盐皮质激素受体拮抗剂的研究进展
合集下载
相关主题
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
2 传统的类固醇类 MＲA 第一代 MＲA 代表药是螺内酯，当血钠降低和
血钾升高时均能促进醛固酮的分泌，与血钾仅升高 0. 1 mmol / L 就能刺激醛固酮分泌不同的是，血钠显 著降低（ 10%） 时才能发生上述变化〔1〕。螺内酯作 为醛固酮的竞争性拮抗剂，是因为其本身及其代谢 产物坎利酮的分子结构与醛固酮相似，因此其利尿 作用与血醛固酮浓度相关，仅在体内有醛固酮时才 能发挥其利尿作用，切除肾上腺的动物实验也证实 了 这 一 点，如 果 切 除 动 物 肾 上 腺 则 利 尿 作 用 消 失〔5〕，同时 需 要 注 意 的 是 该 药 能 拮 抗 雄 激 素 受 体 （ AＲ） ，导致男性阳痿，性功能障碍，女性男性化。这 一副作用会限制患者的长期服用，停止服药后上述 副作用会消失〔1〕。第二代 MＲA 依普利酮是选择性 醛固酮受体拮抗剂，它克服了螺内酯的副作用，因此 副作用较少，具有广阔的临床使用前景，另一方面依 普利酮抗醛固酮活性的效果是螺内酯的 2 倍〔5〕。第 一项螺内酯随机评估研究（ ＲALES） 发现，螺内酯组 较安慰剂 组 高 钾 血 症 的 发 病 率 稍 高 一 些〔6〕。 服 用 螺内酯尤其对重度心力衰竭和左室射血分数降低的 患者有益处。第二项是依普利酮对急性心肌梗死后 心力衰竭的疗效和生存影响的研究（ EPHESUS） ，该 试验对象是陈旧性心肌梗死后左心室收缩功能障碍 和心力衰竭的患者，结果发现依普利酮治疗组患者 心血管死亡率和心血管并发症的风险降低 13%，血 钾水平较高 （ ＞ 5. 5 mEq / L） 时依普利酮组占 21%， 安慰剂组占 15%，但该试验的结论是依普利酮并不 会导致高 钾 血 症〔7〕。 另 一 项 依 普 利 酮 对 轻 度 症 状 心力衰竭患者住院和生存影响的研究（ EMPHASISHF） 同样发现，依普利酮对该类患者有益处，受益人 群更为广泛，与未服用该药的患者相比，服用该药患 者的心血管死亡率降低 24%，并且因心力衰竭产生 的住院率减少 42%，但依普利酮组发生高钾血症却
是
否
是
3 新型 MＲA MＲA 的分子结构可以影响其生物分布、药效、
选择性，因此，为了最大化心血管活性，并尽量减少 电解质紊乱，非甾体类药物已经成为下一代 MＲA 发展的焦点。代表药物为 Finerenone 将扩大获益人 群，其中包括之前被传统 MＲA 视为禁忌证的对象。 Finerenone 生物 分 布 在 心、肝、肺 等 血 流 丰 富 的 器 官，这与传统的类固醇激素主要分布于肾脏有所不 同〔9〕。该 试 验 发 现 1 mg / kg Finerenone 与 10 ～ 30 mg / kg依普利酮钠具有等效钠效应。Finerenone 作为第三代强效、口服类非甾体 MＲA，与 MＲ 结合 的方式呈牢固的空间立体型并且与 MＲ 的结合力比 类固醇类受体如糖皮质激素受体、雄激素受体和孕 激素受体等高出 500 倍，结构研究表明这种选择性 作用主要通过氢键实现〔10〕。Finerenone 对健康大鼠 尿量基本无影响，与 ＲAAS 拮抗剂联合使用时，具有 显著的抗高钾血症的功效，另一方面，血钠水平与该 类药物剂量呈正相关。
·724·
中国老年学杂志 2019 年 2 月第 39 卷
盐皮质激素受体拮抗剂的研究进展
