组蛋白去乙酰化酶(HDACs)的研究进展

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组蛋白乙酰化与肿瘤之间的研究进展

组蛋白乙酰化与肿瘤之间的研究进展组蛋白被修饰所引起的染色质结构的改变和基因表达调控中发挥着重要的作用，这些修饰主要包括甲基化、乙酰化、磷酸化和泛素化等，其中以乙酰化尤为重要。

组蛋白的乙酰化状态，由组蛋白乙酰转移酶和乙酰控制，通过调节染色质无障碍的细胞机制。

表观遗传修饰，如组蛋白乙酰化在许多癌基因驱动的转录调控中发挥核心作用。

表观遗传学是一种细胞内在机制，染色质结构可以由DNA和组蛋白的化学修饰，包括甲基化和乙酰化的改变，而不影响遗传密码。

标签：组蛋白乙酰化肿瘤遗传异常已被公认为是癌症的标志。

然而，在过去几十年的研究表明，表观遗传调控也参与了癌症的发展[1]。

通过独立修改改变遗传的DNA序列的染色体架构，以维持基因组的完整性，即遗传密码。

染色质是有核小体核心组成，在其中DNA被缠绕在芯组蛋白八聚体，染色质结构可以由DNA和组蛋白的化学修饰，包括甲基化和乙酰化而改变，而不影响遗传密码[2]。

与基因突变或缺失相比，表观遗传变化是可逆的[3]。

Deng Y 等通过调查脑啡肽酶（NEP）的基因在小鼠神经母细胞瘤神经-2a干扰素（N2a ）细胞的表观遗传调控发现，NEP的基因的表达是通过DNA甲基化和组蛋白乙酰化中的N2a细胞调节。

组蛋白乙酰化对DNA甲基化没有影响[4]。

越来越多的证据表明表观遗传学在癌症中有重要的、病因学的地位[5]。

遗传和表观遗传变化的积累有助于癌症的发生和发展，组蛋白脱乙酰化酶（HDACs ）是一类酶，负责基因表达的表观遗传调控的。

表观遗传影响，如DNA甲基化，组蛋白乙酰化，并通过微RNA上调/下调的基因，改变个体的遗传组成但不影响DNA的碱基对序列[6]。

MPT0G030是一种新型的组蛋白脱乙酰化酶，其显示出对各种人癌细胞系的广谱的细胞毒性有效和选择性I类HDAC 抑制剂[7]。

组蛋白去乙酰化抑制剂（HDACi）有在不同组织类型的肿瘤细胞中诱导生长停滞和凋亡的功能[8]。

组蛋白是由大量的酶，如组蛋白乙酰转移酶（HATS），脱乙酰基酶（HDACs ），甲基化酶和去甲基化酶修饰，这些修改可能会改变染色质结构调节多种生物过程，如基因表达细胞周期进程和DNA修复。

组蛋白去乙酰化酶及去甲基化酶抑制剂在胃肠道肿瘤的研究进展

现代消化及介入诊疗　２０２１年第２６卷第１期ＭｏｄｅｒｎＤｉｇｅｓｔｉｏｎ＆Ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎ２０２１牞Ｖｏｌ．２６牞Ｎｏ．１　·综述·组蛋白去乙酰化酶及去甲基化酶抑制剂在胃肠道肿瘤的研究进展陈俊豪１，２，丁杰１，２，李显２，岑祥莹２，张林２，吴明２，樊斐２，曾家兴２【提要】　组蛋白甲基化及乙酰化修饰的平衡失调与多种肿瘤的发生、发展、侵袭、转移密切相关，多种胃肠道肿瘤中发现组蛋白去乙酰化酶（ＨＤＡＣ）及组蛋白赖氨酸特异性去甲基酶１（ＬＳＤ１）异常增高。

相应的，一些组蛋白去乙酰化酶抑制剂（ＨＤＡＣｉ）和ＬＳＤ１抑制剂已在胃肠道肿瘤的研究中取得进展，如异羟肟酸类ＨＤＡＣｉ在胃肠道抗肿瘤研究中取得良好疗效，但因其特异选择性低，易产生耐药性和严重副作用，在临床的进一步研究中受到限制；苯甲酰胺类ＨＤＡＣｉ在特异选择性有所提高，并且能够通过抑制肿瘤细胞分化、诱导免疫自噬、抑制细胞周期蛋白产生抑瘤作用，但其由于活性低而受到限制；环肽类ＨＤＡＣｉ特异性进一步增加，但只是出于研究的基础阶段。

相应的，ＬＳＤ１抑制剂，如苯环丙胺类、多肽类、小分子化合物抑制剂均在细胞层面有着良好的抑瘤作用，也在后期的整体实验均显示出耐药性和严重副作用。

这提示着单一的ＨＤＡＣｉ和ＬＳＤ１抑制剂的抑瘤效应均不佳，由于ＨＤＡＣ常和ＬＳＤ１形成复合体发挥转录调节作用，因此，双靶点抑制剂可能是有效的，后期的双靶点抑制剂，比如ＤｕａｎＹＣ等人报道了ＴＣＰ和ＳＡＨＡ的组合产生的环戊二烯衍生物，ＡｎａｓｔａｓＪＮ报道的Ｃｏｒｉｎ，的确呈现出更加显著的抑瘤成效，本文就ＨＤＡＣ、ＬＳＤ１抑制剂及二者的双重抑制剂在胃肠道肿瘤的研究进展进行综述。

