盐皮质激素受体拮抗剂的研究进展
非奈利酮的研究应用新进展
◇心血管疾病药物治疗最新研究进展◇中国临床药理学与治疗学中国药理学会主办&'() *+,-./，!00'*,," +$,*12234..555678732679:+,++;3<=+>?)@4)$, )$-+,++ ,( *,收稿 +,++ ,( +*修回上海市科学技术委员会基金（+*,*$#,+,,,）程宽，男，博士，主治医师，研究方向：高血压，心律失常。
A :BCD471FGH6]KBGI JM 19M3C2BD6M167G非奈利酮的研究应用新进展程宽复旦大学附属中山医院心内科，上海市心血管病研究所，上海+,,,(+摘要 醛固酮是肾上腺皮质产生的一种盐皮质激素，主要作用于肾小球远曲小管和集合管，促进钠的重吸收和钾的分泌。
醛固酮可促进炎症反应，导致心肌重构和纤维化。
醛固酮通过盐皮质激素受体（^/）起作用，^/主要在心脏、肾脏和血管中表达。
^/过度活化，可引起内皮功能障碍、纤溶紊乱、氧化应激和心血管、肾脏纤维化，最终导致器官损伤、功能障碍甚至衰竭。
盐皮质激素受体拮抗剂（^/;）可通过抑制^/激活引起的炎症和纤维化达到心肾保护作用。
新型非甾体类^/;非奈利酮以其高选择性、有效阻断^/，带来了确切的心肾保护作用。
关键词 盐皮质激素受体拮抗剂；非奈利酮；螺内脂；依普利酮；醛固酮中图分类号：/$))6*=/$#>6*文献标志码：;文章编号：*,," +$,*?+,++@,) ,)$, ,>U9C ：*,6*+,"+.86CMMG6*,," +$,*6+,++6,)6,*-高血压病、糖尿病以及慢性肾脏病（&RT ）是重要的心血管风险因素和沉重的疾病负担。
以我国为例，≥*#岁的居民高血压患病率为+>6"[，患病人数超过+6)$亿；成人糖尿病患病率为**6+[，糖尿病前期检出率为($6+[，成人糖尿病患病人数约*6+"#亿；以估算肾小球滤过率（FVQ/）＜-,:S·:CG *·*6>(: +诊断的&RT 患病率为*6>[，以尿白蛋白与肌酐比值（g;&/）＞(,:H.H 诊断的&RT 患病率为"6)[，推算中国约有*6+亿例&RT ［*］。
盐皮质激素受体拮抗剂
盐皮质激素受体拮抗剂关于《盐皮质激素受体拮抗剂》，是我们特意为大家整理的，希望对大家有所帮助。
醛固酮拮抗醛固酮拮抗。
它是一种利尿药。
归属于盐皮质激素蛋白激酶。
较为普遍的盐皮质激素是比较多的，除开醛固酮之外也有脱氨皮层酮。
这在其中醛固酮是功效最強的一种盐皮质激素。
假如由于某类原因造成醛固酮代谢较多的情况下，此刻经常会造成低血钾，造成高血压，导致组织水肿等状况，能够应用那样的药品来开展医治。
生理学功效大自然的水也并不是纯净水，均带有不一样量的可溶解水的物质。
最普遍的是电解质溶液，它是含有正负电荷的正离子(氢、钾、钠、钙、镁等正离子，氯、磷、碳酸氢根等阳离子)及一些有机化学物质(蛋白、柠檬酸等)，通称为物质的量浓度。
细胞内液的物质的量浓度以钙离子主导，细胞外液的物质的量浓度以钠、硫酸盐主导。
盐皮质激素的关键生理学功效是推动肾小管损伤分解代谢钠而保存水，并代谢钾。
它与下丘脑垂体代谢的肾上腺激素互相融洽，相互保持身体水、电解质溶液的均衡。
盐皮质激素的保钠排钾功效也主要表现在喉腔、皮脂腺及消化道。
在纯天然皮质类固醇中，醛固酮是功效最強的一种盐皮质激素。
其理盐功效是相等激素类药物(醛固酮)的500倍。
在一切正常生理学情况下，因为激素类药物的排泄量非常大，故在身体总的理盐效应中由激素类药物担负的约占45%，醛固酮也担负45%，另一种盐皮质激素脱氨皮层酮担负10%。
平常每天醛固酮的排泄量非常少，如因某类状况造成醛固酮代谢过多，其明显的钠水潴留及排钾效用则可造成低血钾、组织水肿、高血压。
若盐皮质激素代谢水准过低会造成水钠外流和血压减少的病症。
普遍盐皮质激素1.醛固酮醛固酮是在1953年发觉的一种激素类药物，是由胆固醇经一系列酶促反应，最终由醛固酮合酶催化反应而成。
醛固酮合酶由CYP11B2基因编码，该遗传基因坐落于小白鼠的15号性染色体及其人类8号性染色体挖机加长臂8q22上。
除肾上腺外，内分泌系统、神经中枢系统也表述CYP11B2酶，提醒部分组织能够生成醛固酮并功效于相对的靶器官。
盐皮质激素及其受体与主动脉夹层的关系研究演示稿件
主动脉夹层的影响因素
01
高血压是主动脉夹层最重要的危险因素，长期高血压会导致主 动脉壁的结构改变，增加夹层发生的风险。
02
遗传因素也是主动脉夹层发病的重要影响因素，家族中有主动
02
盐皮质激素及其受体概述
盐皮质激素简介
盐皮质激素是由肾上腺皮质球状带细 胞分泌的一种激素，主要作用是调节 体内的水盐代谢和血压。
在人体内，盐皮质激素的主要形式是 醛固酮，它能够促进肾脏对钠离子的 重吸收，同时抑制钾离子的排泄，从 而维持水盐平衡和血压稳定。
盐皮质激素受体简介
盐皮质激素受体是核受体超家族中的一员，属于配体激活的 转录因子。
盐皮质激素受体基因多态性与主动脉夹层易感性关联
研究显示，盐皮质激素受体基因存在多个与主动脉夹层发病风险相关的多态性位点。
盐皮质激素及其受体在主动脉夹层发展过程中的作用
研究揭示，盐皮质激素及其受体在主动脉夹层的发展过程中发挥重要作用，影响夹层的 进展和预后。
结果分析
盐皮质激素水平升高可能是主动脉夹层发病的生物学机制 之一
统计分析
采用统计学方法分析数据，比较不同组之间的差异，评估盐皮质激 素及其受体与主动脉夹层的关系。
结果解读
根据统计分析结果，解读盐皮质激素及其受体与主动脉夹层的关系 ，并探讨其作用机制。Βιβλιοθήκη 06研究结果与讨论
研究结果
盐皮质激素水平与主动脉夹层发病风险呈正相关
