，研究人员需要对样本进行严密的筛选和分类，并考虑这些因素的影响。

需要注意的是，虽然连锁不平衡分析可以揭示SNP与疾病之间的关联，但它并不能确定因果关系。

因此，研究人员在进行连锁不平衡分析时需要谨慎解读结果，并结合其他实验证据来确定SNP与疾病之间的具体关系。

总之，基于SNP的连锁不平衡分析是一种有效的研究人类遗传变异和疾病相关性的方法。

通过分析SNP之间的非随机关联，研究人员可以鉴定潜在的遗传变异标记，并进一步研究这些标记与疾病之间的关系。

单倍型分析及连锁分析

if fA1G2 = fA1 * fG2

Then D’ measures ignificance.
D=0 if fA1G2 = fA1 * fG2 + D
A/G A/T
PHASE2.0.2软件
功能
根据群体基因型重构个体单倍型 2. 计算群体单倍型的分布频率
1.
Input 文件

Spectrum LD Measures LD Test
1.

Input文件
格式：文本文件

58 = sample size 5 = locus number 608 885 1 GG TC 2 GG TC 3 GG TC 4 AG TC 5 GG TC 6 GG TT ……..
1277 GG GG GG GT GG GG
1.
Output文件
包含5个输出文件
1.分别为OUT, OUT_FREQS, OUT_MONITOR, OUT_PAIRS, OUT_RECOM 2. OUT_FREQS和OUT_PAIRS为常用结果文件
连锁分析软件—LDA
功能
计算位点的Hardy-Weinberg Equilibrium。 2. 计算二个位点间的连锁程度，结果以D，D’, r2等表示。 3. 进一步进行连锁分析，有LD likelihood-ratio test 和LD likelihood-ratio test 二种分析方法，花费时间长，但可以给出X2值和P值
示例
3 5 P 300 1313 1500 2023 5635 MSSSM #1 12 1 0 1 3 11 0 1 0 3 #2 12 1 1 1 2 12 0 0 0 3 #3 -1 ? 0 0 2 -1 ? 1 1 13

Haploview软件使用方法图解

Haploview 软件使用方法图解Haploview 是一个进行单倍型分析的一个软件，该软件具有如下功能： 1.连锁不平衡与单倍型分析 2.单倍型人群频率估算 3.SNP 与单倍型关系分析 4.相互关系的排列测验 5.可以从 HapMap 上直接下载基因型信息网址：/haploview 下载：Windows 版： HapInstall.exe Mac / Unix / Linux Haploview.jar （安装：java -jar Haploview.jar） JAVA 下载在安装该软件之前，必须先安装一个“JAVA” ，Haploview 必须在 JAVA 环境下才能运行。

首先要选择要分析数据的类型，包括 Linkage format 、Haps format 、Hapmap format、 Phase format 等。

我们主要选 Hapmap format 这种类型。

这种类型的数据可以直接从 Hapmap 网站 ()中直接下载。

1，进入 Hapmap 网站。

依次：Data/Generic Genome Browser(数据/通用基因组浏览器)。

输入要查询的基因名称，如 xrcc1，在右面选择“显示 SNP genotype data”, 点击配置根据需要选择 CHB(中国汉族人群)。

Output format 打开格式）（选择 Open directly in HaploView （输出后的文件可直接导入 Haploview 软件）。

点击“执行” ，将文件保存到指定位置比如桌面。

打开 haploview 软件，选择 Hapmap format，点击 browse，选择刚刚下载下来的文件。

左边的 LD Plot 表示该基因所以 snp 的的连锁情况，各个方块的颜色由浅至深（白——红），表示连锁程度由低到高，深红色表示完全连锁。

全基因组范围内SNP关联分析(GWAS)技术

单核苷酸多态的测定及数据格式
（1）PCR （2）SNP芯片（3）新一代测序技术
1
AGATACGGCTAAACTTGGGGGTTTTTAAACCCCTT AGATAAGGCTAAACTTGGGGGTTTTTAAGCCCCTT
chr6
2
AGATAAGGCTAAACTTGGGGGTTTTTAAGCCCCTT AGATAAGGCTAAACTTGGGGGTTTTTAAACCCCTT
chr6
3
chr6
4
AGATAAGGCTAAACTTGGGGGTTTTTAAACCCCTT AGATAAGGCTAAACTTGGGGGTTTTTAAACCCCTT
chr6
突变率低，一次突变，遗传+自然选择使得等位扩增，snp多为二态Biblioteka 一、单核苷酸多态及数据格式
注：
（1）理论上讲，SNP既可能是二等位多态性，也可能是3个或4个等位多态性，但实际上，后两者非常少见，几乎可以忽略。
chr6
dbSNP &array:
AGATA[A/C]GGCTAAAC
GTTTTTAA[A/G]CCCCTT
PCR data
or
PCR和芯芯片技术
or
PCR
A/C SNP1
A/G SNP2
1
AGATACGGCTAAACTTGGGGGTTTTTAAACCCCTT AGATAAGGCTAAACTTGGGGGTTTTTAAGCCCCTT
当我们检测该SNP位点与疾病的关系时，我们不知道等位以何种方式起作用（等位、基因型、显性、隐性）。
关联检验
关联检验的模型
1、Genotypic Model Hypothesis: all 3 different genotypes have different effects

