化学药物合成路线
2-乙基-1,3-环戊二酮的合成
2-乙基-1,3-环戊二酮，化学式为C8H14O2，是一种重要的有机化合物，常用于药物和染料的合成中。
其合成方法有多种，以下将介绍一种常用的合成路线。
一、合成路线1. 将丙酮和乙酸酐加入反应瓶中，并加入少量的无水氯化钠。
待固体完全溶解后，将溶液冷却至0℃左右。
2. 将2-氧代丙基溴化镁溶液缓慢滴加到上述溶液中，同时搅拌。
反应后的混合物再加入少量氢氧化钠溶液中和饱和食盐水，然后用二甲基甲酰胺萃取。
3. 将得到的二甲基甲酰胺萃取液进行蒸馏，收集出馏分，将得到的产物冷却结晶即可得到2-乙基-1,3-环戊二酮。
二、实验步骤及注意事项1. 反应过程中要控制温度，避免温度过高或过低，以保证反应的进行和产率的提高。
2. 在添加溴化镁时，应缓慢滴加，并注意控制反应速率，避免产生过多的副反应。
3. 在进行萃取和蒸馏过程中，要注意操作规程，确保产物的纯度和收率。
三、合成反应机理该合成路线是通过丙酮和乙酸酐的缩合反应得到2-乙基-1,3-环戊二酮的。
具体反应机理如下：1. 丙酮和乙酸酐发生缩合反应，生成β-羟基酸酐。
β-羟基酸酐与溴化镁反应，生成烯醇镁盐。
在酸性条件下，烯醇镁盐发生环化反应，生成2-乙基-1,3-环戊二酮。
四、合成产物的应用2-乙基-1,3-环戊二酮作为一种有机化合物，具有广泛的应用价值。
它可以作为药物合成的中间体，在医药领域有重要的应用。
它还可以用于染料的合成，对染料的颜色和光泽具有显著的影响。
2-乙基-1,3-环戊二酮在医药和化工领域有着广阔的市场前景。
2-乙基-1,3-环戊二酮的合成对于有机合成化学家具有重要的指导意义。
精确掌握其合成路线和实验操作技巧，将有利于提高产物的收率和纯度，促进相关领域的研究和应用。
对于合成产物的应用有了更深入的了解，将有助于拓展其在医药和化工领域的新用途。
2-乙基-1,3-环戊二酮的合成路线是有机合成领域的重要研究内容。
在这一合成过程中，实验者需要严格控制温度、反应速率和操作规程，以确保产物的纯度和收率。
化学合成药物的合成路线
化学合成药物的合成路线化学合成药物的研发和制造是现代医药领域最重要的一项工作。
合成药物的合成路线是指通过一系列化学反应，从原料出发逐步得到最终的活性药物。
本文将介绍化学合成药物的合成路线，并探讨几种常见药物的合成方法。
一、药物合成路线的概述药物合成路线可以分为若干个步骤，每个步骤都是通过合适的反应将原料转化为下一个需要的中间体，最终合成活性药物。
这些步骤可以包括反应选择、合成路径的建立和合成试验等。
在药物研发的早期，研究人员会根据已知的药物结构和化学原理来设计合成路线。
随着合成化学和分析技术的发展，合成路线的设计变得更加精确和高效。
现代合成药物的合成路线往往遵循以下几个基本原则：1. 原料选择：合成药物的原料通常是易得的化学品，可以通过商业或实验室供应商购买。
原料的质量和纯度对于药物的合成过程和最终质量有重要影响。
2. 反应选择：在每个步骤中，选择适当的反应条件和反应试剂，以实现所需的化学转化。
反应选择的关键是考虑反应的效率、产率和选择性。
3. 纯化和分离：在合成过程中，产生的化合物需要经过纯化和分离步骤。
这包括晶体化、吸附、萃取等技术，以获得纯净的化合物。
4. 分析和质量控制：在合成路线的每个阶段，都需要进行化合物的分析和质量控制。
常见的分析方法包括质谱、核磁共振、红外光谱等。
二、常见药物合成路线的案例分析1. 阿司匹林（Aspirin）的合成路线：步骤一：苯甲酸与乙酸酐在硫酸催化下酯化反应，生成苯乙酸乙酯。
步骤二：苯乙酸乙酯与氢氧化钠在乙醇中反应，生成苯乙酸钠。
步骤三：苯乙酸钠与硫酸在乙醚中反应，生成阿司匹林的中间体。