研究发现，盐皮质激素水平较高的个体，其主动脉夹层的发病风险也相应增加。
样本收集
收集主动脉夹层患者的血液和组织样本，以及健康对照者的样本 ，用于比较分析。
非奈利酮治疗慢性心力衰竭的研究进展
2021年第42卷第4期医药专论综述非奈利酮治疗慢性心力衰竭的研究进展宋晓晨\宋衍秋2，秦勤2'3(1.天津医科大学，天津300050; 2.天津市胸科医院心血管病研究所，天津300222: 3.天津市胸科医院心内科，天津300222)摘要：盐皮质激素受体拮抗剂（mineralocorticoid receptor antagonist, M R A)因其在治疗心力衰竭（heart failure, HF)、难治 性高血压（hypertension)和各种肾脏疾病中的效用而广为人知，是治疗慢性心力衰竭（chronic heart failure, C H F)的推荐用药。
在己有的甾体类M RA中，螺内酯（spironolactone)与盐皮质激素受体（mineralocorticoid receptor，M R)结合力虽高，但选择性较差，容易出现类固醇受体交叉反应；依普利酮（eplerenone)虽然对M R选择性更高，但结合力较低，还存在高钾血症 (hyperkalemia)及肾功能恶化风险，均未能在临床中广泛使用。
新型非甾体类MRA非奈利酮（finerenone),较螺内酯对MR 的选择性更高，较依普利酮对M R的结合力更强，安全性和耐受性较好，多项试验和小型研究均显示出在治疗CH F方面有 较好的应用前景。
本文对非奈利酮治疗CH F的研究进展作一综述。
关键词：非奈利酮；非S体类盐皮质激素受体拮抗剂；慢性心力衰竭中图分类号：R541.61; R972 文献标志码：A 文章编号：1672-9188(2021)04-0241-06DOI：10.13683/j.wph.2021.04.002Research progress on finerenone in the treatment of chronic heart failureSONG Xiaochen1,SONG Yanqiu2,QIN Qin2'3(7. Tianjin Medical University, Tianjin 300050, China; 2. Tianjin Institute o f C ardiovascular Diseases, Tianjin Chest Hospital, Tianjin 300222, China;3. Department o f C ardiology, Tianjin Chest Hospital, Tianjin 300222, China)Abstract: Mineralocorticoid receptor antagonists (MRAs)are well known for their utility in treating heart failure, refractory hypertension,and various kidney diseases.They are recommended medications for chronic heart failure (CHF). However,the available MRAs spironolactone has high binding ability but poor selectivity with mineralocorticoid receptor (MR),which is prone to steroid receptor cross-reaction.While eplerenone has higher selectivity to MR,but low binding ability.High risk of adverse events such as hyperkalemia and worsening renal function limit their clinical use.Finerenone, as a novel non-steroidal MRA,has higher selectivity towards MR compared to spironolactone and stronger affinity than eplerenone,as well as good safety profile and tolerability.Encouraging results had been shown in multiple trials and smaller studies,showing promising prospects for treating CHF.This article reviewed the research progress of finerenone in the treatment of CHF.Key words: finerenone;non-steroidal mineralocorticoid receptor antagonist;chronic heart failure心力衰竭（heart failure,HF)是一种慢性、复杂、具有进展性的综合征，以心室充盈和（或）射 血功能受损，心输出量不能满足机体组织代谢需要 为特征，典型临床症状有呼吸困难、下肢水肿及体收稿日期：2021-03-01作者简介：宋晓晨，硕士研究生，研究方向：慢性心力衰竭的药物治疗。
非奈利酮---糖尿病相关的慢性肾脏病领域创新突破
