食管癌术前新辅助治疗

材料与方法： 新辅助化疗 vs 手术（9项，n = 1981） 新辅助放化疗 vs 手术（12项，n = 1854） 新辅助放化疗 vs 新辅助化疗（2项，n = 194）
评价指标： 2年生存率
术前化疗显著改善了患者生存
Lancet Oncol.2011 Jul;12(7):681-92. Epub 2011 Jun 16.
新辅助放疗 新辅助化疗
新辅助放化疗
需要关注的问题
治疗前分期的不确定性 放疗剂量、分割不一致 化疗方案差异较大 放化疗有效与否的筛选 早期或cT4患者是否获益?
放化疗达CR者,后续治疗?
新辅助 VS 根治性同步放化?
生物靶向治疗是否获益?
食管癌术前分期的准确评估
2004-GUT：新辅助放化疗提高3年总生存率，降低肿瘤分期， 但增加术后死亡率
2005-Surgery: 新辅助放化疗对提高总生存无统计学意义
2007 Lancet Oncology meta分析：
•较2005年Surgery增加4个随机临床研究 •2006年CALGB研究对最终结果影响较大
2011 Lancet Oncology meta分析：
•较2007年Lancet Oncology增加3个随机临床研究 •新辅助治疗增加生存获益的证据力度更强、更清晰
2011 Lancet Oncology meta分析：
•鳞癌和腺癌均可从新辅助治疗中获益
A Bayesian Multiple-treatment meta-analysis of neoadjuvant treatment for local Advanced resectable esophageal cancer
• 111例术前放疗35Gy/４周
• 术前放疗组１~３年生存率
明显高于单纯手术组
• World J. Surg. 16, 1104--1110, 1992
食管癌术前放疗前瞻性临床研究
DT40 G y/ 20 次/ 4 周 ,间隔2～4周进行手术
汪楣等. 中华放射肿瘤学杂志, 2001, 10 (3) : 168 - 172
50-52.6
31-24.4 33-15.1
<0.001
术前放疗总结
• • • • • 提高手术切除率 降低局部复发率 不增加手术死亡率 不增加术后吻合口瘘的发生率 是否能提高远期生存率？需要高质量的 多中心随机对照试验进一步验证
选择适合的病例(重度反应) 优化术前放射野 改进照射方法 确定合理放疗剂量 严格QA/QC控制
食管癌术前新辅助治疗
李宝生 2015-06-26
OUTLINE
新辅助放疗 新辅助化疗
新辅助放化疗
需要关注的问题
OUTLINE
新辅助放疗 新辅助化疗
新辅助放化疗
需要关注的问题
Pre-Op RT Prolongs OS in Operable EC: A Randomized, Multicenter Study of Pre-Op RT & CT
Int J RadiatOncol Biol Phys, 1998, 41 (3) : 579 - 583.
结 果
• 术前放疗组: 2ys、 5ys分别为 34%和 18% 手术组: 30%和 15% 分别改善了 4%和 3% • 术前放射治疗是有益的, 术前放疗组的死亡危险率下降
11% , 差异无统计学意义 。
生存获益主要来自腺癌而非鳞癌
Lancet Oncol.2011 Jul;12(7):681-92. Epub 2011 Jun 16.