【关键词】　组蛋白去甲基化酶；组蛋白去乙酰化酶；组蛋白去甲基化酶抑制剂；组蛋白去乙酰化酶抑制剂；双重抑制剂；胃癌与结肠癌中图分类号：Ｒ７３５．２；Ｒ５７　文献标志码：Ａ　ＤＯＩ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１６７２－２１５９．２０２１．０１．０２８作者单位：１５６３００３遵义医科大学研究生院；２５５００００贵州省人民医院胃肠外科通信作者：丁杰，Ｅｍａｉｌ：ｄｉｎｇｊｉｅｂｏｙ＠１２６．ｃｏｍ基金项目：国家自然科学基金（８１３６０３６６，８１３０２１６９）；贵州省社会发展攻关项目（黔科合ＳＹ字［２０１４］３０２３号）；贵州省优秀青年科技人才培养对象（黔科合平台人才［２０１７］５６０２）；贵州省高层次创新型人才培养对象（ＧＺＳＹＱＣＣ［２０１４］００１）；贵州省科技计划项目（黔科合基础［２０１９］１１９８号，黔科合基础［２０２０］１Ｚ０６４）；贵州省高层次留学人才创新创业项目（留学人才择优资助合同［２０１８］０４号）胃癌新发病例排在恶性肿瘤的第５位［１］，而结直肠癌是世界第三大恶性肿瘤和第四大癌症死亡原因，且无论是发病例数还是死亡率均呈上升趋势［２］。

HDACs_家族在乳腺癌中的研究进展

Advances in Clinical Medicine 临床医学进展, 2023, 13(6), 9937-9946 Published Online June 2023 in Hans. https:///journal/acm https:///10.12677/acm.2023.1361389HDACs 家族在乳腺癌中的研究进展苑豪芳1，刘震2*，达梦婷1，张瑾11青海大学研究生院，青海西宁 2青海大学附属医院，乳腺疾病诊疗中心，青海西宁收稿日期：2023年5月21日；录用日期：2023年6月18日；发布日期：2023年6月25日摘要近年来，组蛋白去乙酰化酶(Histone Deacetylase; HDACs)家族在乳腺癌发病机制中的研究备受关注。

HDACs 家族是一个重要的表观遗传学调节因子，可以去除组蛋白的乙酰基化修饰，从而影响基因的转录和表达。

研究发现，HDACs 家族在乳腺癌细胞中的表达与肿瘤的恶性程度和预后密切相关。

目前，针对HDACs 家族的抑制剂已成为乳腺癌治疗的重要策略之一。

总之，HDACs 家族在乳腺癌的研究进展为开发新的治疗策略提供了重要的理论基础和临床应用前景。

关键词HDACs ，组蛋白去乙酰化酶，乳腺癌，HDACi ，HDAC 抑制剂Research Progress of HDACs Family in Breast CancerHaofang Yuan 1, Zhen Liu 2*, Mengting Da 1, Jin Zhang 11Graduate School of Qinghai University, Xining Qinghai 2Breast Disease Diagnosis and Treatment Center, Affiliated Hospital of Qinghai University, Xining QinghaiReceived: May 21st , 2023; accepted: Jun. 18th , 2023; published: Jun. 25th , 2023AbstractRecently, the role of the histone deacetylase (HDACs) family in the pathogenesis of breast cancer is attracting attention. They are a family of important epigenetic regulators that suppress histone acetylation modifications, thereby affecting transcription and expression of genes. The expression of the HDAC family in breast cancer cells is found to be strongly associated with the malignancy and tumor prognosis. An inhibitor that currently targets the HDAC family is one of the key strate-*通讯作者。

组蛋白去乙酰化酶(HDACs)及其调控的研究进展

组蛋白去乙酰化酶(HDACs)及其调控的研究进展钟理;杨春燕;吴佳海【期刊名称】《中国农学通报》【年(卷),期】2014(30)21【摘要】组蛋白乙酰化修饰是表观遗传研究的重要内容,其行使去乙酰化功能的去乙酰化酶更是临床肿瘤抑制剂研究开发的热点。

通过动物和酵母的深入研究,组蛋白去乙酰化酶广泛的参与了生物生长发育的调控。

介于组蛋白乙酰化修饰在植物上的相关研究较少,文章借鉴动物和酵母的研究结果,归纳了其作用方式,通过氨基酸序列相似性、蛋白保守结构域分析,分析了植物去乙酰化酶可能行使的功能,得出以下结论:从组蛋白去乙酰化酶(HDACs)对对激素及非生物胁迫的响应来看,HDACs广泛的参与了植物生长发育的调控;酵母、动植物HDACs蛋白保守结构域分布有所不同,表明植物HDACs可能存在与酵母、动物不同的功能和调控方式;植物也存在非组蛋白乙酰化修饰,但其发挥功能的酶还需要进一步确认。

【总页数】8页(P1-8)【关键词】组蛋白去乙酰化酶;功能;调控【作者】钟理;杨春燕;吴佳海【作者单位】贵州省草业研究所【正文语种】中文【中图分类】S1【相关文献】1.组蛋白去乙酰化酶HDAC2突变体构建及其SUMO修饰E3连接酶功能研究 [J], 郭韡;熊渊;黄宏;邢伟;李向云;徐祥2.组蛋白乙酰化酶和去乙酰化酶在细胞周期中的调控作用 [J], 李莉;田杰3.组蛋白去乙酰化酶(HDACs)的研究进展 [J], 夏靖;冯冰虹4.敲除组蛋白去乙酰化酶基因hdac对里氏木霉纤维素酶表达的调控作用 [J], 张珂珂; 周娇娇; 佘炜怡; 高云雨; 邓嘉雯; 谢宁; 田生礼5.组蛋白去乙酰化酶(HDACs)在胃癌中的研究进展 [J], 徐珊;尹晓燕;田字彬因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。