非奈利酮---糖尿病相关的慢性肾脏病领域创新突破近日，欧洲心脏病学会《ESC 2023糖尿病患者心血管疾病管理指南》（以下简称“ESC糖尿病新指南”）重磅发布。
基于优越的循证证据，ESC糖尿病新指南给予新型非甾体盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）非奈利酮最高级别推荐，用于2型糖尿病（T2D）合并慢性肾脏病（CKD）患者以降低心血管事件和肾衰竭风险。
以ESC糖尿病新指南为依托，菲斯生物优势供应，非奈利酮作为T2D相关CKD“金三角”治疗（降压-控糖-降尿蛋白）基石药物的地位进一步夯实。
作用机制非奈利酮是盐皮质激素受体(MR)的非甾体选择性拮抗剂，可被醛固酮和皮质醇激活并调节基因转录。
Finerenone在上皮（例如肾脏）和非上皮（例如心脏和血管）组织中阻断MR介导的钠重吸收和MR过度激活。
MR过度激活被认为会导致纤维化和炎症。
Finerenone对MR具有高效力和选择性，对雄激素、孕激素、雌激素和糖皮质激素受体没有相关的亲和力。
临床应用非奈利酮片，10mg或20mg)的适用人群扩展到与2型糖尿病(T2D)相关的慢性肾脏病(CKD)早期阶段，并在原有适应症基础上纳入心血管相关获益(降低心血管死亡和因心力衰竭住院的风险)。
有效降低肾心疾病进展，提高患者生存质量是临床治疗的核心目标。
通过加强蛋白尿的管理，推动疾病的早期干预，尽早使用具有明确肾心获益证据的新型药物是T2D相关CKD有效的管理手段。
市场发展情况非奈利酮是拜耳开发的非甾体选择性盐皮质激素受体拮抗剂。
2022年6月29日，非奈利酮在中国获批用于与2型糖尿病相关的慢性肾脏病成人患者。
慢性肾脏病(CKD)是全球重大慢性疾病之一，据统计，我国有1.2亿慢CKD患者，其中T2DM 相关CKD患者人数超过3100万。
非奈利酮的未来市场前景广阔。
数据来源：中康CHIS。
盐皮质激素受体拮抗剂在慢性心力衰竭中的最新研究进展
及舒 张功能 ，加重 了心力衰竭 的发 生和发展 【 １ ４ 】 。研 究显示
心力 衰竭患者醛 固酮 和皮 质醇表达水 平升高 ，而且醛 固酮 升高与心血管死亡率和心力衰竭住院率上升相关 ［ ｔ ４ １ ￣ 上述 醛 固酮 的作用是通 过与盐皮质受 体结合 引起 心力 衰竭 的 ，若能有 效阻断醛 固酮与受体结 合 ，则很可 能有效 治疗心力衰 竭。ＭＲ Ａ通过竞争性抑制醛 固酮和盐皮质激素 受体 的结合 ，而发挥 拮抗醛 固酮诱发 心力 衰竭 的作 用。鉴 于心力 衰竭时人 体交感 神经 肾上腺 素系统 和 Ｒ Ａ Ａ Ｓ系统 活 性增高 ，ＭＲ Ａ可有 效阻断醛 固酮 对 Ｒ Ａ Ｓ Ｓ系统 的作用 ［ １ ５ １ 。 众 多 的循 证 证 据 证 明 Ａ Ｃ Ｅ Ｉ 及Ａ Ｒ Ｂ可抑 制 Ｒ Ａ Ａ Ｓ ，抑 制 Ａ ＴⅡ的形成 ，从 而可减 少醛固酮的分 泌。但事 实证 明 ，心 力衰竭 治疗 过程 中临床应用 Ａ Ｃ Ｅ Ｉ 或Ａ Ｒ Ｂ并不能充分抑 制 循环 中醛 固酮水平 ，而且对醛 固酮的抑制 是暂时 的，短期 应用 Ａ Ｃ Ｅ Ｉ 可 降低醛 固酮水平 ，但 长期应用 此类药 物则对 醛 固酮 抑制作用 较弱 ，这种现象 称为 “ 醛 固酮逃逸 ”ｉ ｔ ６ １ 。 此外 ， Ｍ Ｒ Ａ还可 减少 心肌胶原 蛋白合成 ， 抑制心肌纤维化 ，
非奈利酮治疗慢性肾脏疾病作用机制研究进展
非奈利酮治疗慢性肾脏疾病作用机制研究进展廖文建1，罗雍航1，陈秋宇1，钟莉萍1，苏勇21 广东医科大学第一临床医学院，广东湛江524023；2 广东医科大学附属阳江医院肾内科摘要：慢性肾脏病（CKD）是一种持续进展性疾病，以肾功能进行性下降和细胞外基质过多蓄积为特征，引起肾小球硬化和肾小管间质纤维化。
研究显示，盐皮质激素受体过度活化导致炎症和纤维化是CKD进展的关键驱动因素。
另外，内皮功能障碍、氧化应激、血压控制不佳、肥胖也是影响CKD预后的重要因素。
非奈利酮是一种高选择性非甾体盐皮质激素受体拮抗剂。
多项研究表明，非奈利酮能通过抗炎和抗纤维化、减轻蛋白尿、逆转内皮功能障碍、调控血压及改善代谢参数等多重机制来延缓肾脏疾病的进展并减少心血管事件的发生率，并且对血钾影响小，无性激素相关不良反应，有望成为延缓肾脏疾病进展的新手段。
关键词：非奈利酮；非甾体盐皮质激素受体拮抗剂；慢性肾脏病doi：10.3969/j.issn.1002-266X.2023.32.025中图分类号：R692 文献标志码：A 文章编号：1002-266X（2023）32-0105-04糖尿病是全球慢性肾脏病（CKD）的主要病因。
目前，约36%的糖尿病患者存在不同程度的白蛋白尿和肾小球滤过率降低，而白蛋白尿和肾小球滤过率降低与心血管病死率、心力衰竭发生风险独立相关［1］。
钠—葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）和肾素—血管紧张素—醛固酮系统阻滞剂作为治疗2型糖尿病肾病的主力药物，虽然能够减少尿蛋白并延缓肾脏疾病进展，但肾衰竭及心血管疾病死亡的风险仍持续存在［2］。
盐皮质激素受体（MR）属于类固醇激素受体，是激活细胞内受体和核转录因子的核受体亚家族。
肾脏MR过度激活通过介导促炎因子及促纤维化因子如肿瘤坏死因子α、白细胞介素1β和转化生长因子β1的产生和蛋白激酶1、转录因子核因子κB、激活蛋白1等信号蛋白的表达增加，促进组织炎症和纤维化［3。
2022盐皮质激素受体拮抗剂临床应用多学科中国专家共识(完整版)
2022盐皮质激素受体拮抗剂临床应用多学科中国专家共识（完整版）盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）能够抑制盐皮质激素受体（MR）的过度激活，在临床上可用于心血管、肾脏、内分泌等多种慢性疾病的治疗。