夏俊锋 龚开政 张振刚 （ 扬州大学附属医院心内科，江苏 扬州 225000）
〔关键词〕 盐皮质激素受体拮抗剂； 临床药物试验； 靶器官保护
〔中图分类号〕 Ｒ972 〔文献标识码〕 A 〔文章编号〕 1005-9202（ 2019） 03-0724-04； doi： 10. 3969 / j. issn. 1005-9202. 2019. 03. 068
表 1 ＲALES、EPHESUS、EMPHASIS-HF 研究结果
ＲALES〔5〕 EPHESUS〔7〕 EMPHASIS-HF〔8〕
心力衰竭对象 重度心力衰竭， 急性心肌梗死 轻度症状心力衰竭，
EF≤Байду номын сангаас5% 后心力衰竭，
EF≤35%
EF≤35%
试验药物
螺内酯
依普利酮
依普利酮
心血管死亡率
→
↓
↓
诱发高钾血症
基金项目： 国家自然科学基金（ 81770262） ； 江苏省科技厅社会发展 重点研发项目（ BE2015663）
通信作者： 龚开政（ 1978-） ，男，博士，主任医师，主要从事心力衰竭 研究。
第一作者： 夏俊锋（ 1987-） ，男，硕士，住院医师，主要从事心力衰竭 研究。
理中加用 MＲA，这三类药被称为治疗射血分数降低 心力衰竭（ HFＲEF） 的“金三角”〔4〕。
盐皮质激素（ MC） 受体（ MＲ） 有多重配体，其中 包括醛固酮和皮质醇等，醛固酮是 MC 的代表，由球 状带分泌，醛固酮可作用于肾远曲小管和集合管上 皮细胞，当进入这两类细胞胞质后，与胞质内受体结 合，形成激素-受体复合物，激素-受体复合物穿过核 膜进入核内，通过基因调节机制，生成醛固酮诱导蛋 白，该蛋白可能是基底侧膜上的钠泵，因而可加速细 胞内钠离子被泵出和钾离子被泵入细胞，因此肾素血管紧张素-醛固酮系统（ ＲAAS） 在调节钠和钾的吸 收发挥重要作用。而皮质醇则是糖皮质激素（ GC） 的代表，由 束 状 带 及 网 状 带 分 泌，属 于 类 固 醇 类 激 素〔1〕。在正常情况下，醛固酮起着 MＲ 激动剂的作 用，而皮质醇则起着拮抗剂的作用〔2〕，两者都与 MＲ 几乎具有同等的结合力〔3〕。心力衰竭、慢性肾脏病 （ CKD） 、原发性醛固酮增多症、高血压等疾病与激 活状态的 MＲ 增加水平密切相关。本研究对 MＲ 拮 抗剂（ MＲA） 的研究进展进行综述。
夏俊锋等 盐皮质激素受体拮抗剂的研究进展 第 3 期
·725·
高达 11. 8%，而安慰剂组仅为 7. 2%〔8〕，在肾功能正 常或轻到中度异常的患者中高钾血症是可以控制 的，然而，有此类疾病的患者发生高钾血症的风险却 增加，并 且 增 加 因 此 风 险 而 入 院 或 死 亡 的 人 数。 ＲALES、EPHESUS、EMPHASIS-HF 这三项研究的综 合结果为醛固酮拮抗剂的重要性提供了理论支持 （ 见表 1） 。有慢性肾脏病或糖尿病病史的患者使用 一代或二代 MＲA 时发生高钾血症的风险会增加， 应密切监测血清钾水平和肾功能。
1 MＲA 治疗心血管疾病 目前临床批准的 MＲA 包括螺内酯、坎利酮和
依普利酮。螺内酯和依普利酮都被认为是目前治疗 心血管疾病的非常有效的药物。临床经验证明，在 慢性心力衰竭（ CHF） 患者中使用血管紧张素转换 酶抑制剂（ ACEI） 和地高辛的基础上，加用螺内酯可 明显降低病死率，并且对左心室心肌纤维化，血流动 力学及临床症状均有改善。CHF 患者单用螺内酯 效果较差，但与 ACEI 类合用时可降低血管紧张素 Ⅱ及醛固酮水平，在减少患者的病死率的同时还可 以降低室性心律失常的发生率，效果更佳，因此建议 在已经接受了 ACEI 和 β 受体阻滞剂的心力衰竭管