HDACs抑制剂在肿瘤治疗中的研究与发展

HDACs抑制剂在肿瘤治疗中的研究与发展近年来，肿瘤治疗领域出现了一种新兴的治疗方法，即利用组蛋白去乙酰化酶（HDACs）抑制剂治疗肿瘤。

HDACs是一类能够去除染色质中乙酰基修饰，从而影响基因表达和细胞命运的酶，而HDACs抑制剂则是一类药物，通过抑制HDACs的活性来影响细胞自身的调节系统，进而达到治疗肿瘤的目的。

HDACs抑制剂被证明在治疗多种类型的癌症中都拥有良好的效果，并且在许多肿瘤细胞系中已经被广泛研究。

最近的研究表明，HDACs抑制剂对肝癌、胰腺癌、乳腺癌、肺癌等多种癌症有着深远的影响。

同时，HDACs抑制剂具有较少毒副作用，可以与其他化学治疗药物或放疗技术联合使用，缓解患者痛苦，并提高治疗效果。

HDACs抑制剂的研究和发展至今已逐渐进入了临床实验阶段，其中一些具有代表性的HDACs抑制剂，如亚型选择性HDACs抑制剂和非选择性HDACs抑制剂，开展了多项临床实验，也取得了一定的临床应用成效。

一、HDACs抑制剂的分类根据对HDACs的作用机制和抑制剂药物的特点，HDACs抑制剂通常分为5类：类柿寒素、羧酸类、羟肟酸类、疏水性端环类和环类。

类柿寒素是由针孢菌类中提取出的天然化合物，药理研究表明，类柿寒素可抑制肿瘤细胞增殖，诱导细胞凋亡，同时通过调节不同的生物学途径实现抗肿瘤作用。

其中，VPA为最常用的类柿寒素抑制剂。

羧酸类抑制剂由多个酰化环类结构拓展而来，药理研究显示，这类抑制剂常用于对肝癌、胰腺癌、乳腺癌等癌症的治疗，其中SAHA可以被认为是目前应用最广的HDACs抑制剂。

羟肟酸类抑制剂是一类含有羟肟酸官能团的化合物，如Belinostat和Panobinostat等。

药理研究发现，这类抑制剂普遍具有良好的特异性和选择性，可以靶精细地调节肿瘤细胞的功能。

疏水性环类抑制剂是由苯酮环结构改良而来的一类抑制剂，其中Vorinostat是目前最常用的疏水性环类抑制剂，其作用机理主要是通过抑制HDACs增强组蛋白乙酰肽合酶（HATs）而产生抗肿瘤作用。

组蛋白去乙酰化酶的研究进展

组蛋白去乙酰化酶的研究进展组蛋白去乙酰化酶（HDACs）是一类重要的酶类蛋白质，在细胞核内对染色质修饰起着重要的作用，调节基因的表达。

在过去的几十年中，对HDACs的研究取得了重大进展，深化了人们对这些蛋白质的认知和理解。

一、HDACs的分类HDACs主要分为四类：I、II、III和IV类。

其中I、II类又分为A、B、C、D子型。

这四类HDACs在受体结构及功能上都有所不同。

从结构上来看，HDACs主要由三个结构域组成，包括一个催化结构域、一个辅酶A结合结构域和一个维持结构稳定的结构域。

二、HDACs的生物学功能HDACs主要通过催化组蛋白的去乙酰化反应来调节基因的表达。

在生物体内，组蛋白去乙酰化是一个非常关键的生物过程，能够帮助细胞调节基因转录的水平，从而影响细胞的生长、分化、凋亡和代谢等生物过程。

HDACs通过去掉组蛋白的乙酰基，使其变得更加紧密结合，从而抑制相应的基因表达。

三、HDACs在疾病治疗上的应用近年来，越来越多的研究表明，在很多重要的疾病中，包括癌症、炎症和神经系统疾病等，HDACs扮演着非常重要的角色。

特别是在抗癌治疗方面，HDACs已经成为了一个非常重要的领域。

很多针对HDACs的抗癌药物，如美罗华（Merck）、法诺司汀（Novartis）等，已经被广泛使用，并取得了很好的治疗效果。

四、HDACs与DNA甲基化的关系HDACs在细胞内还与DNA甲基化过程密切相关。

DNA甲基化是一种常见的表观修饰形式，在基因表达、DNA复制和细胞分化等生物过程中起着非常重要的作用。

通过调节HDACs的表达和活性，可以进一步影响细胞内DNA甲基化修饰，从而调节基因的表达。

总结起来，HDACs是一类非常重要的酶类蛋白质，对于细胞核内染色质修饰和基因转录调节起着重要的作用。

在细胞内，通过调节HDACs的表达和活性，可以进一步影响基因的表达和细胞的生物过程，具有广泛的研究和应用前景。

HDACs蛋白去乙酰化酶家族的生物学功能及其调控机制

HDACs蛋白去乙酰化酶家族的生物学功能及其调控机制HDACs蛋白去乙酰化酶家族是一类重要的细胞因子，其在许多生物学过程中都发挥着关键的作用。

本文将介绍HDACs蛋白去乙酰化酶家族的生物学功能及其调控机制。

一、HDACs蛋白去乙酰化酶家族的生物学功能HDACs蛋白去乙酰化酶家族主要参与细胞核内染色质修饰以及基因表达调控过程。

粗略的分类可以分为四类：1. 细胞周期调控：HDAC-1主要参与细胞周期调控，其促进细胞G1期的进程和有丝分裂；2. 细胞凋亡：HDACs家族从不同方面调控细胞凋亡。