既往甾体类MRA主要应用于心力衰竭和高血压相关疾病的治疗，而近期获批的非甾体类MRA非奈利酮在慢性肾脏病（CKD）合并2型糖尿病（T2DM）人群获得突破性进展，开辟了MRA治疗新时代。
为进一步提高临床医师对MRA的认识并规范MRA应用，中华医学会杂志社、《中华内科杂志》编辑委员会组织发起，糖尿病专家、心血管病专家、肾病专家联合撰写了《盐皮质激素受体拮抗剂临床应用多学科中国专家共识(2022)》（以下简称“该共识”），并于今日正式发表在《中华内科杂志》。
该共识为全球首部MRA相关的指南/共识指导性文件。
该共识涵盖内容丰富，对MRA基础知识及临床应用进行了全面阐述，主要包括：MR病理生理学及MRA作用机制：MR生理情况下的作用主要包括调节水盐平衡、血压和循环血容量等；病理情况下，MR过度激活参与炎症纤维化反应的调节，参与心脏、血管、肾脏等多个脏器的损伤和加速疾病进展。
MRA通过阻断MR过度激活来阻断由此途径导致的炎症、纤维化和靶器官损伤，延缓疾病进展。
临床前研究显示：阻断MR过度激活，可减少小鼠心肌细胞氧化应激，抑制炎症、纤维化，改善心脏重塑；可减轻肾小球肾炎模型小鼠的肾小球病理损伤，预防缺血再灌注诱导的肾小管损伤；可预防动脉硬化和血管炎症，降低内皮细胞凋亡，促进内皮修复等作用。
MRA分类及药理学特性：根据分子结构，MRA可分为甾体类和非甾体类。
甾体类MRA主要包括螺内酯和依普利酮，是在醛固酮分子结构基础上改造获得，均为扁平的甾体骨架结构。
螺内酯拮抗MR的效力强，但由于选择性差存在不良反应高的问题；依普利酮拮抗MR的选择性高，但效力远远低于螺内酯存在疗效差的问题。
非甾体类MRA（非奈利酮），是高通量化合物筛选所得，为在二氢吡啶结构基础上研发的萘啶类衍生物，具有与MR结合更完全、拮抗效力强、选择性高等特点。
盐皮质激素受体拮抗剂的研究进展
盐皮质激素受体拮抗剂的研究进展
符灵智;许剑峰;马彦卓;陈瑜;杨茜;齐书英
【期刊名称】《国际心血管病杂志》
【年(卷),期】2024(51)2
【摘要】肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活可以导致醛固酮产生,醛固酮结合盐皮质激素受体参与维持机体水和电解质平衡,盐皮质激素受体拮抗剂(MRA)是竞争性抑制醛固酮与盐皮质激素受体结合的药物,已被证明可以显著降低心脏疾病的风险及减缓肾脏疾病的进展。
该文主要介绍各类MRA的作用机制、生理效应和不良反应。
【总页数】5页(P69-73)
【作者】符灵智;许剑峰;马彦卓;陈瑜;杨茜;齐书英
【作者单位】中国人民解放军联勤保障部队第九八〇医院心内科
【正文语种】中文
【中图分类】R54
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中医药调控盐皮质激素受体的研究进展
动物实验研究期表明，临床治疗抑郁症的解 郁安神汤可降低抑郁症大鼠血清皮质醇、ACTH、 CRH的水平，下调海马组织中MR的表达，上调 GR的表达，降低海马组织中谷氨酸与y氨基丁 酸比值(Glr/2-GABA),改善抑郁症模型大鼠的 行为学水平，发挥抗抑郁作用°郭晓冬等⑶］研究 发现,慢性轻度不可预见性应激结合孤养的复合 模型诱导的抑郁症Wistar大鼠海马内MR蛋白表
2021, 25(9) : 103 -106, 112.
实用临床医药杂志 Journal of Clinical Medicine in Practice
-103 -
中医药调控盐皮质激素受体的研究进展
刘馨媛12,谢 骏3,朴元林3,尹德海3
(1.中国医学科学院/北京协和医学院/北京协和医院，北京，100730； 2.延边大学，吉林延吉，133000； 3.中国医学科学院/北京协和医学院/北京协和医院中医科，北京，100730)
近年来研究⑴-05 ］发现，MR与抑郁症、创伤 后应激障碍、认知功能障碍等神经系统疾病关系 密切。中枢特别是海马前额皮质等边缘结构分布 有大量的肾上腺皮质激素受体，包含MR与GR。 糖皮质激素通过与MR和GR结合发挥生物学效 应,共同调节应激焦虑情绪等。MR和GR与糖皮
质激素的亲和力不同，MR与糖皮质激素的亲和 力高，而GR则相反，低水平的糖皮质激素首先与 MR结合,当糖皮质激素水平较高时才与GR结 合，MR与GR的比值在正常情况下处于一种平 衡状态。MR和GR在糖皮质激素的负反馈调节 下维持下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴功能平衡中 起着重要的作用3〕0
抑制，从而调控MR相关信号通路与多种生理病 理反应⑷。MR的生理作用主要是调节肾脏中钠
2023非甾体类高选择性盐皮质激素受体拮抗剂用于心肾疾病治疗
2023非苗体类高选择性盐皮质激素受体拮抗剂用于心肾疾病治疗采用现有的治疗方法，心力衰竭（HF）和慢性肾脏病（CKD）患者仍有较高的不良结局以及进展风险。
苗体类盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）,如螺内酯和依普利酮，可降低患者的死亡率，但存在较高的副作用风险，因此在临床中应用受到限制，非苗体类MRA的研发为心肾疾病的治疗带来了新的选择。
非苗体类MRA对盐皮质激素受体（MR）具有较高的亲和力和选择性,并且在理化性质、药效学和药代动力学方面与雷体类MRA存在差异。
非苗体类MRA在肾脏、心脏和血管系统中具有有益的抗炎、改善功能障碍、抗重塑和抗纤维化作用。
