细菌的耐药性

四、细菌耐药性的防治
4、快速准确检测耐药性
快速、准确地检出病原菌及其耐药 性，可减少误用的抗生素处方率，帮助 医生选用针对性更强的抗生素，缩短疗 程，减轻细菌耐药性产生和扩散的选择 压力，延缓耐药菌株的出现。
四、细菌耐药性的防治
常规药敏试验（如平板扩散法、E试 验法）是以“菌”为中心，首先从临床标 本中分离出病原菌，再作药敏试验，难以
使细菌转呈耐药。
三、细菌耐药的的生化机制
3. 抗菌药物的渗透障碍
由于细胞壁的有效屏障或细胞膜通透 性（孔蛋白）的改变，阻止药物吸收，使 抗生素无法进入
菌体内。
三、细菌耐药的的生化机制
绿脓杆菌、大肠杆菌、凝固酶阴性葡 萄球菌等可粘附于固体（如导管、插管、
生物材料移植物）或腔道表面，形成微菌
落，并分泌胞外多糖蛋白复合物，将自身
ESBL能灭活青霉素、第一、二、三
代头孢菌素和单环β-内酰胺类等，仅对
头霉素和碳青霉烯类敏感。
3、肠球菌 耐万古霉素肠球菌（VRE）已在全球
蔓延，暴发流行多发生在ICU。
4、结核分枝杆菌 耐异烟肼、利福平、链霉素等多重耐 药结核杆菌检出率高。
5、肺炎链球菌 20世纪40年代，肺炎链球菌对青霉素 高度敏感。70年代末，发现高水平青霉素 耐药株（PRSP）。
细菌的耐药性
细菌耐药性（bacterial drug resistance） 病原菌对抗菌药物产生了抵抗力，即由原
来敏感（sensitive，S）变为不敏感或耐药
（resistant，R）。
耐药
敏感
今天，越来越多的细菌产生耐药性，
甚至多重耐药性，耐药水平越来越高， 细菌耐药性播散迅速，已成为一个全球 性问题。
达到快速、准确的需求。
四、细菌耐药性的防治
应建立特异、敏感、快速、简便
的检测病原菌及其耐药性的分子药敏
试验法，以部分代替传统的细菌药敏
试验。
四、细菌耐药性的防治
分子药敏试验是以“耐药性”检测代 替“敏感性”检测。首先，通过PCR扩增 耐药（突变）基因，PCR产物再经琼脂糖
凝胶电泳、探针杂交等鉴定 。
青霉素结合蛋白
肽聚糖侧链五肽末端D-Ala-D-Ala DNA旋转酶或拓扑异构酶
抗菌药物
β-内酰胺类
万古霉素 喹诺酮类
RNA聚合酶β亚基 核糖体50S亚基23SrRNA（甲基化） 核糖体30S亚基S12蛋白、16SrRNA
利福平 大环内酯类 链霉素
三、细菌耐药的的生化机制
↓
↓
转肽酶、转糖基酶称之为青霉素结合蛋白
β-内酰胺类：青霉素酶、β-内酰胺酶、
超广谱β-内酰胺酶 氨基糖苷类：乙酰转移酶、磷酸转移 酶、核苷酸转移酶 红霉素：红霉素酯酶
三、细菌耐药的的生化机制
2、药物作用的靶位改变
细菌通过基因突变，造成抗生素作用 位点变异，使抗菌药物不能与靶位结合， 失去杀菌作用。
三、细菌耐药的的生化机制
抗生素作用靶位
一、抗菌药物的种类及其作用机制
3、单环β-内酰胺类：氨曲南 4、头霉素：头孢西丁、头孢美唑、 头孢替坦 5、碳青霉烯类：亚胺培南、比阿培 南、益他培南
6、青霉烯类：法罗培南
一、抗菌药物的种类及其作用机制
2、抑制蛋白质的合成
许多抗菌药物能干扰细菌核糖体的功
能，抑制蛋白质合成，导致细菌死亡。
一、抗菌药物的种类及其作用机制
解细菌耐药性趋势、正确制定治疗
指南和恰当评定措施有效性的关键
因素。
四、细菌耐药性的防治
耐药菌：MRSA、VRE、PRSP
和产ESBL革兰阴性杆菌。
易感人群：癌症患者、ICU监
护患者、器官移植患者和烧伤患者 等。
四、细菌耐药性的防治
B、指定抗菌药物凭处方供应规定
C、农牧业应尽量避免使用供临床应 用的看菌药物作为动物生长促进 剂，或用于动物治疗
二、细菌耐药的遗传机制
R质粒不仅在同一种、属细菌之间转 移，而且可在不同种、属细菌之间传递， 造成耐药性的广泛传播，尤其在肠杆菌科 和假单胞菌属中比较普遍，给临床治疗带 来很大困难 。
二、细菌耐药的遗传机制
肺炎链球菌对青霉素呈高水平耐药， 原因是：形成镶嵌pbp基因，编码多种与 青霉素亲和力下降的PBP，因而需要更高 浓度的青霉素才能有效抑制PBP的功能。
三、细菌耐药的的生化机制
某些革兰阳性菌（如肺炎链球菌）和