步骤四：中间体与酸反应，生成最终的阿司匹林产品。
2. 对乙酰氨基酚（Paracetamol）的合成路线：步骤一：对硝基苯酚与硫酸反应，生成对硝基苯酚硫酸酯。
步骤二：对硝基苯酚硫酸酯与亚硝酸钠反应，生成对硝基苯酚亚硝酸酯。
步骤三：对硝基苯酚亚硝酸酯与氨水反应，生成对乙酰氨基酚。
3. 青霉素（Penicillin）的合成路线：步骤一：苯甲酸与丙二酸酐在碱性条件下反应，生成头孢菌素G的中间体。
药物合成路线—化学制药工艺学2
药物合成路线—化学制药工艺学2API是用于制造药物制剂的活性成分，通常是原料药。
其一般通过化学合成、半合成以及微生物发酵或天然产物分离获得，经过一个或多个化学单元反应及其操作制成的。
原料药的合成路线研究是药物研究和生产的重要组成部分，处于药物研发的基础，是药品质量形成的重要环节。
1 药物合成的方法人们习惯上将化学合成药物的合成按起始原料的不同分为全合成和半合成两类：以结构简单的化工产品为起始原料，经一系列化学反应和物理处理过程制备的方法称为全合成（total synthesis），如阿托伐他丁、喹诺酮类药物等。
全合成药物在化学药物中占比很大。
由具有一定基本结构的天然产物经化学结构改造和物理处理过程制备的方法称为半合成（semi synthesis），如半合成β-内酰胺类抗生素、半合成紫杉醇。
2 权宜路线与优化路线一般情况下，一种药物的合成往往有多种合成途径。
所谓权宜路线是指小量制备，较短的时间内可以得到合成的产品的路线。
该路线主要用于新药开发前期先导化合物的筛选阶段。
所谓优化路线是指具有明确工业化价值的路线，是工艺路线研究的重点。
该路线主要用于药物正式上市投入生产阶段。
优化路线特征：产品质量可靠、经济有效、过程安全、环境友好。
3 药物合成路线设计的目的(1) 创制新药制药行业需要先进的合成化学能力用于药物发现和开发，化学合成是新药物分子发现的核心技能之一。
因为新分子通常不会自己构成——相反，新分子是通过假设、设计和合成的复杂过程日积月累产生的最终产品。
即使我们已经大步迈进计算机仿真测试，但我们还是需要生成单分子，并且测试这些分子在生物系统中的作用——无论是在培养皿中还是在患者体内。
创新性合成方法能够以最具成本效率的方式获得具有生物活性和结构复杂性的分子，为药物发现带来变革。
举一个早期的例子，β-内酰胺类抗生素的合成因卡宾 N-H 插入化学的使用发生了变革（参考文献Science, DOI: 10.1126/ science.aat0805）。
药物合成路线
药物合成路线药物合成一直是药学领域中的重要研究内容之一。
通过研究药物的合成路线，可以为药物研发提供技术指导，提高合成效率和药物的质量。
本文将介绍药物合成路线的基本概念、步骤和相关实例。
一、药物合成路线的基本概念药物合成路线是指从原料药到最终产品的合成过程中，所涉及的一系列化学反应步骤和条件的总和。
它是药物合成过程的基础，对于合成药物的产率、纯度和安全性具有重要影响。
药物合成路线的设计需要充分考虑反应的可行性、操作的安全性以及原材料的供应情况等因素。
二、药物合成路线的步骤药物合成路线通常包含以下几个主要步骤：1. 原料选择：根据所需药物的活性和结构特点，选择适合的原料进行进一步的合成。
原料的选择直接影响到后续反应的进行和产物的质量。
2. 反应设计：根据所需合成的目标物质，设计反应步骤和条件。
反应设计需要考虑反应的选择性、产率、安全性以及实验室条件下的可行性。
3. 纯化和分离：合成反应后，通过纯化和分离步骤，将目标物质从反应混合物中分离出来。
这包括溶剂提取、结晶、渗透、萃取等操作，以获得纯度较高的产物。
4. 结构鉴定和分析：对所得产物进行结构鉴定和分析，确认其纯度和化学结构。
常用的鉴定手段包括质谱、核磁共振等。