血钾升高时均能促进醛固酮的分泌，与血钾仅升高 0. 1 mmol / L 就能刺激醛固酮分泌不同的是，血钠显 著降低（ 10%） 时才能发生上述变化〔1〕。螺内酯作 为醛固酮的竞争性拮抗剂，是因为其本身及其代谢 产物坎利酮的分子结构与醛固酮相似，因此其利尿 作用与血醛固酮浓度相关，仅在体内有醛固酮时才 能发挥其利尿作用，切除肾上腺的动物实验也证实 了 这 一 点，如 果 切 除 动 物 肾 上 腺 则 利 尿 作 用 消 失〔5〕，同时 需 要 注 意 的 是 该 药 能 拮 抗 雄 激 素 受 体 （ AＲ） ，导致男性阳痿，性功能障碍，女性男性化。这 一副作用会限制患者的长期服用，停止服药后上述 副作用会消失〔1〕。第二代 MＲA 依普利酮是选择性 醛固酮受体拮抗剂，它克服了螺内酯的副作用，因此 副作用较少，具有广阔的临床使用前景，另一方面依 普利酮抗醛固酮活性的效果是螺内酯的 2 倍〔5〕。第 一项螺内酯随机评估研究（ ＲALES） 发现，螺内酯组 较安慰剂 组 高 钾 血 症 的 发 病 率 稍 高 一 些〔6〕。 服 用 螺内酯尤其对重度心力衰竭和左室射血分数降低的 患者有益处。第二项是依普利酮对急性心肌梗死后 心力衰竭的疗效和生存影响的研究（ EPHESUS） ，该 试验对象是陈旧性心肌梗死后左心室收缩功能障碍 和心力衰竭的患者，结果发现依普利酮治疗组患者 心血管死亡率和心血管并发症的风险降低 13%，血 钾水平较高 （ ＞ 5. 5 mEq / L） 时依普利酮组占 21%， 安慰剂组占 15%，但该试验的结论是依普利酮并不 会导致高 钾 血 症〔7〕。 另 一 项 依 普 利 酮 对 轻 度 症 状 心力衰竭患者住院和生存影响的研究（ EMPHASISHF） 同样发现，依普利酮对该类患者有益处，受益人 群更为广泛，与未服用该药的患者相比，服用该药患 者的心血管死亡率降低 24%，并且因心力衰竭产生 的住院率减少 42%，但依普利酮组发生高钾血症却
是
否
是
3 新型 MＲA MＲA 的分子结构可以影响其生物分布、药效、
选择性，因此，为了最大化心血管活性，并尽量减少 电解质紊乱，非甾体类药物已经成为下一代 MＲA 发展的焦点。代表药物为 Finerenone 将扩大获益人 群，其中包括之前被传统 MＲA 视为禁忌证的对象。 Finerenone 生物 分 布 在 心、肝、肺 等 血 流 丰 富 的 器 官，这与传统的类固醇激素主要分布于肾脏有所不 同〔9〕。该 试 验 发 现 1 mg / kg Finerenone 与 10 ～ 30 mg / kg依普利酮钠具有等效钠效应。Finerenone 作为第三代强效、口服类非甾体 MＲA，与 MＲ 结合 的方式呈牢固的空间立体型并且与 MＲ 的结合力比 类固醇类受体如糖皮质激素受体、雄激素受体和孕 激素受体等高出 500 倍，结构研究表明这种选择性 作用主要通过氢键实现〔10〕。Finerenone 对健康大鼠 尿量基本无影响，与 ＲAAS 拮抗剂联合使用时，具有 显著的抗高钾血症的功效，另一方面，血钠水平与该 类药物剂量呈正相关。
·724·
中国老年学杂志 2019 年 2 月第 39 卷
盐皮质激素受体拮抗剂的研究进展
夏俊锋 龚开政 张振刚 （ 扬州大学附属医院心内科，江苏 扬州 225000）
〔关键词〕 盐皮质激素受体拮抗剂； 临床药物试验； 靶器官保护