如HDAC6在细胞凋亡过程中的活性会升高，通过促进生长因子受体的囊泡化发挥作用；3. DNA修复：HDACs还可能参与细胞的DNA修复过程。

如在非小细胞肺癌中，一个非常强的HDAC抑制剂可以通过激活细胞内的铜离子去促进DNA损伤修复；4. 肿瘤相关：在癌症领域，HDACs的表达及活性都发生了异常改变。

HDACs 被认为是一种很好的肿瘤治疗靶点。

二、HDACs蛋白的调控机制HDACs蛋白的表达和活性会受到许多因素的影响。

目前最为深入的研究是在小核苷酸环以及转录因子调控方面。

1. 小核苷酸环调控小核苷酸环是非常重要的基因调控元件，它们能够通过DNA甲基化和脱甲基化等方式改变核酸结构，从而影响转录因子的结合及作用。

其中HDACs家族成员在小核苷酸环形成过程中发挥了重要的作用。

通过组蛋白修饰、DNA去甲基化等方式调控小核苷酸环的形成，HDACs蛋白可以在这一过程中起到调节转录因子活性的作用。

2. 转录因子调控转录因子作为调控基因表达的关键因子，对于HDACs蛋白的表达和活性有着重要的作用。

例如STAT3、YY1和SP1等转录因子与HDACs家族成员之间具有整合作用，通过修饰小核苷酸环、组蛋白去乙酰化等方式来转录以上所述的四类基因。

三、未来展望HDACs家族成员发挥了重要的生物学功能，对于细胞的生长和凋亡、合成DNA和修复DNA等方面都起到了关键的作用。

组蛋白去乙酰化酶6异常蛋白降解的关键调控因子

万方数据生堡型堂进匮垫！Ｑ生笠垒！鲞复！疆酰化，涉及了基因的调节。

ＨＤＡＣ６由１２１５个氨基酸构成，属于该家族中的ｌｉｂ类，由两个组蛋白去乙酰化酶活性功能区和一个泛素结合区构成，主要分布于细胞浆、核周结构和细胞的生长前沿区（１ｅａｄｉｎｇｅｄｇｅ），在心、肝、脑等脏器中有高表达。

ＨＤＡＣ６可使非组蛋白，包括ａｌｐｈ一微管蛋白等去乙酰化，并可调节细胞的运动∞Ｊ。

ＨＤＡＣ６的基因定位于ｘ染色体ｐ１１．２２～２３区带，约２１９２３ｂｐ，由２８个从４ｌｂｐ排列到６７７ｂｐ的外显子编码（Ｋａｗａｇｕｃｈｉ等．２００３）。

二、ｍ）ＡＣ６的功能区和结构特征从蛋白质结构来讲，ＨＤＡＣ６拥有两个独特的催化区域，在进化过程中，这种保守的双重催化反应功能区是识别ＨＤＡＣ６的标记。

ＨＤＡＣ６的第一催化区（ＤＤｌ）起始于第２１５位氨基酸，第二个催化区（ＤＤ２）起始于第６１０位氨基酸，两个催化区高度同源，而且均有去乙酰化酶活性，在体外ＨＤＡＣ６的去乙酰基活性主要由位于ｃ一末端的ＤＤ２来完成；在ＨＤＡＣ６的ｃ．末端还有一个保守的半胱氨酸和组氨酸富含区，被称为锌指结构（ＺｎＦ—ＵＢＰ），在ＵＰＳ中也有类似区域，因其可特异性粘附单一或多聚泛素链，也被称为泛素结合区；此外，在ＤＤ２与ＺｎＦ—ＵＢＰ之间有一个由８个保守的１４肽构成的重复区域（ＳＥｌ４），其决定了ＨＤＡＣ６去乙酰化功能靶向的定位，并使ＨＤＡＣ６锚定在细胞质中；最后是定位于Ｎ一末端和ＤＤｌ之间的细胞核输出信号区（ＮＥＳ），其可阻止ＨＤＡＣ６与细胞核蛋白结合，同时参与了人类ＨＤＡＣ６在细胞质中活性和稳定性的维持（图１）。

圈１ＨＤＡＣ６功能区的组织结构（引自Ｂｏｙａｕｌｔ等．２００７ａ，２６：５４６８—５４７６）三、ＩＩＤＡＯＩ的功能近年来对ＨＤＡＣ６功能的研究发现，它是位于细胞内蛋白质赖氨酸乙酰化和蛋白质泛素化两个信号系统交叉路口的功能蛋白。

ＨＤＡＣ６通过这两种功能调控了细胞内部异常蛋白的降解过程。

组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylases,HDACs)的分类及结构特点

少部分定位于胞质细胞器如线粒体中（主要是 Ⅲ类ＨＤＡＣｓ中的ＳＩＲＴ３、
３．Ｉ Ⅱ类 Ⅲ）ＡＣｓ哺乳动物有７种Ｓｉｒ２－ｒｅｌａｔｅｄｅｎｚｙｍｅｓ，ｓｉｒｔｕｉｎｓ，即 Ⅲ 类
的分类及结构特点
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随着生命科学的深入发展，对肿瘤的致病和发病机制的分子生物学
蛋白去乙酰化酶（ｈｉｓｔｏｎｅｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅｓ，ＨＤＡＣｓ）是维持染色体的基本
周向培
晶胞分析的结果显示，在位于锌结合域的Ｃｙｓ６６９与来自于邻近分子物与活性位点间作用可能的影响，剥野生型（ｗＴ型）ＨＤＡＣ４与ＨＤＡＣ４催化
７００Ａ单一突变体）的抑制物结构均进行了论证，结果显示突变体的结构去乙酰化作用，与基因转录抑制密切相关，牵涉到促基因沉默的诸多过Ｃ程，是抗肿瘤药物设计中的热门靶标。本文就此谈谈组蛋白去乙酰化酶与相应的无突变的野生型及排除紊乱状态下的锌结合域突变体蛋白相同。（ｈｉｓｔｏｎｅｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅｓ，ＨＤＡＣｓ）的分类及结构特点。
ＨＤＡＣ２、ＨＤＡＣ３、ＨＤＡＣ８：ＩＩ类｝ Ⅱ ）ＡＣｓ与酵母Ｈｄａｌ具有同源性，包括与ｃ～末端的亮氨酸富集序列构成组合式的结构。有关图中显示，ＨＤＡＣ１０
的去乙酰化序列（ＤＡｃ）用自框表示，亮氨酸富集序列（ｕ用阴影框来

