Q3c杂质：残留溶剂的指导原则

杂质：残留溶剂的指导原则

1 ．介绍

本指导原则旨在介绍药物中残留溶剂在保证人体安全条件下的

可接受量，指导原则建议使用低毒的溶剂，提出了一些残留溶剂毒理

学上的可接受水平。

药物中的残留溶剂在此定义为在原料药或赋形剂的生产中，以

及在制剂制备过程中产生或使用的有机挥发性化合物，它们在工艺中

不能完全除尽。在合成原料药中选择适当的溶剂可提高产量或决定药

物的性质，如结晶型。纯度和溶解度。因此．有时溶剂是合成中非常

关键的因素。本指导原则所指的溶剂不是谨慎地用作赋形剂的溶剂，

也不是溶剂化物，然而在这些制剂中的溶剂含量也应进行测定，并作

出合理的判断。

出于残留溶剂没有疗效，故所有残留溶剂均应尽可能．去，以

符合产品规范、GMP或其他基本的质量要求。制剂所含残留溶剂的

水平不能高于安全值，已知一些溶剂可导致不接受的毒性（第一类，

表1 ），除非被证明特别合理，在原药、赋形剂及制剂生产中应避免

使用。一些溶剂毒性不太大（第二类，表2 ）应限制使用，以防止病

人潜在的不良反应。使用低毒溶剂（第三类，表3 ）较为理想。附录

1 中列出了指导原则中的全部溶剂。

表中所列溶剂并非详尽无遗，其他可能使用的溶剂有待日后补充

列人。第一、二类溶剂的建议限度或溶剂的分类会随着。新的安全性

资料的获得而调整。含有新溶剂的新药制剂、其上市申请的安全性资

料应符合本指导原则或原料药指导原则（Q3A 新原料药中的杂质）

或新药制剂（Q3B 新药制剂中的杂质）中所述的杂质控制原则，或者

符合上述三者。

2. 指导原则的范围

指导原则范围包括原料药、赋形剂或制剂中所含残留溶剂．因此，

当生产或纯化过程中会出现这些溶剂时。应进行残留溶剂的检验。也

只有在上述情况下，才有必要作溶剂的检查。虽然生产商可以选择性

地测定制剂，但也可以从制剂中各成分的残留溶液水平来累积计算制

剂中的残留溶剂。如果计算结果等于或低于本原则的建议水平，该制

剂可考虑不检查残留溶剂，但如果计算结果高于建议水平则应进行检

测，以确定制剂制备过程中是否降低了有关溶剂的量以达到可接受水

平。果制剂生产中用到某种溶剂，也应进行测定。

本指导原则不适用于临床研究阶段的准新原料药、准赋形剂和准

制剂。也不适用于已上市的药品。

本指导原则适用于所有剂型和给药途径。短期（如30天或更短）

使用或局部使用时，允许存在的残留溶剂水平可以较高。应根据不同

的情况评判这些溶剂水平。

有关残留溶剂的背景附加说明见附录2 。

3 ．通则

3.1 根据危害程度对残留溶剂分类

“可耐受的日摄人量”（TDI ）是国际化学品安全纲要（IPCS）用于描述毒性化合物接触限度的术语。“可接受的日摄人量”（ADI ）是WHO及一些国家和国际卫生组织所用的术语。新术语“允许的日接

触量”（PDE ）是本指导原则中用于定义药物中可接受的有机溶剂摄

人量，以避免与同一物质的ADI 混淆。

本原则中残留溶剂的评价以通用名和结构列于附录1 ，根据它们对人体可能造成的危害分为以下三类；

（1 ）第一类溶剂：应避兔的溶剂

为人体致癌物、疑为人体致癌物或环境危害物。

（2 ）第二类溶剂。应限制的溶剂

非遗传毒性动物致癌或可能导致其他不可逆毒性测神经毒性或

致畸性）的试剂。

可能具其他严重的但可逆毒性的溶剂。

（3 ）第三类溶剂：低毒性溶剂

对人体低毒的溶剂，无须制定接触限度；第三类溶剂的PDE 为

每天50mg 或50mg 以上。

3.2 建立接触限度的方法

用于建立残留溶剂的PDE 方法见附录3 。用于建立限度的毒理数据的总结见Pharmeuropa，Vo l . 9 ，No . l，Suplement，April 1997.