新辅助化疗小结
• 新辅助化疗能为患者带来生存获益，尤其对食管 腺癌的作用明显。 • 无论食管鳞癌还是食管腺癌，对化疗有效的患者 生存率明显改善。 • 如何筛选出受益的患者，以及如何提高未受益患
0.74
0.58 0.94 0.88
2006/GALGB
2012/CROSS
50.4Gy
41.4Gy
1.8Gy/F/day，5-6周
1.8Gy/F
0.40
0.50
不同放疗剂量随机对照研究
• FFCD 9102：444例，T3-4N0-1M0 – Group A：常规分割放疗46Gy/23F,4.5周（P-RT） – Group B：总剂量30Gy（等效生物剂量32.5Gy）， 15Gy/5F 1周，间隔2周重复（SC-RT）
OUTLINE
新辅助放疗 新辅助化疗
新辅助放化疗
需要关注的问题
新辅助化疗
• RTOG 8911入组443例患者, 分为新辅助化疗和单纯手术，其中鳞癌约
占47％，结果: 3年生存率均为39％。
图1 新辅助化疗并没有提高OS
图2 R0切除患者生存时间明显延长
新辅助化疗
• Boonstra等入组169例食管鳞癌，新辅助化疗方案为EP，结果: 新辅助 化疗提高了生存率(2年、5年生存率分别为42％、30％和26％、17％) 和DFS（HR=0.72,P=0.02）。
者的生存率仍需进一步研究。
OUTLINE
新辅助放疗 新辅助化疗
新辅助放化疗
需百度文库关注的问题
2003-Am J Surg：新辅助放化疗提高3年总生存率，降低局部 复发率，提高R0切除率；治疗相关死亡率无显著性差异
2003-Ann Surg Oncol: 新辅助放化疗不提高2年总生存率， 且增加治疗相关死亡率3.4%
• 提出增加研究组病例数至 2000 例 ,可能会有统计学意义。
Preoperative RT and S vs S alone(6 RMT)
BMC Medicine 2004
Preoperative radiotherapy does not improve survival compared with surgery alone.
食管癌指南推荐的全身治疗
适用阶段 术前和术后化疗（仅对食管下段腺癌或贲门腺癌） 术前化放疗 方案 ECF方案（表柔比星+顺铂+5-Fu） 顺铂+5-Fu/卡培他滨 伊立替康+顺铂 紫杉醇+顺铂/卡铂 多西他赛+顺铂 多西他赛/紫杉醇+5-Fu/卡培他滨 奥沙利铂+5-Fu/卡培他滨 根治性化放疗 顺铂+5-Fu 伊立替康+顺铂 紫杉醇+顺铂/卡铂 多西他赛+顺铂 多西他赛/紫杉醇+5-Fu/卡培他滨 奥沙利铂+5-Fu/卡培他滨 术后放化疗（仅对食管下段腺癌或贲门腺癌） 转移或局部进展肿瘤的化疗 （不推荐化放疗） 5-Fu/卡培他滨 DCF方案（多西他赛+顺铂+5-Fu） 证据级别 1类推荐 2A类推荐 2B类推荐 2B类推荐 2B类推荐 2B类推荐 2B类推荐 1类推荐 2B类推荐 2B类推荐 2B类推荐 2B类推荐 2B类推荐 1类推荐 1类推荐
37.5(90/240) 40.8(97/240) 29.7 (82/276)
≥50
7.7(3/39)
35.9(14/39)
56.4(22/39)
28.6 (14/49)
放疗效应程度与5年生存
5年生存
反应程度 例数 % P
重度
中度 轻度
12/24 -51/97
10/32-22/90 4/12-8/53
食管癌术前分期的准确评估
☁ 结合肿瘤外侵范围和淋巴结转移状态临床分期 ☁ 术前I期预测准确性 68% Ⅲ期为70% 而预测 ⅡA ⅡB Ⅳ 准确性均<50% 总分期准确性56%
新辅助放疗剂量分割
发表时间/作者
1983/Nygaard 1986/Apinop 1988/Leprise
放疗剂量
35Gy 40Gy 20Gy
ECF方案（表柔比星+顺铂+5-Fu）
伊立替康+顺铂 奥沙利铂+5-Fu/卡培他滨 伊立替康+5-Fu/卡培他滨 紫杉醇为主的方案 曲妥珠单抗
1类推荐
2B类推荐 2B类推荐 2B类推荐 2B类推荐 2A类推荐
新辅助化疗
• 法国FNCLCC和FFCD: 224例可切除胃食管腺癌，结果: 新辅助化疗可 明显提高OS(5年: 38%vs24%)和DFS(5年: 34% v 19%)
图A 新辅助化疗与单纯手术OS对比
图B 新辅助化疗与单纯手术DFS对比
Ychou M, Boige V, Pignon J P, et al. Perioperative chemotherapy compared with surgery alone for resectable gastroesophageal adenocarcinoma: an FNCLCC and FFCD multicenter phase III trial[J]. Journal of Clinical Oncology, 2011, 29(13): 1715-1721.