组蛋白去乙酰化酶与心血管疾病的研究进展

组蛋白去乙酰化酶与心血管疾病的研究进展岳洪华;何国伟;刘晓程【摘要】组蛋白去乙酰化酶(HDAC)是表观遗传的调控子,调控着组蛋白尾,核染色质构象,蛋白-脱氧核酸之间的相互作用,转录及转录后的修饰等.HDAC在心血管疾病的发展中发挥着重要的调控作用,与动脉粥样硬化、心肌重构、高血压、肺动脉高压、心律失常、糖尿病性心肌病、心力衰竭等心血管疾病的发生、发展密切相关.抑制HDAC对心血管的保护发挥着重要作用,可成为心血管疾病的诊断和治疗的新方法,HDAC与HDAC抑制剂已经成为目前心血管疾病领域的研究热点.%Histone deacetylase(HDAC) is an epigenetic regulator,which regulates histone tail,chromatin conformation,interactions between protein and deoxyribonucleic acid,transcriptional and post-transcriptional modification.HDAC play an important role in the development of cardiovascular diseases such as atherosclerosis,myocardial remodeling,hypertension,pulmonary hypertension,arrhythmia,diabetic cardiomyopathy and heart failure.Inhibition of HDAC expression is cardiovascular protective,and can be a new method for the diagnosis and treatment of cardiovascular diseases.Therefore,the HDAC and HDAC inhibitors have become hot spots of the research field of treating and preventing the cardiovascular diseases.【期刊名称】《医学综述》【年(卷),期】2017(023)006【总页数】5页(P1104-1108)【关键词】组蛋白去乙酰化酶;组蛋白去乙酰化酶抑制剂;心血管疾病【作者】岳洪华;何国伟;刘晓程【作者单位】中国医学科学院北京协和医学院,北京 100730;泰达国际心血管病医院心外科,天津300457;中国医学科学院北京协和医学院,北京 100730;泰达国际心血管病医院心外科,天津300457;中国医学科学院北京协和医学院,北京 100730;泰达国际心血管病医院心外科,天津300457【正文语种】中文【中图分类】R34组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylases，HDAC)是一类蛋白酶，主要作用是改变蛋白的乙酰化水平，使核小体去乙酰化，核染色质凝聚，继而起到转录抑制作用[1]。

组蛋白去乙酰化酶(HDACs)的研究进展

ｔｅｆｒａｉｎａｄａｖｎｅｎｆｔｍｏｒｅｉｗｄｉｈｓｐｐｒｈｏｍｔｎｄａｃｍｅｔｏｏｕｒｗｅｅｒｖｅｅｎｔｉａｅ．
Ｋｅｏｄ：ｉｏｅｆａｅｌｓｓ（ＤＣ）ｕｏ；ｐｇｎｔｓｙｗｒｓｈｓｎｃｔａｅＨＡｓ；ｔｍｒｅｉｅｃｔｅｙｅｉ
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广东药学院学报
ＪｕｎｌｆＧａｇｏｇＰａｍｃｕｃｌｏｅｅｏｒａｏｕｎｄｎｈｒａｅｔａｌｇｉＣｌ
组蛋白去乙酰化酶（ＤＣ）ＨＡｓ的研究进展
夏靖，冯冰虹
（广东药学院药科学院广东广州５００）１０６
蛋白去乙酰化酶ＨＡｓＤＣ的结构分类及其与肿瘤发生发展关系两方面对ＨＡｓＤＣ做一综述。关键词：组蛋白去乙酰化酶（ＤＣ）肿瘤；ＨＡｓ；表观遗传学
中图分类号：３Ｑ７６文献标识码：ｄｉ１．９９ｊｉｎ１０８８．０００．２Ｒ７；８Ａｏ：０３６／．ｓ．０６— ７３２１．５０８ｓ

组蛋白去乙酰化酶的催化机制研究

组蛋白去乙酰化酶的催化机制研究组蛋白是DNA最重要的包裹蛋白，在细胞核内形成了染色质的基本单元——核小体。

组蛋白N末端含有丰富的赖氨酸残基，这些残基可以与乙酰化酶和去乙酰化酶相互作用，影响染色质的稳定性和基因的表达。

组蛋白去乙酰化酶是一种涉及染色质修饰的重要酶类，能够催化乙酰化组蛋白的去乙酰化反应，从而影响DNA的编码、转录、修饰等过程。

本文将介绍组蛋白去乙酰化酶的催化机制研究现状。

一. 组蛋白的乙酰化和去乙酰化在组蛋白上，乙酰化修饰（Ac）和去乙酰化修饰（DeAc）起着相反的作用。

组蛋白乙酰化修饰会降低染色质的紧密程度，使得DNA序列易于被读取和转录，从而促进基因的表达。

而组蛋白去乙酰化修饰则具有相反的作用，可以增加染色质的紧密程度，使得DNA序列不易被读取和转录。

这表明组蛋白的乙酰化和去乙酰化是一种对DNA编码的重要功能的调节。

二. 组蛋白去乙酰化酶的催化机制研究目前，组蛋白去乙酰化酶（HDACs）的启动机制和催化机制成为了组蛋白修饰研究的重要组成部分。

通过对于组蛋白去乙酰化酶的催化机制研究，可以有助于我们更好地了解这类酶对于基因表达的调控，以及其对于生物学进程的影响。

目前，人们在对组蛋白去乙酰化酶的催化机制进行研究时，主要关注两个方面：一是该酶的直接效应机制，即其所催化的酯滴定反应的过程；二是该酶与其底物之间的作用机制，包括酶与底物分子之间的相互作用和协同作用机制等。