有几种非苗体MRA正在开发和临床评估中，该文将总结非雷体类高选择性MRA用于心肾疾病治疗的机制和临床评价，以及它们在治疗心肾疾病中的作用的未来展望。
1非笛体MRA作用机制最近的研究集中于非雷体MRA,其与MRA活性相关,与雷体MRA相比具有重要的物理化学、药效学和药代动力学差异口-5］。
许多非苗体类MRA是通过高通量筛选鉴定出来的，它们的特征（包括组织分布、半衰期、亲和力、特异性和对协同因子调节的影响）与雷体MRA相比以及彼此之间都不同这些化合物旨在减少高钾血症和不必要的靶外效应；因此非雷体MRA的一般共性包括高亲和力,与雷体MRA相比，MR特异性提高，治疗指数提高［通常定义为导致钾显著增加所需的（药物）与改善参数（如蛋白尿）所需的药物的比率］口-5］。
在不同的发展阶段和临床评估中有几种非雷体MRAs;其中，艾沙利酮(esaxerenone)和非奈利酮(finereone)具有较全面的临床数据，是目前在不同地区被证明可用于治疗的仅有的两种药物［1-5］。
先前已对几种未经批准的非备体MRA进行了临床和临床前评估，并将对此进行简要讨论。
PF038882845和1Y2623091为选择性口服在明显停药前的不同临床前和初步临床阶段评估的生物可利用非宙体MRA［1-3,6-8］。
盐皮质激素受体拮抗剂临床应用多学科中国专家共识解读(2022版)优选全文
2022.9.1最新解读
盐皮质激素受体拮抗剂临床应用多学科中国专家共识（2022版）解读
共识背景
▲皮质激素受体拮抗剂（MRA）能够抑制盐皮质
激素受体的过度激活，在临床上可用于多种慢性 疾病的治疗。 ▲MRA可分为传统的甾体类（如螺内酯和依普利 酮）和新一代的非甾体类（如非奈利酮等）。 ▲目前临床使用较多的3种MRA为螺内酯、依普利 酮和非奈利酮，在治疗慢性肾脏病、心力衰竭和 高血压等疾病的疗效和安全性方面均有所区别。
力强；但螺内酯对受体的选择性差，也可与雄激素受体/孕激素受体结合，因此表现 出性激素相关不良反应，最常见为男性乳房发育症。 ➢ 依普利酮的甾体结构进行了优化，含有一个9α，11α-环氧基，降低了对雄激素受 体和孕激素受体的亲和力，提高了对MR的选择性，但该药对MR的拮抗效力仅为螺内 酯的1/40。
盐皮质激素受体拮抗剂临床应用多学科中国专家共识（2022版）解读
盐皮质激素受体拮抗剂临床应用多学科中国专家共识（2022版）解读
共识背景
目前，临床上所应用的螺内酯和依普利酮等属于甾体类MRA，主要用于治疗高血压和改 善心力衰竭预后等，但存在男性乳房发育等副作用或与MR结合效力低等问题。非奈利 酮为非甾体类MRA，作用较强且安全，已被美国、欧盟、日本及中国批准用于降低CKD 伴2型糖尿病（T2DM）患者的心血管和肾脏事件风险。
。 ➢ 可根据临床实际情况，酌情考虑使用非奈利酮及依普利酮治疗HFmrEF（推荐级别：不确
定）。
盐皮质激素受体拮抗剂临床应用多学科中国专家共识（2022版）解读
MRA的研究证据及临床应用建议
MRA与HFpEF
MRA治疗HFpEF的临床应用建议： ➢ 可使用螺内酯治疗HFpEF，以降低心力衰竭住院风险（推荐级别：不确定）。 ➢ 可根据临床实际情况，酌情考虑使用非奈利酮及依普利酮治疗HFpEF（推荐级别
原发性醛固酮增多症与糖代谢紊乱的研究进展
·综述·基金项目：江苏省卫生健康委面上项目（ＬＫＭ２０２２０４２）；无锡市科学技术协会软科学研究课题（ＫＸ ２２ Ｂ４３）作者简介：李晓玉，硕士研究生，Ｅｍａｉｌ：ｘｉａｏｙｕ＿ｌｉ２０２０＠１６３．ｃｏｍ通信作者：洪侃，主任医师，Ｅｍａｉｌ：２８９８４５６２９１＠ｑｑ．ｃｏｍ原发性醛固酮增多症与糖代谢紊乱的研究进展李晓玉，陆守荣，芦嘉琪，李昕逸，杨颖，洪侃南京医科大学附属无锡人民医院内分泌科，无锡２１４０２３［摘要］ 原发性醛固酮增多症作为内分泌性高血压中最常见的类型伴有相当比例的糖代谢异常，是内分泌性糖尿病的一种病因，可能机制包括自主醛固酮过量分泌并通过盐皮质激素受体及非盐皮质激素受体等导致外周组织和肝脏等胰岛素敏感性下降、胰岛功能受损。
近期研究表明，原发性醛固酮增多症合并皮质醇共分泌发生率较高，皮质醇作为一种糖皮质激素，可以通过糖皮质激素受体及盐皮质激素受体发挥作用，促进糖异生、抑制糖原合成、降低胰岛素敏感性及胰岛素分泌等途径影响糖代谢。
盐皮质激素受体拮抗剂对糖代谢的影响目前仍存在争议，针对合并皮质醇共分泌且不宜手术的原发性醛固酮增多症患者，盐皮质激素受体拮抗剂联合糖皮质激素受体拮抗剂或许对糖代谢发挥作用。
［关键词］ 醛固酮增多症；葡萄糖代谢障碍；氢化可的松；盐皮质激素受体拮抗剂；综述ＤＯＩ：１０．３９６９／Ｊ．ｉｓｓｎ．１６７２ ６７９０．２０２３．０３．０２９ＲｅｓｅａｒｃｈｐｒｏｇｒｅｓｓｏｆｐｒｉｍａｒｙａｌｄｏｓｔｅｒｏｎｉｓｍａｎｄｇｌｕｃｏｓｅｍｅｔａｂｏｌｉｓｍｄｉｓｏｒｄｅｒＬｉＸｉａｏｙｕ，ＬｕＳｈｏｕｒｏｎｇ，ＬｕＪｉａｑｉ，ＬｉＸｉｎｙｉ，ＹａｎｇＹｉｎｇ，ＨｏｎｇＫａｎＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，ＷｕｘｉＰｅｏｐｌｅ′ｓＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＮａｎｊｉｎｇＭｅｄｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｗｕｘｉ２１４０２３，ＣｈｉｎａＣｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇａｕｔｈｏｒ：ＨｏｎｇＫａｎ，Ｅｍａｉｌ：２８９８４５６２９１＠ｑｑ．