5. 工艺优化：在合成路线中，根据实验结果和实际生产需求，对反应条件和步骤进行优化，提高产率和减少副反应产物的生成。
三、药物合成路线的实例以下是一种常见药物的合成路线示例，以展示药物合成路线的具体应用：某药物合成路线示例：步骤1：底物A和底物B进行反应，通过催化剂C催化得到中间体D。
步骤2：中间体D与底物E发生环化反应，生成中间体F。
步骤3：中间体F经过氧化反应，生成目标产物G。
步骤4：目标产物G经过结晶和纯化步骤，得到纯度较高的药物H。
这只是一个简单示例，实际的药物合成路线要更加复杂和多步骤。
在实际应用中，药物合成路线的设计需要充分考虑反应的可行性、操作的安全性以及合成成本等因素，并结合实验结果进行优化。
化学制药工艺学课件-药物合成工艺路线的设计和选择
安全风险评估与控制
进行安全风险评估，制定相应的安全 措施和应急预案，确保生产安全。
03
药物合成工艺路线的发展趋势
绿色化学合成技术
绿色化学合成技术是一种旨在减少或消除化学品生产和使用 过程中对人类健康和环境影响的合成方法。它强调使用无毒 或低毒性的原料、催化剂和溶剂，并采用节能、减排和资源 化的工艺。
化学制药工艺学课件-药 物合成工艺路线的设计和 选择
• 药物合成工艺路线的设计 • 药物合成工艺路线的选择 • 药物合成工艺路线的发展趋势 • 药物合成工艺路线实例分析
01
药物合成工艺路线的设计
药物合成工艺路线的概念
01
药物合成工艺路线：指在化学制 药过程中，将原料转化为药物的 合成途径。
02
设备需求与投资
分析不同工艺路线所需的设备和投资，选择 适合企业实际情况的工艺。
药物合成工艺路线的实施与控制
工艺流程图与操作规程
制定详细的工艺流程图和操作规程， 确保生产过程规范可控。
设备选型与维护
根据工艺需求合理选择设备，并定期 进行设备维护和保养。
质量监控与检测
建立严格的质量监控体系，对生产过 程和产品进行实时检测和质量控制。
药物合成工艺路线是药物生产的 核心，涉及原料的来源、反应条 件、操作步骤、分离纯化等多个 方面。
药物合成工艺路线的设计原则
01
02
03
04
安全性
选择对人体无害或危害较小的 原料和试剂，避免使用有毒、
有害的物质。
有效性
确保合成工艺能够高效地生产 出目标药物，具有较高的收率
和纯度。
经济性
考虑原料成本、反应条件、能 源消耗等因素，降低生产成本
计算机辅助药物设计包括：分子动力学模拟、量子化学计算、药效团模型等技术 。这些技术能够预测化合物的性质和药效，为药物设计和优化提供重要的参考依 据。同时，计算机辅助药物设计还可以降低新药研发的成本和时间，提高研发效 率。
第一章 化学药物合成路线的设计方法PPT课件
二苯并[a, g]喹嗪
第二节 设计药物合成路线的方法
❖ 1969年Muller等发表的巴马汀合成法：
MeO MeO
+
NH2
CHO OMe
OMe
MeO MeO
N CH OMe
还原
OMe
MeO MeO
MeO
HN
CHO
MeO
CHO ，HCOOH OMe
OMe
●
N
HClO4
+
OMe
MeO MeO
OMe
OMe
第二节 设计药物合成路线的方法 1.2.2 分子对称法 分子对称法——有许多具有分子对称性的药物可用分 子中相同两个部分进行合成。 例1：
3
第一节 设计药物合成路线的目的
紫杉醇（红豆杉）
4
多烯紫杉醇（红豆杉）
第一节 设计药物合成路线的目的
青蒿素
5
双氢青蒿素
第一节 设计药物合成路线的目的
R1 HO
OO
R2 OH
姜黄素：
R1=R2=OCH3
脱甲氧基姜黄素： R1=H R2=OCH3
双脱甲氧基姜黄素： R1= H R2=H
6
第一节 设计药物合成l2
G rigna rd反 应
C6 H5
邻 氯 苯 甲 酸 乙 酯