在直接效应机制方面，目前的研究表明，组蛋白去乙酰化酶的催化机制至少在两个方面起作用：配体识别和酶底物相互作用。

（图1）（图1）在配体识别部分，组蛋白去乙酰化酶所激活的残基能够识别并修饰乙酰化残基。

同时，该酶的某些结构还能够控制酯滴定反应的进程和方向。

在酶底物相互作用部分，组蛋白去乙酰化酶所激活的残基能够识别并修饰乙酰化残基。

同时，该酶的某些结构还能够控制酯滴定反应的进程和方向。

除了直接效应机制之外，组蛋白去乙酰化酶与其底物之间的作用机制也是研究的重要方面。

2024年HDAC抑制剂市场前景分析

2024年HDAC抑制剂市场前景分析引言组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂是一类能够通过调节组蛋白去乙酰化修饰来干预基因表达的药物。

这类药物在癌症治疗和其他疾病研究中显示出巨大潜力。

本文将对HDAC抑制剂市场的前景进行分析。

市场规模和增长趋势近年来，全球对癌症治疗的需求不断增加，促使了HDAC抑制剂市场的快速发展。

根据市场研究报告，预计到2025年，全球HDAC抑制剂市场的价值将达到数十亿美元。

高发病率的癌症类型如乳腺癌、肺癌和结直肠癌等，将成为推动市场增长的主要驱动因素。

关键产品HDAC抑制剂市场涵盖了多种类型的抑制剂，具有不同的化学结构和作用机制。

以下是一些在市场上占据重要地位的HDAC抑制剂：1.Vorinostat（云南白药）：这是获得FDA批准的第一种HDAC抑制剂，广泛用于治疗恶性黑色素瘤和淋巴瘤等癌症类型。

2.Romidepsin（瑞代必赛）：作为一种二代HDAC抑制剂，被广泛应用于周围T细胞淋巴瘤的治疗，并在化疗失败的患者中显示出显著的疗效。

3.Belinostat（贝来霉素）：这种抑制剂具有广谱的抗肿瘤活性，目前正在临床试验中用于治疗多种恶性肿瘤。

市场推动力和挑战推动力•癌症发病率的增加：随着生活水平的提高和环境压力的增加，癌症患者数量不断增加，为HDAC抑制剂市场带来了巨大的商机。

•研究和发展投资的增加：许多制药公司和研究机构正投入大量资金用于HDAC抑制剂的研究和开发，这促进了市场的增长。

挑战•副作用和安全性问题：一些HDAC抑制剂可能导致副作用，例如恶心、呕吐和疲劳等。

因此，在开发过程中需要更加关注其安全性问题。

•创新新药的研发：目前市场上已有一些HDAC抑制剂，但需要更加专注于创新研发来满足不同疾病的需求。

市场前景和机会随着临床研究的不断深入和技术的进步，HDAC抑制剂市场将面临着许多机会： - 技术进步：新型HDAC抑制剂的开发将改进治疗效果，并减轻患者的副作用。

- 多个治疗领域的应用：HDAC抑制剂在肿瘤治疗以外的领域也具有潜力，如神经退行性疾病和心血管疾病等。

组蛋白去乙酰化酶(HDACs)的研究进展

组蛋白去乙酰化酶(HDACs)的研究进展【摘要】在肿瘤的表观遗传学研究中，组蛋白的乙酰化修饰对肿瘤的发生发展起重要作用。

正常细胞体一旦出现核内组蛋白乙酰化与去乙酰化的失衡，即会导致正常的细胞周期与细胞代谢行为的改变而诱发肿瘤。

组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylases，HDACs)催化组蛋白的去乙酰化，维系组蛋白乙酰化与去乙酰化的平衡状态，与癌相关基因转录表达、细胞增殖分化及细胞凋亡等诸多过程密切相关。

从组蛋白去乙酰化酶HDACs的结构分类及其与肿瘤发生发展关系两方面对HDACs做一综述。

【关键词】组蛋白去乙酰化酶(HDACs);肿瘤;表观遗传学Abstract:The modification for histone acetylation is of great importance for formulation and development oftumors in the epigenetic study of tumors. The disequilibrium of histone acetylation and deacetylation may cause some changes of cell cycle and cell metabolism. Histone deacetylases (HDACs) catalyze the deacetylation of histones，and maintain the equilibrium between histone acetylation and deacetylation as well. They are related to many regulation processes containing transcription of oncogene，cell cycle，apoptosis and so on. The structure classification of HDACs and the relationship between the HDACs and the formation and advancement of tumor were reviewed in this paper.Key words:histone feacetylases (HDACs); tumor; epigenetics肿瘤的发生是一个复杂的病理过程，受多重因素的影响，包括个体遗传因素、环境因素、物理化学因素、分子生物学因素等等。