ｃｏｍ［Ａｂｓｔｒａｃｔ］ Ａｓｔｈｅｍｏｓｔｃｏｍｍｏｎｔｙｐｅｏｆｅｎｄｏｃｒｉｎｅｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎｗｉｔｈａｃｏｎｓｉｄｅｒａｂｌｅｐｒｏｐｏｒｔｉｏｎｏｆａｂｎｏｒｍａｌｇｌｕｃｏｓｅｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，ｐｒｉｍａｒｙａｌｄｏｓｔｅｒｏｎｉｓｍｉｓａｃａｕｓｅｏｆｅｎｄｏｃｒｉｎｅｄｉａｂｅｔｅｓ．Ｔｈｅｐｏｓｓｉｂｌｅｍｅｃｈａｎｉｓｍｓｉｎｃｌｕｄｅｅｘｃｅｓ ｓｉｖｅｓｅｃｒｅｔｉｏｎｏｆａｕｔｏｎｏｍｉｃａｌｄｏｓｔｅｒｏｎｅ，ｗｈｉｃｈｌｅａｄｓｔｏｄｅｃｒｅａｓｅｄｉｎｓｕｌｉｎｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙｉｎｐｅｒｉｐｈｅｒａｌｔｉｓｓｕｅｓａｎｄｌｉｖｅｒ，ａｎｄｉｍｐａｉｒｅｄｐａｎｃｒｅａｔｉｃｉｓｌｅｔｆｕｎｃｔｉｏｎｔｈｒｏｕｇｈｍｉｎｅｒａｌｏｃｏｒｔｉｃｏｉｄｒｅｃｅｐｔｏｒａｎｄｎｏｎｍｉｎｅｒａｌｏｃｏｒｔｉｃｏｉｄｒｅｃｅｐｔｏｒ．Ｒｅｃｅｎｔｓｔｕｄ ｉｅｓｈａｖｅｓｈｏｗｎｔｈａｔｐｒｉｍａｒｙａｌｄｏｓｔｅｒｏｎｉｓｍｗｉｔｈｃｏ ｓｅｃｒｅｔｉｏｎｏｆｃｏｒｔｉｓｏｌｈａｓａｈｉｇｈｉｎｃｉｄｅｎｃｅａｎｄｈａｓｒｅｃｅｉｖｅｄｍｏｒｅａｎｄｍｏｒｅａｔｔｅｎｔｉｏｎ．Ａｓａｇｌｕｃｏｃｏｒｔｉｃｏｉｄ，ｃｏｒｔｉｓｏｌｃａｎｐｌａｙａｒｏｌｅｔｈｒｏｕｇｈｇｌｕｃｏｃｏｒｔｉｃｏｉｄｒｅｃｅｐｔｏｒａｎｄｍｉｎｅｒａｌｏｃｏｒｔｉｃｏｉｄｒｅ ｃｅｐｔｏｒ，ｐｒｏｍｏｔｉｎｇｇｌｕｃｏｎｅｏｇｅｎｅｓｉｓ，ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇｇｌｙｃｏｇｅｎｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｒｅｄｕｃｉｎｇｉｎｓｕｌｉｎｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙａｎｄｉｎｓｕｌｉｎｓｅｃｒｅｔｉｏｎｔｏａｆｆｅｃｔｇｌｕｃｏｓｅｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ．Ｔｈｅｅｆｆｅｃｔｏｆｍｉｎｅｒａｌｏｃｏｒｔｉｃｏｉｄｒｅｃｅｐｔｏｒａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓｏｎｇｌｕｃｏｓｅｍｅｔａｂｏｌｉｓｍｉｓｓｔｉｌｌｃｏｎｔｒｏｖｅｒ ｓｉａｌ．Ｆｏｒｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｐｒｉｍａｒｙａｌｄｏｓｔｅｒｏｎｉｓｍｃｏｍｂｉｎｅｄｗｉｔｈｃｏｒｔｉｓｏｌｃｏ ｓｅｃｒｅｔｉｏｎａｎｄｕｎｓｕｉｔａｂｌｅｆｏｒｓｕｒｇｅｒｙ，ｍｉｎｅｒａｌｏ ｃｏｒｔｉｃｏｉｄｒｅｃｅｐｔｏｒａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓｃｏｍｂｉｎｅｄｗｉｔｈｇｌｕｃｏｃｏｒｔｉｃｏｉｄｒｅｃｅｐｔｏｒａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓｍａｙｐｌａｙａｄｏｍｉｎａｎｔｒｏｌｅｉｎｇｌｕｃｏｓｅｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ．［Ｋｅｙｗｏｒｄｓ］ Ｈｙｐｅｒａｌｄｏｓｔｅｒｏｎｉｓｍ；Ｇｌｕｃｏｓｅｍｅｔａｂｏｌｉｓｍｄｉｓｏｒｄｅｒｓ；Ｈｙｄｒｏｃｏｒｔｉｓｏｎｅ；Ｍｉｎｅｒａｌｏｃｏｒｔｉｃｏｉｄｒｅｃｅｐｔｏｒａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ；Ｒｅｖｉｅｗ 原发性醛固酮增多症（ＰＡ）是指肾上腺皮质自主分泌过多醛固酮，肾素－血管紧张素系统活性受抑制，导致水钠潴留，容量负荷增多，尿钾排泄增多，临床上主要表现为高血压和低血钾［１］。
非类固醇盐皮质激素受体拮抗剂在糖尿病肾病中的研究进展
非类固醇盐皮质激素受体拮抗剂在糖尿病肾病中的研究进展孙玉根，孙爱丽山东大学第二医院内分泌科，山东济南250033[摘要]糖尿病肾病是糖尿病的重要微血管并发症之一，研究显示盐皮质激素受体在糖尿病肾病的发展中起到重要作用，然而，因高钾血症、男性乳腺发育等不良反应，传统盐皮质激素受体拮抗剂的临床应用受限，近年来非类固醇盐皮质激素受体拮抗剂作为新型糖尿病肾病治疗药物受到关注。
本综述介绍了盐皮质激素受体参与糖尿病肾病的病理生理学机制，并简要概述了非类固醇盐皮质激素受体拮抗剂相关临床研究进展。