3.3 第二类溶剂限度的选择方法

制定第二类溶剂的限度时有两种选择。

方法1 : 使用表2 中以ppm 为单位的浓度限度，假定日给

药量为10g ，以方程(1)计算。

方程(1) C(ppm)= 1000XPile

剂量

PDE ：mg／天剂量：g ／天

这些限度对所有原料药、赋形剂和制剂均适用。因此，这一方法可用于日剂量未知或未定的情况、只要在处方中所有的赋形剂和原料药都符合方法1 给定的限度，就可以以任何比例用于制剂。只要日剂量不超过10g ，就无须进一步计算。服用剂量超过10g／天，应考虑用方法2 。

方法2 ：制剂中的每一种成分不必符合方法1 的限度。药物中允许的残留溶剂限度水平，可根据表2 中PDE mg ／天及已知最大日剂量，用方程（1 ）来计算。只要证明已降低至实际最低水平，便可以认为这种限度是可接受的、该限度能说明分析方法的精度、生产能力和生产工艺的合理变异，并能反映当前生产的标准水平。

应用方法2 时可将药物制剂的每种成分中残留溶剂叠加起来，每

天的总溶剂量应低于PDE 给定的值。

下面举例说明如何用方法l 和2 来考虑制剂中的乙睛限度。乙睛的允许日接触量是4.1 mg ／天，因此由方法1 算出限度是410PPm；如现在日最大给药量是5.0g ，制剂中含两种赋形剂，制剂中的成分和计算得到的最大残留乙睛量见下表：

成分处方量乙睛量日（摄人）量

原料药0.3g 800ppm 0.24mg

辅料一0.9g 400ppm 0.36mg

辅料二 3.8g 800PPm 3.04mg

药物制剂 5.09 728ppm 3.64mg

辅料1 符合方法1 限度，但原料、辅料2 和药物制剂不符合方法1 限度，而制剂符合方法2 规定的4.1mg ／天，故符合本指导原则的建议值。

乙睛作为残留溶剂的另一例子，曰最大给药量5 刀g ，制剂中含两种赋形剂，各组分及计算得到的最大残留的乙睛最见

下表：

成分处方量乙睛量日（摄人）量

原料药0.3g 800ppm 0.24mg

辅料1 0.9g 2000ppm 1.80mg

辅料 3.8g 800ppm 3.04mg

药物制剂 5.0g 1016ppm 5.08mg

此例制剂中乙睛限度总量既不符合方法1 也不符合方法2 。生产厂可先测定制剂，以确定在处方工艺中能否降低已睛水平，如果不能

将乙腈水平降至允许范围，生产厂应采取措施降低制剂中的乙腈量；

若所有措施均不能降低残留溶剂的水平，厂方应提供其尝试降低残留

溶剂以符合指导原则所做工作的总结报告，并以利弊分析报告证明允

许该制剂存在的较高水平的残留溶剂。

3.4 分析方法

残留溶剂通常用色谱技术，如用GC法测定，如可能，对药典上

规定要检测的残留溶剂，应采用统一了的测定方法。生产厂也可选用

更合适的、经论证的方法来测定。若仅存在第三类溶剂；可用非专属

性的方法如干燥失重来检查。

残留溶剂的方法论证应遵循ICH 指导原则：“分析方法论证：定

义和术语”及“分析方法论证：方法学”。

3.5 残留溶剂的报告水平

制剂生产商需要了解有关赋形剂或原料药中残留溶剂量的信息，

以符合本指导原则的标准。以下阐述了赋形剂或原料药供应商应提供

给制剂牛产商的信息的～些例子。供应商应选择以下一项：

·仅可能存在第三类溶剂，干燥失重小于0.5％。