神经内分泌肿瘤的治疗进展

➢ 命名不断变化发展，概念不清易混淆：类癌、APUD肿瘤、弥散性神经内分泌系统肿瘤、典型/不典型类癌 ➢ 病理诊断系统化/标准化时间短：2010 WHO、2017 WHO更新胰腺分级（NET G3独立） ➢ 病例少，科室分布有差异，病理及临床医生缺乏研究：对病理及临床诊断认识少 ➢ 对NEN的认识处于发展阶段：NET-G3/NEC-G3（高增殖活性NETs）、Ki-67界值游移等
NEN胚胎起源的分类命名
– 前肠肿瘤 – 中肠肿瘤 – 后肠肿瘤
中肠
• 阑尾 • 回肠 • 盲肠 • 升结肠
前肠 • 胸腺 • 食管 •肺 •胃 • 胰腺 •十二指肠
后肠 • 远端大肠 • 直肠
近年来NENs总体发病率持续增高
1973年-2012年 SEER数据库64971例
2001年-2010年 23家医院2010例患者
GEP-NENs是胃肠道肿瘤中第二常见的肿瘤 亚洲胰腺、直肠多，小肠少，欧美胰腺、小肠多
特征二： NENs生物学行为差异大
高分化124m/未特指129m
中分化64m 低分化/退变/未特指 均10m
不同分化NENs的OS
Yao JC. J Clin Oncol. 2008;26:3063–3072. Pape UF.Cancer,2008,113(2):256-65.
FNCLCC–FFCD9710 Bajetta E,et al. ECOG-E1281 ILIASG
40983（EPOC) New-EPOC MIROX
ENG FFCD9002 CPT-GMA-301 HEPATICA
OPTIMOX 2 GISCAD
特征四：NENs临床症状表现多样
➢ 与激素相关的特异性症状（激素特异综合征）
– 胰腺NEN会表现出该症状，表现为低血糖（胰岛素瘤）、消化性溃疡症状（胃泌素瘤）、霍乱样症状（VIPoma）等 – 症状出现多在疾病早期
– 症状特异性强，容易引起临床重视，诊断多不困难
➢ 与激素释放相关的非特异性症状（类癌综合征）
神经内分泌肿瘤的治疗进展
NENs概述
➢ 命名 ➢ 发病情况 ➢ 诊疗特征 ➢ GEP-NENs诊疗路径 ➢ Ⅲ期研究汇览
治疗进展
➢ 2018 ENETS治疗进展 ➢ NETTER-1研究结果 ➢ PROMID长期生存结果 ➢ RADIANT-4肺亚组分析 ➢ COOPERATE-2研究结果 ➢ 依维莫司和舒尼替尼治疗pNEN的顺序 ➢ pNEN LM原发灶切除的价值 ➢ Vp-16不同剂型治疗NEC的差异 ➢ 免疫检查点抑制剂的应用
累积生存率
1.0
0.8
G1
G2
0.6
0.4
0.2
0.0 0
1级 vs 2级 1级 vs 3级 2级 vs 3级
P = 0.040 P < 0.001
P < 0.001
G3
（月）
50 100 150 200 250
不同分级NENs的OS
特征三：NENs病理诊断标准在路上，部分类型误诊多
病理诊断主要内容：
（肿瘤专科医院871例 ， 综合医院1139例）
Fan JH，etal.Oncotarget,2017, 8(42)：71699-71708 DasariA, etal. JAMAOncol,2017,3(10):1335-1342.
特征一： NENs发病率低，牵涉器官多
Ramage JK,et al. Gut. 2005;54:iv1-iv16. Yao JC, et al. J ClinOncol. 2008;26:3063-3072. Kufe DW,et al. eds. Holland-FreiCancer Medicine, 6thed. Hamilton (ON): BC Decker; 2003. Frilling A,et al.Lancet Oncol,2014,15(1):e8-21. Fan JH，et al. Oncotarget,2017, 8(42)：71699-71708
1、组织病理学（光镜判断） • 分化好 • 分化差 2、表达NE标记物（IHC检测） • 突触素（Syn） • 嗜铬粒蛋白（ CgA） 3、增殖活性（Ki-67、核分裂像）
• G1、G2、G3
WHO2010 GEP-NEN病理分类
神经内分泌肿瘤， G1 神经内分泌肿瘤， G2 神经内分泌癌，NEC（大细胞或小细胞癌）， G3 混合性腺神经内分泌癌， MANEC 增生性或瘤前病变
神经内分泌肿瘤（Neuroendocrine neoplasm，NEN）是一组起源肽能神经 元和神经内分泌细胞的异质性肿瘤
肿瘤具有内分泌、旁分泌及分泌神经递质功能 肿瘤全身分布，包括胃肠道、胰腺、胆管和肝、支气管、肺、肾上腺髓质、甲
状腺、甲状旁腺、卵巢、皮肤等
胃肠胰腺神经内分泌肿瘤（Gastroenteropancreatic neuroendocrine neoplasm，GEP-NEN）最常见，约占所有NENs的55-70%
➢ 神经递质 肿瘤占位 异常代谢
– 出现在疾病晚期 – 表现为腹部肿块、消瘦、乏力、黄疸、腹痛等 – 症状尽管不典型，但是能够引起临床重视
特征五：NENs关键临床研究少，诊疗空白多
25
V308
GOIM9901
N9741
均为Ⅲ期RCT
HORG GONO AIO（Porschen）
SCOG-TTD（Díaz-Rubio）
– 多出现在中肠NEN（阑尾、空回肠、盲肠、升结肠） – 与血液中的5-羟色胺升高有关
激素分泌 ➢内 分 泌 ➢旁 分 泌
– 由于5-羟色胺可经肝脏灭活，因此典型症状出现时，往往都已经发生了肝脏转移 – 表现为潮红、腹泻、腹痛等 – 症状不典型，不容易引起临床重视
➢ 肿瘤本身引起的非特异症状（肿瘤综合征）
NO16966
Biblioteka Baidu
EORTC 40015
16
所有NEN 晚期肠癌
FOCUS CAIRO
South Korea（Hong YS） CRYSTAL
LIFE
COIN
FFCD
NORDIC Ⅶ
OPTIMOX 1
PRIME
11 7
NETTER-1
RADIANT-4
CLARINET RADIANT-2 RADIANT-3 A6181111 PROMID