基于HDAC+的双靶点抗肿瘤药物研究进展

基于HDAC 的双靶点抗肿瘤药物研究进展摘要：肿瘤的发生和发展涉及多个信号传导通路。

研究表明，多靶点抗癌药物可提高单靶点抗癌药物的治疗效果，并降低耐药性，是抗癌药物研发的重要研究方向。

目前，多靶点抗癌药物的设计是其研发的主要挑战之一。

组蛋白去乙酰化酶（histone deacetylases，HDACs）与肿瘤的发生密切相关，其抑制剂可以降低肿瘤细胞凋亡的阈值，具有广泛的抗肿瘤活性，并且可与多种抗肿瘤药物联合使用发挥协同作用。

本文主要对基于HDAC 抑制剂的双靶点抗癌药物的设计思路和生物活性进行综述。

关键词:HDAC抑制剂; 组蛋白去乙酰化酶; 双靶点药物;抗癌药物Abstract:Cancer is a multi-genetic disease arising from the accumulation of different genetic alterations affecting genesthat control cell proliferation and/or apoptosis. There is a general agreement that molecules interfering simultaneously withmultiple receptors might be more effective and less adaptive to resistance than single target agents. The design of multi-targetanti-tumor drugs has become one of the major challenges in the research and development of multi-target agents. Histonedeacetylases (HDACs) expressions were associated with the occurrence and development of cancer. HDAC inhibitors were pananticancer agents. They could lower the apoptotic threshold of tumor cells, and be combined with a variety of anticancer agentsto exert synergistic antitumor effects. Here we mainly reviewed the design of bi-target agentsthat based on the structure of HDAC inhibitors and their biological activities.Key words: HDAC inhibitors; histone deacetylases; Bi-target agents; anti-tumor drugs前言肿瘤是一类由遗传和/ 或表观遗传的改变而引起的复杂疾病。

组蛋白去乙酰化酶(HDAC)在调节机体能量代谢过程中的作用

hdac9敲除小鼠可减缓由高肪生成和胆固醇合成中发挥重要作用禁食状态下最新的一项研究表明sirt1作用于srebps使其发生去乙酰化进而使脂饮食诱导的体重增加口服葡萄糖耐量受损及胰srebps经泛素蛋白酶体途径进行降解结果导致岛素敏感性下降等且小鼠米色脂肪标志基因表达肝脏脂肪和胆固醇合成过程受到抑制walker等
处于一个动态过程Ｊ。以往研究认为，乙酰化修饰主要发生在组蛋白Ｎ－末端赖氨酸残基上，组蛋白乙
为ＩＩＩ型ＨＤＡＣｓ，又称为Ｓｉｒｔｕｉｎｓ（Ｓｉｒｔｌ－７）蛋白，这类ＨＤＡＣｓ与酵母菌转录抑制因子Ｓｉｒｔ２序列同源，需要ＮＡＤ作为辅助因子催化去乙酰化反应。
、
组蛋白去乙酰化酶（ＨＤＡＣ）的分类、结构
和功能
ｓｉｎｅ — ｓｐｅｃｉｆｉｃｈｉｓｔｏｎｅｄｅｍｅｔｈｙｌａｓｅ，ＬＳＤ１），这也使得
ＨＤＡＣｓ是在生物学进化过程中高度保守的一类蛋白，到目前为止，在哺乳动物体内共发现１８种
等．２０１０）。由于ＨＤＡＣｓ可催完全由一个保守的去乙酰化酶结构域组成，Ｎ和ｃ末端较短。全基因组关联研究表明，Ｉ型ＨＤＡＣｓ不仅与失活的染色质具有相互作用，在活跃的染色质区域也同样存在，在基因转录调控过程中发挥着重要作用。ＨＤＡＣ１和ＨＤＡＣ２被称为经典的去乙酰化酶，对组蛋白具有强烈的去乙酰化酶活性。两者的功能具有高度的重叠，主要参与形成复杂的转录抑制复合物，包括Ｓｉｎ３复合物，核小体重塑去乙酰化酶（ｎｕｃｌｅｏｓｏｍｅｒｅｍｏｄｅｌｉｎｇａｎｄ

组蛋白去乙酰化酶活性调节机制的研究

组蛋白去乙酰化酶活性调节机制的研究形如一朵盛开的鲜花，基因被生来不同的表观遗传标记爱护着，其中最重要的标记莫过于组蛋白修饰，它能够实现DNA浸润式的调控。

去乙酰化酶（HDACs）是一类关键的修饰酶，通过清除乙酰基，进而改变染色质结构和动态平衡，参与生物体内基因表达、细胞周期以及染色质结构的调控等生物学过程。

因此，探究HDACs活性的调节机制显得格外重要。

HDACs家族分为四个类别，其中最广泛研究的为II类，并包含HDAC4、5和7。

与组蛋白去乙酰化酶配合在一起形成复合物，起到反应催化的作用。

其催化活性由N-末端的片段调控，而该片段的转位调节因子钙调蛋白钙/钙调蛋白依赖激酶（CaMK）也同样参与了这一活性机制的调控。

随着研究的不断深入，人们也越来越重视该机制对于HADCs的调控作用。

作为一种ACS磷酸化磷酸酶，CaMKs家族在细胞内广泛存在于不同细胞类型中，并与不同信号通路相互作用，参与了细胞周期的调控、神经元增殖、突触传递等生理和病理过程。

经摸索，HDACs的催化活性和CaMKs家族酶的互作关系，性质迥异，可以说一大动物学之迷。

对于CaMKs族中所有亚型的亚细胞定位、表达及功能机制的研究一直是百家争鸣的话题，与此同时，其与其他磷酸酶家族相互作用的生物学意义已逐渐成为科学家进行生物学研究的热点。