C l C6 H5 C l C6 H5
2-5
17
第二节 设计药物合成路线的方法
线路3
Cl COOH SOCl2
Cl C6H6, AlCl3
COCl
邻 氯苯甲 酸
PCl5
Cl Cl Cl C6H6, AlCl3
考虑基本骨架的组合方式，形成方法； 如：基本骨架是芳香环，可采用苯或者苯的同系物或衍生物 为原料合成； 基本骨架为杂环化合物的，有一部分可以以天然来源的杂环 化合物为原料，例如吡啶，但大部分需要采用缩合或者环合 的方式合成。
化学药品的合成路线
化学药品的合成路线化学药品是现代医药领域中不可或缺的一部分，它们通过特定的化学合成路线得以制备。
本文将讨论化学药品的合成路线，重点介绍其基本概念、步骤和重要性。
同时，本文还将简要介绍一些常见的化学药品合成路线案例。
一、概述化学药品的合成路线是通过一系列化学反应步骤将原料转化为目标药品的过程。
这些步骤需要具备高度的精确性和可重复性，以确保合成药品的质量和纯度。
合成路线通常由合成化学家和药物研发团队设计，并结合实验数据和先进的研究技术进行优化。
二、合成步骤化学药品的合成路线可以包括以下基本步骤：1. 原料准备：合成药品的起始物质通常是化学品或天然产物。
这些原料需要经过初步提取、纯化和制备，以获得足够纯度和适合反应的物质。
2. 反应步骤：合成路线中的反应步骤是转化原料为目标产物的关键环节。
这些反应可能涉及多种化学反应类型，如加成反应、消除反应、重排反应等。
反应步骤通常需在特定的温度、压力和催化剂存在下进行。
3. 分离和纯化：在反应步骤后，产生的反应物混合物需要进行分离和纯化，以去除杂质和未反应的物质。
这通常包括使用溶剂抽提、结晶、色谱等技术。
4. 后续反应：有时，为了进一步提高目标药品的纯度或改善其药效，可能需要进行额外的反应步骤。
这些后续反应可以包括进一步合成、官能团转化和修饰等。
5. 产品检测和分析：合成药品的质量控制是至关重要的，对其进行有效的检测和分析可以确保合成的药品符合规定的标准。
常用的分析方法包括色谱、质谱、核磁共振等。
三、重要性合成路线的优化对于化学药品的制备至关重要，具有以下重要性：1. 提高效率：合适的合成路线可以提高化学药品的合成效率，减少原料的消耗和废物产生，从而节约时间和资源。
2. 保证质量：优化的合成路线可以确保化学药品的质量和纯度，降低不纯物质和有害物质的含量，从而增加药物的安全性和疗效。
3. 促进创新：通过优化合成路线，可以研发出更多高效、稳定和可控制备的药物，促进医药领域的创新和发展。
化学药物合成路线
功能基的活化
四、追溯求源法（逆合成分析法）
从药物分子的最终化学结构出发， 将其化学合成过程一步一步逆向推 导进行寻源的思考方法称为追溯求 源法，又称倒推法或逆合成分析 （Retrosynthesis analysis）。
四、追溯求源法（逆合成分析法）
（１）一般在目标分子中有官能团的 地方进行切断；（２）在有支链的地 方进行切断；（３）切断后得到的“合 成子”应该是合理的（包括电荷合 理）；（４）一个好的切断同时也要 满足：a. 有合适的反应机理，b. 最大 可能的简化，c. 能给出认可的原料。
功能基的定位
H C O
NHCOCHCl2
C H
CH2 O
HNO3,H2O
C H3C 26 CH3
O2N
H NHCOCHCl2
C
C H
CH2ONO2
ONO2
O2N
27
H NHCOCHCl2
CC H
CH2OH
OH
28:氯霉素
4
三、逐步综合法
（二）功能基的生成、保护与转化
功能基的活化
在化合物分子中引入一个基团，它能使化合物 活性大大增加，使反应得以进行或反应速度加 快、收率提高，并在反应之后能被设法除去， 这种基团被称为活化基团。