[关键词] 非类固醇盐皮质激素受体拮抗剂；2型糖尿病；糖尿病肾脏病[中图分类号] R587.1 [文献标识码] A [文章编号] 1672-4062（2023）10（b）-0185-05 Progress of Non-steroidal Mineralocorticoid Receptor Antagonists in Dia⁃betic NephropathySUN Yugen, SUN AiliDepartment of Endocrinology, Shandong University Second Hospital, Jinan, Shandong Province, 250033 China [Abstract] Diabetic nephropathy is one of the important microvascular complications of diabetes mellitus, and studies have shown that the mineralocorticoid receptor plays an important role in the development of diabetic nephropathy. However, the clinical application of traditional mineralocorticoid receptor antagonists is limited due to adverse effects such as hyperkalemia and male breast development. Non-steroidal mineralocorticoid receptor antagonists have re⁃ceived attention as novel therapeutic agents for diabetic nephropathy in recent years. This review describes the patho⁃physiological mechanisms of mineralocorticoid receptor involvement in diabetic nephropathy and briefly summarizes the progress of clinical studies related to non-steroidal mineralocorticoid receptor antagonists.[Key words] Non-steroidal mineralocorticoid receptor antagonists; Type 2 diabetes mellitus; Diabetic nephropathy糖尿病肾病（diabetic kidney disease, DKD）是糖尿病的重要微血管并发症之一，其进展可显著增加心脑血管疾病的发生及死亡风险。
盐皮质激素受体拮抗剂对自发性高血压大鼠认知功能障碍的影响及机制研究PPT演示课件
我们假设盐皮质激素受体拮抗剂能够通过调节盐皮质激素受体的作用，改善自 发性高血压大鼠的认知功能障碍。同时，我们将进一步探讨其可能的作用机制 ，如改善神经递质传递、减少神经元凋亡等。
02
材料与方法
实验动物与分组
动物来源
选用健康雄性自发性高血压大鼠 （SHR）作为实验对象，购自北 京维通利华实验动物技术有限公 司。
盐皮质激素受体拮抗剂对 自发性高血压大鼠认知功 能障碍的影响及机制研究
汇报人：XXX 2024-01-10
目录
• 引言 • 材料与方法 • 结果 • 讨论 • 结论与展望
01
引言研究背景与ຫໍສະໝຸດ 义高血压与认知功能障碍关系
自发性高血压大鼠（SHR）是研究人类高血压疾病的常用动物模型，其认知功能障碍的发生率较高，严重影响 生活质量。因此，探讨高血压与认知功能障碍的关系及其机制具有重要意义。
THANKS
盐皮质激素受体拮抗剂对神经递质和氧化应激的调节作用
调节神经递质水平
盐皮质激素受体拮抗剂能够调节多种神经递 质的水平，如增加乙酰胆碱、多巴胺等神经 递质的含量，同时降低谷氨酸等兴奋性神经 递质的含量，从而改善神经传导功能。
减轻氧化应激反应
自发性高血压大鼠体内存在氧化应激反应， 导致神经细胞损伤和认知功能障碍。盐皮质 激素受体拮抗剂能够减轻氧化应激反应，降 低体内氧化产物的含量，保护神经细胞免受 损伤。
螺内酯
阳性对照药物，购自Sigma公司。
试剂
实验中使用的所有试剂均为分析纯，购自国药集团化学试剂有限公 司。
实验方法
血压测量
采用无创尾动脉测压法，每周测量一次大鼠 的收缩压和舒张压。
认知功能测试
实验结束后，断头取脑，分离海马和皮层组 织，用于后续分子生物学实验。
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血钾升高时均能促进醛固酮的分泌，与血钾仅升高 0. 1 mmol / L 就能刺激醛固酮分泌不同的是，血钠显 著降低（ 10%） 时才能发生上述变化〔1〕。螺内酯作 为醛固酮的竞争性拮抗剂，是因为其本身及其代谢 产物坎利酮的分子结构与醛固酮相似，因此其利尿 作用与血醛固酮浓度相关，仅在体内有醛固酮时才 能发挥其利尿作用，切除肾上腺的动物实验也证实 了 这 一 点，如 果 切 除 动 物 肾 上 腺 则 利 尿 作 用 消 失〔5〕，同时 需 要 注 意 的 是 该 药 能 拮 抗 雄 激 素 受 体 （ AＲ） ，导致男性阳痿，性功能障碍，女性男性化。这 一副作用会限制患者的长期服用，停止服药后上述 副作用会消失〔1〕。第二代 MＲA 依普利酮是选择性 醛固酮受体拮抗剂，它克服了螺内酯的副作用，因此 副作用较少，具有广阔的临床使用前景，另一方面依 普利酮抗醛固酮活性的效果是螺内酯的 2 倍〔5〕。第 一项螺内酯随机评估研究（ ＲALES） 发现，螺内酯组 较安慰剂 组 高 钾 血 症 的 发 病 率 稍 高 一 些〔6〕。 服 用 螺内酯尤其对重度心力衰竭和左室射血分数降低的 患者有益处。第二项是依普利酮对急性心肌梗死后 心力衰竭的疗效和生存影响的研究（ EPHESUS） ，该 试验对象是陈旧性心肌梗死后左心室收缩功能障碍 和心力衰竭的患者，结果发现依普利酮治疗组患者 心血管死亡率和心血管并发症的风险降低 13%，血 钾水平较高 （ ＞ 5. 5 mEq / L） 时依普利酮组占 21%， 安慰剂组占 15%，但该试验的结论是依普利酮并不 会导致高 钾 血 症〔7〕。 另 一 项 依 普 利 酮 对 轻 度 症 状 心力衰竭患者住院和生存影响的研究（ EMPHASISHF） 同样发现，依普利酮对该类患者有益处，受益人 群更为广泛，与未服用该药的患者相比，服用该药患 者的心血管死亡率降低 24%，并且因心力衰竭产生 的住院率减少 42%，但依普利酮组发生高钾血症却