植物基因组中的连锁不平衡

Abstract: Linkage disequilibrium (LD) is one of the most recently focused interests in the field of plant genomics. LD
mapping is an effective approach to discovering novel genes and a bridge for connecting structural genomics to phenomics. LD mapping was first applied in plants in 2001. Since then, researches on the structure and extent of LD and LD mapping have been reported in a wide range of plant species. The basic theory of LD and its application in LD mapping, haplotype diversity analysis, htSNP identification and population genetics were reviewed in this paper. And advances of LD research in plants including influences of population structure, gene conversion, epistasis and G×E interactions, and future prospects were also presented. China has abundant germplasm resources, but gene discovery lags behind. Intensive researches on LD will certainly accelerate rapid development of plant genomics, especially the progress of gene discovery based on germplasm resources in China. Keywords: linkage disequilibrium (LD); LD structure; LD mapping

SNP分子标记的原理及应用解析

特点：由于该方法简单快速，因而被广泛运用于未知基因突变的检测。这种方法的弊端在于不能确定突变类型和具体位置。
1.3 变性梯度凝胶电泳（DGGE）
原理：是利用长度相同的双链 DNA片段解链温度不同的原理,通过梯度变性胶将 DNA片段分开的电泳技术。
2. 等位基因特异 PCR ( AS-PCR)
管经强激光激发，核酸分子解吸附为单电荷离子，电场中
离子飞行时间与离子质量成反比，通过检测核酸分子在真空管中的飞行时间而获得样品分析物的精确分子量，从而检测出SNP位点信息。☺
优势
（1）质谱仪检测的是分子最本质的特征之一——分子量，不涉及荧光标记、凝胶电泳等，就能检测一个碱基的差异，准确性高，机器本身出错的概率非常低；（2）质谱仪的灵敏度非常高，检测窗口内，任何pmol级别的物质都能被检测出来；（3）通量高：几秒就能检测完一个反应孔；（4）操作简单，仪器要求简单，除质谱仪外，都是常规PCR仪器；（5）灵活：每天可以完成几个反应至上万个反应；（6）便宜：引物不带荧光标记，普通长度（3条引物总长80bp左右），此外在一个反应孔内能完成4个或更多的反应，即通常所说的4重反应；（7）兼容性强：质谱仪还能在核酸的其它方向，以及蛋白质组学、微生物鉴定等领域也能应用。（8）质谱技术是“一管式操作”，即反应体系在生化学实验过程中始终在一个试管内反应，没有多次转移，这样就减少被污染的概率。
SNaPshot PCR产物纯化
乙醇沉淀法: 11 个步骤, > 1 小时
Add reagents
Seal plate & incubate
Centrifuge
Empty plate
Add reagents

基于SNP的连锁不平衡分析

基因型
表现型
(疾病)
环境
5 寻找基因型与表现型的关系是遗传学的基本目标。
基因型
药物基因组学教研室
药物基因组学
药物
(耐药、不良反应)
4. SNPs可用于发现致病基因
SNPs等位基因导致疾病的突变
携带者
发生疾病的风险↑
6 大部分SNPs都不具有这种功能性的变异，但是可以作为寻找致病基因的标志（路标）。
5. SNPs分析: 基于实验的分析方法
未知SNPs 温度梯度凝胶电泳(TGGE) 变性梯度凝胶电泳(DGGE) 单链构象多态性(SSCP) 变性高效液相色谱检测(DHPLC) 限制性片段长度多态性(RFLP) 随机扩增多态性DNA(RAPD)
发现含有SNP的DNA链: 测序
已知SNPs 突变错配扩增检验实时定量PCR技术焦磷酸微测序技术荧光偏振光技术基因芯片技术
6 95% CI的定义：
} 区间上限值CU＞0.98
区间下限值CL＞0.70
“强LD”
区间上限值CU＜0.90： “重组证明明显”；
其余：
“无提示意义”。
药物基因组学教研室
r2的意义:
6 r2是与频率有关的量，在两位点间无重组时， r2也不一定达到最大值1。
6 r 2＝1 说明两位无重组； 4种单倍型最多只能出现 2种(AB, ab)，且等位基因频率相同。称为完美LD：观察一个标记即可得到另一标记的全部信息。
6 “奠基者效应”：是一种剧烈的漂变；指一个小群体从一个大群体中分离出来，并逐渐发展壮大的现象。 “奠基者效应” → LD程度↑
6 人口增长：人口增长会降低遗传漂变，LD强度减弱。群体的增长→LD程度↓；群体的再分→LD程度↑（“奠基者效应”）。

单倍型分析及连锁分析

1.
Output文件
包含5个输出文件
1.分别为OUT, OUT_FREQS, OUT_MONITOR, OUT_PAIRS, OUT_RECOM 2. OUT_FREQS和OUT_PAIRS为常用结果文件
连锁分析软件—LDA
功能
计算位点的Hardy-Weinberg Equilibrium。 2. 计算二个位点间的连锁程度，结果以D，D’, r2等表示。 3. 进一步进行连锁分析，有LD likelihood-ratio test 和LD likelihood-ratio test 二种分析方法，花费时间长，但可以给出X2值和P值
if fA1G2 = fA1 * fG2

Then D’ measures ignificance.
D=0 if fA1G2 = fA1 * fG2 + D
A/G A/T
PHASE2.0.2软件
功能
根据群体基因型重构个体单倍型 2. 计算群体单倍型的分布频率
1.
Input 文件

Number Of Individuals Number Of Loci P Position(1) Position(2) …Position (Number Of Loci) LocusType(1) LocusType(2) ... LocusType (Number Of Loci) ID(1) Genotype(1) ID(2) Genotype(2) . . . ID (Number Of Individuals)] Genotype ( Number Of Individuals)
1345 TT TT TT CT TT TT