对于有明显类型结构特点以及官能团特点的化合物，可以 采用此法进行设计。
二、分子对称法
一、类型反应法
二、分子对称法
生物碱鹰爪豆碱（sparteine，16）的合成
2
二、分子对称法
抗麻风病药物克风敏（Clofazimine, 17）
三、逐步综合法
基本骨架的构成
功能基的生成、 保护与转化
理想的 工艺路线
药物合成反应(全)
O
O
C2H5 C2H5
NH ONa
HCl
C2H5
NH
C2H5
NH O
NH
O
O
盐酸普鲁卡因（ProcaineHydrochloride)的合成
➢ 盐酸普鲁卡因为局部麻醉药，作用强，毒性低 ➢ 临床上主要用于浸润、脊椎及传导麻醉 ➢ 化学名为对氨基苯甲酸2-二乙胺基乙酯盐酸盐 ➢ 化学结构式为：
H2N
化学选择性 化学选择性
区域选择性
化学选择性
我国抗癌药物紫杉醇合成成功
文章来源: 健康报
第四军医大学化学教研室张生勇教授课题组经过9年攻关， 在国内首次利用手性催化技术合成出抗癌药物紫杉醇。
紫杉醇和多烯紫杉醇是高效、低毒、广谱的抗癌药，广 泛用于治疗乳腺癌、卵巢癌、子宫癌等妇科肿瘤，对于某些 晚期肿瘤也有明显疗效。
Br2 CH3 COOH
P
O BrCH2 C-Br
X
溴乙酰溴
Br2 PCl3
BrCH2COOH
NH3 NH2-CH2COOH
第三节 醇、醚的卤素置换反应
一、醇的卤素置换反应
1 与HX反应 HI﹥HBr﹥HCl﹥HF 叔﹥仲﹥伯
2 与氯化亚砜、氯化砜的反应
S O2Cl
o C2O H H P y
o C2C H l
1S,2S (+)
仅1R,2R（-）型有抗菌活性, 临床使用
合成路线如下
O2N
Br2 , C6H5Cl COCH3
O2N
COCH2Br (CH2)6N4 , C6H5Cl O2N
COCH2Br(CH2)6N4
C2H5OH HCl , H2O O2N
(CH3CO)2O COCH2NH2 . HCl CH3COONa O2N
2011年fda 批准的小分子化学药物合成路线汇总
2011年fda 批准的小分子化学药物合成路线汇总1. 引言1.1 药物合成路线的重要性在药物研发过程中，药物合成路线是至关重要的一环。
药物合成路线是指确定并优化从起始原料到最终制剂的合成步骤和条件，以获得目标分子的高产率、高选择性和高纯度。
药物合成路线的设计与优化对于新药研发具有重要意义。
首先，一个有效的药物合成路线能够帮助实现大规模制造，并满足市场需求。
其次，通过有针对性地选择反应条件和催化剂，可以提高反应效率和产率，减少副产品生成，并降低合成成本。
此外，掌握药物合成路线还可以确保产品质量和一致性。
1.2 本文涉及的FDA批准小分子化学药物简介本文将主要介绍2011年FDA批准的小分子化学药物，这些药物被广泛应用于不同领域的治疗方案中。
其中包括但不限于抗癌、抗感染、心血管疾病治疗等。
我们将对每种批准的小分子化学药物进行详细的分析，包括药物的化合物结构、作用机制、关键合成步骤以及优势和局限性。
通过对这些药物合成路线的汇总和分析，我们旨在为相关领域的研究人员提供有价值的信息，以促进新药研发和制造过程的改进。
接下来，我们将开始讨论第一种药物合成路线，并深入探讨该药物的化合物结构与作用机制，以及在合成过程中的关键步骤。
2. 第一种药物合成路线汇总2.1 化合物结构与作用机制:第一种药物是一种针对特定疾病的小分子化学药物。
它的化学结构由多个原子组成，并且在体内发挥治疗作用。
该药物通过特定的作用机制，干预生物体内的分子过程，从而达到治疗目标。
2.2 合成过程中的关键步骤:在第一种药物的合成过程中，有几个关键步骤需要特别注意。
首先是原料选择和前体合成。
通过选择适当的原料和反应条件，可以高效地合成出所需的前体化合物。