最近的研究表明，CaMK的酶调节剂能够通过不同的方式诱导了对具有活性的HDACs的Zn2 +的释放，导致酶的活性不可逆地降低。

HDACs被认为是一个合适的药物靶点，在治疗多种癌症、神经性疾病和以及其他生理疾病方面展现了巨大的潜力。

随着药物开发的不断成熟和研究工具的不断完善，HDACs已成为一类重要的抗肿瘤药物致敏剂，如曲妥珠单抗和丝裂霉素。

然而，当前已知的HDACs激动剂数量较少，因此制约了该酶被治疗利用的应用范围和行业开发。

CaMKs是一类钙调素蛋白激酶，它们在许多重要的病理生理过程中扮演了重要的角色，如肌肉收缩、责任的神经组织发展和细胞凋亡等。

蛋白质翻译后修饰及乙酰化修饰研究

蛋白质翻译后修饰及乙酰化修饰研究在细胞内，蛋白质翻译是一个复杂的过程，包括翻译前、翻译中和翻译后的一系列生化反应。

其中，翻译后修饰是细胞中最为重要的一部分，它能够调节蛋白质的结构和功能，进而影响到细胞内的许多生理过程。

本文将着重讲解蛋白质翻译后修饰中的乙酰化修饰，并介绍一些相关的研究进展。

1. 蛋白质翻译后修饰蛋白质翻译后修饰是指蛋白质分子在翻译完成后，通过各种生化反应进行的一系列化学修饰。

这些修饰能够调节蛋白质的生物学功能和相关信号传导通路。

常见的蛋白质翻译后修饰包括磷酸化、甲基化、乙酰化、泛素化等。

其中，乙酰化修饰在细胞内是一种广泛存在的修饰形式，具有广泛的生物学功能。

2. 乙酰化修饰的生物学功能乙酰化修饰是指在蛋白质分子的赖氨酸残基上结合乙酰化基团，形成N-乙酰赖氨酸残基的一种化学修饰。

这种修饰主要通过组蛋白乙酰转移酶（HATs）和去乙酰化酶（HDACs）等催化酶进行。

乙酰化修饰可调节若干细胞内过程，如基因转录、基因表达、细胞周期、DNA修复、细胞分化等等。

3. 乙酰化修饰与肿瘤乙酰化修饰在调控肿瘤的发生和发展、抗肿瘤治疗等方面也发挥着非常重要的作用。

例如，组蛋白乙酰转移酶（HATs）能够促进肿瘤细胞的转录，并在多种肿瘤中高度表达。

同时，去乙酰化酶（HDACs）的活性也增强了癌细胞的生长和转移，因此HDACs被视为肿瘤治疗的新靶点。

4. 相关研究进展近年来，乙酰化修饰的研究逐渐成为生物学研究的热点。

研究人员不仅在乙酰化修饰的调控机制、乙酰化修饰与疾病之间的关系、使用抗癌药物治疗乙酰化修饰相关的癌症等方面进行了许多研究。

例如，2018年，美国加州大学洛杉矶分校的一位科学家团队发现，一种称为“p300”的组蛋白乙酰转移酶能够调节T细胞的免疫活性，从而与类风湿性关节炎等疾病有关。

此外，多种抗癌药物已经被发现具有抑制乙酰化修饰的能力，例如二苯氨丁酸和替沙单抗等。

5. 结语总的来说，乙酰化修饰在细胞内是一种非常重要的生物化学修饰形式，通过调节蛋白质的结构和功能，产生多种生物学效应，进而影响到多种细胞内physiological process。

组蛋白去乙酰化酶(HDACs)的研究进展

组蛋白去乙酰化酶(HDACs)的研究进展前言组蛋白去乙酰化酶(Histone deacetylase，HDAC)是具有广泛生物学功能的酶家族，包括基因表达调控、细胞生长和分化、DNA损伤应答和细胞凋亡等方面。

许多疾病的发生和发展也与HDAC有密切关系。

因此，HDAC在生命科学领域具有重大的研究价值。

HDACs家族HDACs家族是一个广泛分布在不同生物中的酶家族，在人类中共有18个成员。

根据其蛋白结构、亚细胞位置、生理功能等方面的差异，可以将HDACs分为四个类别。

其中：1.类I：HDAC1、HDAC2、HDAC3和HDAC8。

这类HDACs主要定位于细胞核，参与细胞周期调控、基因转录和修饰核小体等方面。

2.类II：HDAC4、HDAC5、HDAC6、HDAC7、HDAC9和HDAC10。

这类HDACs既在细胞核中发挥作用，也可以通过核质转运进入细胞质等亚细胞位置。

主要调控细胞运动、骨骼形成、心血管系统发生等生理功能。

3.类III：SIRT1-SIRT7。

这类HDACs属于NAD+-依赖性类III的去乙酰化酶。

它们具有调控细胞代谢平衡，包括细胞能量代谢、衰老以及昼夜周期等不同方面。

4.类IV：HDAC11。

这类HDACs也主要存在于细胞核中，与类IHDACs在结构上相似。

不过这类HDACs较少研究，目前还没有明确的功能描述。

HDAC对基因表达的影响HDAC是一种能够去除细胞核小体上乙酰化修饰的酶，HDAC不仅能够通过与其他转录因子相互作用，影响基因转录活性，还能够直接与某些基因启动子结合，进而抑制特定的基因转录。

尤其是类I和类II HDACs，它们通过去除细胞核小体上的乙酰化修饰，使其更加致密、不易被转录因子识别，从而能够通过抑制基因转录来维持基因表达状态。

HDAC在疾病中的作用HDAC在癌症、心血管疾病、病毒感染、神经系统疾病等方面的作用已经被广泛研究。

举例来说：1.癌症：HDAC在癌症的侵袭、转移、耐药等方面发挥着明显的作用。