革兰阴性菌（如铜绿假单胞菌、淋病奈瑟
菌）能改变其青霉素结合蛋白（PBP）的
结构，使之与β-内酰胺类的亲和力降低而
导致耐药。
三、细菌耐药的的生化机制
耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）
能产生PBPห้องสมุดไป่ตู้a，对所有β-内酰胺类抗生素
具有低亲和性。 在β-内酰胺类存在时，细菌正常的5 种PBP被抑制 。但是，PBP2a不被抑制， 可作为转肽酶等完成细胞壁的合成，
四、细菌耐药性的防治
5、研制开发新型抗生素
● 改良现有抗生素 ● 寻找细菌内抗菌作用的新靶标
问
题
1、简述抗菌药物的作用机制。
2、临床上常见的耐药菌有哪些？ 3、如何防止细菌耐药性的产生与扩散？
化学合成抗菌药物。
抗菌药物的作用靶位
一、抗菌药物的种类及其作用机制
1、阻碍细胞壁的形成
肽聚糖链的 组装及三维 结构的构建
跨膜转运 单体的形成
肽聚糖合成过程
一、抗菌药物的种类及其作用机制
一、抗菌药物的种类及其作用机制
β -内酰胺类抗生素的主要种类 1、青霉素类：天然青霉素、耐酶青 霉素(甲氧西林)、广谱青霉素(氨苄西林、 阿莫西林)和酰脲类青霉素(派拉西林)。 2、头孢菌素类：第一代(头孢拉定)、 第二代(头孢呋辛)、第三代(头孢他啶、头 孢曲松) 、第四代(头孢吡肟)
四、细菌耐药性的防治
只要坚持正确引导合理、科学地使
用抗生素，停止药店无处方出售抗生素，
限制抗生素的使用，划区或交替使用抗
生素，鼓励农场主在食用动物中使用非
人用的抗生素，或用微生态制剂部分替
代抗菌药物，高耐药率是完全可以逆转
的。
四、细菌耐药性的防治
通过减少抗生素应用的选择压力，让 突变的耐药菌失去与野生型敏感菌的竞争 优势，而逐渐减少或消失，从而阻止耐药 性的发生与蔓延。
改变自身代谢状态逃逸抗菌药物 的作用，如休眠状态的细菌、营养缺 陷细菌等。
三、细菌耐药的的生化机制
值得注意的是，细菌耐药机制不是
相互孤立存在的，2个或多种不同的机 制相互作用，决定一种细菌对一种抗菌 药物的耐药水平。
三、细菌耐药的的生化机制
一、抗菌药物的种类及其作用机制 二、细菌耐药的遗传机制 三、细菌耐药的的生化机制
交换）和垂直传播（耐药菌扩散）
十分频繁。
一、抗菌药物的种类及其作用机制 二、细菌耐药的遗传机制 三、细菌耐药的的生化机制
四、细菌耐药性的防治
三、细菌耐药的的生化机制
1、钝化酶的产生
细菌产生灭活酶，通过修饰或水解 作用破坏抗生素，使之转化成为无活性 的衍生物。这是细菌产生耐药性的最重 要方式。
三、细菌耐药的的生化机制
包裹而形成生物膜，阻止杀菌物质和抗菌
药物的渗透，产生多重耐药性。
三、细菌耐药的的生化机制
细菌生物膜的形成过程
三、细菌耐药的的生化机制
4、主动外排机制
细菌具有能量依赖性主动外排系统， 可将不同结构的抗生素同时泵出体外，使 菌体内的抗生素浓
度明显降低，呈多
重耐药性。
三、细菌耐药的的生化机制
5、其他
干扰核糖体30S亚基
（1）氨基糖苷类抗生素：链霉素、
庆大霉素、大观霉素、地贝卡星、奈替 米星、阿米卡星、阿贝卡星等
（2）四环素类：四环素、大器环
素、甘氨酰环素、替吉环素
一、抗菌药物的种类及其作用机制
干扰核糖体50S亚基 （3）大环内酯类抗生素：红霉素、 克拉霉素、螺旋霉素、酮内脂（泰利霉 素、Cethromycin）等 （4）林可霉素和克林霉素 （5）氯霉素 （6）奎奴普丁/达福普汀、利奈唑酮
四、细菌耐药性的防治
2、严格执行消毒隔离制度 防止耐药菌的交叉感染
四、细菌耐药性的防治
加强医院感染控制措施，预防耐药 菌的暴发流行。 医务人员检查病人时必须正确及时 洗手，对与病人接触较多的医生、护士 和护工，应定期检查带菌情况。
四、细菌耐药性的防治
3、加强药政管理
A、加强细菌耐药性监控，是了
二、细菌耐药的遗传机制
肺炎链球菌可能通过自然转化方式， 从亲源关系近的青霉素耐药链球菌（口腔
血链球菌、缓症链球菌和草绿色链球菌）
中直接摄取突变的pbp基因片段，通过基
因重组，形成镶嵌pbp基因。
二、细菌耐药的遗传机制
耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA） 对β-内酰胺类耐药机制是产生PBP2a。 MRSA带有甲氧西林耐药基因mecA。
留广谱、新型和价昂抗生素作备用。
四、细菌耐药性的防治
对于病原菌不明的严重感染或混合感
染，应采用“降阶梯治疗”（一步到位，
重拳出击）
第一阶段：使用广谱的抗菌药物，以
尽量覆盖可能导致感染的病原菌；
第二阶段：根据药敏报告，降级换用 相对窄谱的抗菌药物，以减少耐药菌发生 的可能，并优化治疗的成本效益。
四、细菌耐药性的防治
耐药菌株产生的重要原因。
二、细菌耐药的遗传机制
自然界肯定存在一个相当大的抗生 素耐药基因库。当病原菌暴露于强大的
抗生素选择压力下，即处于生死关头，
这一基因库随时对细菌开放，使细菌迅
速摄取耐药基因获得耐药性，渡过不良
环境。
二、细菌耐药的遗传机制
不难想象，在微生物王国，耐
药基因的水平传播（细菌之间基因
一、抗菌药物的种类及其作用机制
3、抑制核酸的合成
新生霉素 DNA多聚酶
喹诺酮类（诺氟沙 星、环丙沙星） DNA解旋酶
利福平、利福定、 利福喷丁、利福布 丁、利福拉吉
一、抗菌药物的种类及其作用机制 二、细菌耐药的遗传机制 三、细菌耐药的的生化机制
四、细菌耐药性的防治
二、细菌耐药的遗传机制
固有耐药性：对某些看菌药物的
6、志贺菌
7、沙门菌
8、淋球菌
一、抗菌药物的种类及其作用机制 二、细菌耐药的遗传机制 三、细菌耐药的的生化机制
四、细菌耐药性的防治
一、抗菌药物的种类及其作用机制
抗生素（antibiotic）：由细菌、真 菌、放线菌等产生的抗生物质，极微量 即能选择性杀灭或抑制其它微生物或肿 瘤细胞。 临床应用的抗菌药物包括抗生素和
天然不敏感性。 种属特异性
获得性耐药性：DNA的改变导致 获得了耐药性表型。
基因突变或基因转移
二、细菌耐药的遗传机制
结核杆菌产生多重耐药性，与染色体 多个耐药基因突变的逐步累加密切相关。 革兰阴性杆菌某些窄谱β-内酰胺酶编 码基因发生突变（大多为点突变），产生 ESBL(产超广 谱β-内酰胺 酶 )。
萄球菌（MRSA）感染暴发波及全球。
有的MRSA菌株仅万古霉素有效！ 2002年，发现万古霉素高度耐药 金黄色葡萄球菌（VRSA） 。
2、革兰阴性杆菌
肺炎杆菌
大肠杆菌
绿脓杆菌
不动杆菌
最为重要的是产超广谱β-内酰胺酶
（extended spectrum β- lactamase, ESBL）菌
株。
四、细菌耐药性的防治
四、细菌耐药性的防治
1、合理用药，防止耐药菌株的产生
四、细菌耐药性的防治
●
严格掌握抗菌药物应用的适应症
病毒性感染和发热原因不明者，
除并发细菌感染外，不宜轻易采用抗 菌药物。
四、细菌耐药性的防治
●
正确选择抗菌药物和配伍
在使用抗生素前，原则上除危重患 者外，应先从患者体内分离出致病菌， 并做细菌药敏试验，以便选择敏感的抗 生素治疗。 尽可能使用窄谱、价廉抗生素，保
联合用药可降低耐药性突变频率，从 不同环节控制产生耐药性，但必须有明确 的指征： ①病原菌未明或单一药物不能控制的 严重感染； ②多种细菌引起的混合感染；
③ 较长期用药有可能产生耐药者。
四、细菌耐药性的防治
●
正确掌握剂量、疗程和给药方法 用药量应保证血液或感染组织达到有
效抑菌或杀菌浓度，及时杀灭病原菌。
细菌耐药性的出现，造成现存有效抗
菌药物不断失效，逐步限制着治疗方案的
选择。耐药菌感染导致住院时间延长，费
用增加，医院感染发病率和病死率增高。
人类已面临“抗生素耐药性危
机”，可能将进入“后抗生素时代
（post-antibiotic era）” 。
1、金黄色葡萄球菌 20世纪80年代，耐甲氧西林金黄色葡
mecA大小为30～50kb，是一段非金黄
色葡萄球DNA，可能是通过转导或转座方
式整合到金黄色葡萄球菌染色体上。
二、细菌耐药的遗传机制
当转座子发生转座，即插入到一个基
因时，在插入部位引入一个或多个耐药基
因，使细菌产生耐药性或多重耐药性。 通过转座方式，转座子可导致在单个 质粒中多个耐药基因聚集成簇，这是多重