〔中图分类号〕 Ｒ972 〔文献标识码〕 A 〔文章编号〕 1005-9202（ 2019） 03-0724-04； doi： 10. 3969 / j. issn. 1005-9202. 2019. 03. 068
表 1 ＲALES、EPHESUS、EMPHASIS-HF 研究结果
ＲALES〔5〕 EPHESUS〔7〕 EMPHASIS-HF〔8〕
心力衰竭对象 重度心力衰竭， 急性心肌梗死 轻度症状心力衰竭，
EF≤Байду номын сангаас5% 后心力衰竭，
EF≤35%
EF≤35%
试验药物
螺内酯
依普利酮
依普利酮
心血管死亡率
→
↓
↓
诱发高钾血症
基金项目： 国家自然科学基金（ 81770262） ； 江苏省科技厅社会发展 重点研发项目（ BE2015663）
通信作者： 龚开政（ 1978-） ，男，博士，主任医师，主要从事心力衰竭 研究。
第一作者： 夏俊锋（ 1987-） ，男，硕士，住院医师，主要从事心力衰竭 研究。
理中加用 MＲA，这三类药被称为治疗射血分数降低 心力衰竭（ HFＲEF） 的“金三角”〔4〕。
盐皮质激素（ MC） 受体（ MＲ） 有多重配体，其中 包括醛固酮和皮质醇等，醛固酮是 MC 的代表，由球 状带分泌，醛固酮可作用于肾远曲小管和集合管上 皮细胞，当进入这两类细胞胞质后，与胞质内受体结 合，形成激素-受体复合物，激素-受体复合物穿过核 膜进入核内，通过基因调节机制，生成醛固酮诱导蛋 白，该蛋白可能是基底侧膜上的钠泵，因而可加速细 胞内钠离子被泵出和钾离子被泵入细胞，因此肾素血管紧张素-醛固酮系统（ ＲAAS） 在调节钠和钾的吸 收发挥重要作用。而皮质醇则是糖皮质激素（ GC） 的代表，由 束 状 带 及 网 状 带 分 泌，属 于 类 固 醇 类 激 素〔1〕。在正常情况下，醛固酮起着 MＲ 激动剂的作 用，而皮质醇则起着拮抗剂的作用〔2〕，两者都与 MＲ 几乎具有同等的结合力〔3〕。心力衰竭、慢性肾脏病 （ CKD） 、原发性醛固酮增多症、高血压等疾病与激 活状态的 MＲ 增加水平密切相关。本研究对 MＲ 拮 抗剂（ MＲA） 的研究进展进行综述。
夏俊锋等 盐皮质激素受体拮抗剂的研究进展 第 3 期
·725·
高达 11. 8%，而安慰剂组仅为 7. 2%〔8〕，在肾功能正 常或轻到中度异常的患者中高钾血症是可以控制 的，然而，有此类疾病的患者发生高钾血症的风险却 增加，并 且 增 加 因 此 风 险 而 入 院 或 死 亡 的 人 数。 ＲALES、EPHESUS、EMPHASIS-HF 这三项研究的综 合结果为醛固酮拮抗剂的重要性提供了理论支持 （ 见表 1） 。有慢性肾脏病或糖尿病病史的患者使用 一代或二代 MＲA 时发生高钾血症的风险会增加， 应密切监测血清钾水平和肾功能。
1 MＲA 治疗心血管疾病 目前临床批准的 MＲA 包括螺内酯、坎利酮和
依普利酮。螺内酯和依普利酮都被认为是目前治疗 心血管疾病的非常有效的药物。临床经验证明，在 慢性心力衰竭（ CHF） 患者中使用血管紧张素转换 酶抑制剂（ ACEI） 和地高辛的基础上，加用螺内酯可 明显降低病死率，并且对左心室心肌纤维化，血流动 力学及临床症状均有改善。CHF 患者单用螺内酯 效果较差，但与 ACEI 类合用时可降低血管紧张素 Ⅱ及醛固酮水平，在减少患者的病死率的同时还可 以降低室性心律失常的发生率，效果更佳，因此建议 在已经接受了 ACEI 和 β 受体阻滞剂的心力衰竭管