相对于N-CT及N-RT，N-CRT方案是治疗局部可切除食管癌的最
理想模式。
ASCO 2014
• 对于可切除食管癌患者，术前加用放疗和(或)化疗可达到更高的R0切除
率，从而获得更好的生存。
• NCCN指南: 对于临床分期为T1bN+或T2～T4a的非颈段食管癌患者，推 荐进行新辅助治疗。
OUTLINE
分割方式
1.75Gy/F/day,4周 2Gy/F/day，4周 2Gy/F/day，12日
HR
0.76 0.80 0.85
1989/Urba
1990/Walsh 1994/Burmeister 1999/Lee
37Gy
40Gy 35Gy 45.6Gy
3.7Gy/F/day，2周
2.7Gy/F/day，3周 2.3Gy/F/day，3周 1.2Gy/F/bid day，4周
Bedenne L. JCO, 2007, 25:1160-1168
不同放疗剂量随机对照结果
• P-RT vs SC-RT – 临床缓解率：67% vs 68%，P=0.09 – pCR：27% vs 23% – 肉眼残留率：27% vs 50%，P=0.026；镜下残留率：
40% vs 25%
– 2年局部无复发生存：76.7% vs 56.8%，P=0.002 – 2年总生存：37.1% vs 30.5%， P=0.25 • 结论 ——降低术前放疗剂量降低食管术后局部控制率
手术切除率和降期
术前放疗组（%） 单一手术组（%） p
手术切除率 术后LN（-） LN（+）
90.3 77.8 22.2
85.7 59.2 40.8
0.0857 <0.000
术后分期Ⅰ Ⅱa Ⅱb Ⅲ Ⅳ
11.8 46.2 11.3 30.3 0.5
0.4 26.9 4.9 66.8 0.9
<0.000
图A 新辅助化疗与单纯手术OS对比
图B 新辅助化疗与单纯手术DFS对比
Boonstra J J, Kok T C, Wijnhoven B P L, et al. Chemotherapy followed by surgery versus surgery alone in patients with resectable oesophageal squamous cell carcinoma: long-term results of a randomized controlled trial[J]. BMC cancer, 2011, 11(1): 181.
术前放疗剂量与放疗反应程度
剂量 （Gy）
轻度
放疗效应 (%) 中度
重度
5年生存率 (%)
10～29 30~39 40~49
59.6(31/52) 28.6(18/32) 22.1(53/240)
28.8(15/52) 42.8(27/63)
11.5(6/52) 28.6(18/63)
21 (20/95) 25 (20/80)
• 材料与方法: 33个随机研究，包括6710例局部晚期食管癌患者，对比食管癌 术前放化疗、术前化疗、术前放疗的疗效分析。 • 结果： N-CRT较N-CT改善食管癌的生存率，但无统计学差异； N-CRT显著优于N-CT方案及N-RT方案； N-CRT极有可能是食管癌的最佳治疗模式； 对于术后围手术期并发症各治疗方案间无明显差异。 • 结论:
结论： 术前放射治疗起到 降期的作用
生存率
生存率
术前放疗组
单一手术组
P
1年 3年 5年
72.0 47.6 42.8
64.2 40.0 33.1
0.042
结 论
• 提高了手术切除率
• 缩小肿瘤、降低术后病
理淋巴结转移率
• 降低局部及区域复发率
• 治疗反应与生存正相关
• R+S组生存优于S组
牛津大学荟萃分析(5个研究)