是
否
是
3 新型 MＲA MＲA 的分子结构可以影响其生物分布、药效、
选择性，因此，为了最大化心血管活性，并尽量减少 电解质紊乱，非甾体类药物已经成为下一代 MＲA 发展的焦点。代表药物为 Finerenone 将扩大获益人 群，其中包括之前被传统 MＲA 视为禁忌证的对象。 Finerenone 生物 分 布 在 心、肝、肺 等 血 流 丰 富 的 器 官，这与传统的类固醇激素主要分布于肾脏有所不 同〔9〕。该 试 验 发 现 1 mg / kg Finerenone 与 10 ～ 30 mg / kg依普利酮钠具有等效钠效应。Finerenone 作为第三代强效、口服类非甾体 MＲA，与 MＲ 结合 的方式呈牢固的空间立体型并且与 MＲ 的结合力比 类固醇类受体如糖皮质激素受体、雄激素受体和孕 激素受体等高出 500 倍，结构研究表明这种选择性 作用主要通过氢键实现〔10〕。Finerenone 对健康大鼠 尿量基本无影响，与 ＲAAS 拮抗剂联合使用时，具有 显著的抗高钾血症的功效，另一方面，血钠水平与该 类药物剂量呈正相关。
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中国老年学杂志 2019 年 2 月第 39 卷
盐皮质激素受体拮抗剂的研究进展
夏俊锋 龚开政 张振刚 （ 扬州大学附属医院心内科，江苏 扬州 225000）
〔关键词〕 盐皮质激素受体拮抗剂； 临床药物试验； 靶器官保护
〔中图分类号〕 Ｒ972 〔文献标识码〕 A 〔文章编号〕 1005-9202（ 2019） 03-0724-04； doi： 10. 3969 / j. issn. 1005-9202. 2019. 03. 068
表 1 ＲALES、EPHESUS、EMPHASIS-HF 研究结果
ＲALES〔5〕 EPHESUS〔7〕 EMPHASIS-HF〔8〕
心力衰竭对象 重度心力衰竭， 急性心肌梗死 轻度症状心力衰竭，
EF≤Байду номын сангаас5% 后心力衰竭，
EF≤35%
EF≤35%
试验药物
螺内酯
依普利酮
依普利酮
心血管死亡率
→
↓
↓
诱发高钾血症
基金项目： 国家自然科学基金（ 81770262） ； 江苏省科技厅社会发展 重点研发项目（ BE2015663）
通信作者： 龚开政（ 1978-） ，男，博士，主任医师，主要从事心力衰竭 研究。
第一作者： 夏俊锋（ 1987-） ，男，硕士，住院医师，主要从事心力衰竭 研究。
理中加用 MＲA，这三类药被称为治疗射血分数降低 心力衰竭（ HFＲEF） 的“金三角”〔4〕。
盐皮质激素（ MC） 受体（ MＲ） 有多重配体，其中 包括醛固酮和皮质醇等，醛固酮是 MC 的代表，由球 状带分泌，醛固酮可作用于肾远曲小管和集合管上 皮细胞，当进入这两类细胞胞质后，与胞质内受体结 合，形成激素-受体复合物，激素-受体复合物穿过核 膜进入核内，通过基因调节机制，生成醛固酮诱导蛋 白，该蛋白可能是基底侧膜上的钠泵，因而可加速细 胞内钠离子被泵出和钾离子被泵入细胞，因此肾素血管紧张素-醛固酮系统（ ＲAAS） 在调节钠和钾的吸 收发挥重要作用。而皮质醇则是糖皮质激素（ GC） 的代表，由 束 状 带 及 网 状 带 分 泌，属 于 类 固 醇 类 激 素〔1〕。在正常情况下，醛固酮起着 MＲ 激动剂的作 用，而皮质醇则起着拮抗剂的作用〔2〕，两者都与 MＲ 几乎具有同等的结合力〔3〕。心力衰竭、慢性肾脏病 （ CKD） 、原发性醛固酮增多症、高血压等疾病与激 活状态的 MＲ 增加水平密切相关。本研究对 MＲ 拮 抗剂（ MＲA） 的研究进展进行综述。
夏俊锋等 盐皮质激素受体拮抗剂的研究进展 第 3 期
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高达 11. 8%，而安慰剂组仅为 7. 2%〔8〕，在肾功能正 常或轻到中度异常的患者中高钾血症是可以控制 的，然而，有此类疾病的患者发生高钾血症的风险却 增加，并 且 增 加 因 此 风 险 而 入 院 或 死 亡 的 人 数。 ＲALES、EPHESUS、EMPHASIS-HF 这三项研究的综 合结果为醛固酮拮抗剂的重要性提供了理论支持 （ 见表 1） 。有慢性肾脏病或糖尿病病史的患者使用 一代或二代 MＲA 时发生高钾血症的风险会增加， 应密切监测血清钾水平和肾功能。
1 MＲA 治疗心血管疾病 目前临床批准的 MＲA 包括螺内酯、坎利酮和
依普利酮。螺内酯和依普利酮都被认为是目前治疗 心血管疾病的非常有效的药物。临床经验证明，在 慢性心力衰竭（ CHF） 患者中使用血管紧张素转换 酶抑制剂（ ACEI） 和地高辛的基础上，加用螺内酯可 明显降低病死率，并且对左心室心肌纤维化，血流动 力学及临床症状均有改善。CHF 患者单用螺内酯 效果较差，但与 ACEI 类合用时可降低血管紧张素 Ⅱ及醛固酮水平，在减少患者的病死率的同时还可 以降低室性心律失常的发生率，效果更佳，因此建议 在已经接受了 ACEI 和 β 受体阻滞剂的心力衰竭管