其次是核心骨架的构建。
这个步骤通常涉及到多步反应序列，确保正确地形成要求的核心结构。
最后是功能基团的引入和调整。
在这一阶段，需要利用适当的试剂和催化剂，在指定位点上引入或修饰特定功能基团。
2.3 合成路线优势及局限性:第一种药物选择了相对简单、高产率和经济实惠的合成路线。
药物化学合成路线整理
药物化学合成路线整理引言药物化学合成是药物研发中的重要环节。
合成路线的设计和优化对于药物的研发和生产至关重要。
本文旨在整理一些常见的药物化学合成路线，并简要介绍每个步骤的关键反应和合成策略。
路线整理步骤1: 底物合成该步骤涉及合成底物，以便进行后续反应。
底物可以通过不同的合成路径来获得，取决于目标药物的结构和合成策略。
常见的底物合成方法包括：- 化学合成：根据目标结构设计合成路线，使用有机合成技术进行合成。
- 生物合成：利用微生物、酶或细胞来合成目标底物。
步骤2: 关键反应在该步骤中，合成底物经历一系列关键反应，逐步形成目标药物的骨架。
每个反应都具有其特定的条件和催化剂，以实现所需的转化。
常见的关键反应包括：- 取代反应：通过引入不同的官能团来改变底物的结构。
- 缩合反应：将两个或多个底物缩合成一个新的分子。
- 消除反应：通过去除分子中的某些官能团来实现化学转化。
步骤3: 保护基团和功能团的转化在药物合成中，为了控制特定反应的发生和选择性，有时需要在分子中引入保护基团。
保护基团可以暂时屏蔽某些官能团，以防止意外的反应发生。
该步骤需要选择适当的保护基团和转化方法，以确保所需的官能团转化顺利进行。
步骤4: 反应条件和催化剂在每个反应步骤中，使用适当的反应条件和催化剂是至关重要的。
可以使用不同的溶剂、温度和压力来控制反应的速率和选择性。
催化剂可以加速反应进程，并提高产率。
选择合适的反应条件和催化剂是化学合成路线设计的关键。
步骤5: 结构优化药物合成路线的最后一个步骤是对合成路线进行优化。
通过改变反应条件、催化剂或底物结构，可以改进合成路线的效率和产率。
结构优化旨在减少合成步骤的数量，提高产率并减少副反应的生成。
结论药物化学合成路线的整理是药物研发中不可或缺的一部分。
合理设计的合成路线可以提高药物的合成效率，并最终促使新药物的问世。
通过对常见药物化学合成路线的整理和总结，我们能更好地了解药物合成的基本原理和策略。
第二章-化学药物合成工艺路线的设计与选择 第二节 化学药物合成工艺路线的设计
✓ 切断：人为将化学分子中化学键断裂，从而把 目标分子骨架拆分为两个或两个以上的合成子， 以此来简化目标分子的一种转化方法。 4
部分常见合成子及相应的合成等效试剂
合成子 R+
R+C=O R+CHOH H2+COH
2. CrossFire Gmelin：是一类全面的无机化学和 金属有机化学数值和事实数据库，时间跨度 从1772年至今。
3. 专利化学数据库：包含选自1869-1980年的有 机化学专利和选自1976年以来有机化学、药 物（医药、牙医、化妆品制备）、生物杀灭 剂（农用化学品、消毒剂等）、染料等的英 文专利（WO、US、EP）。
3. 反应数据库（CASREACT®）：目前共收录 超过0.924亿条反应信息，其中包括超过 0.784亿条单步和多步反应、0.14亿条合成制 备信息。
4. 商业来源数据库（CHEMCATS®） 5. 管制品数据库（CHEMLIST®）
33
➢ Reaxys
1. CrossFire Beilstein：世界上最全的有机化学数 值和事实数据库，时间跨度从1771年至今。
法，由E. J. Corey提出。其是将目标分子逆向分 解，直到找到可方便购得的起始原料。
3
基本概念：合成子、合成等效试剂、切断。
✓ 合成子：通过已知或合理的操作连接成（有机） 分子的结构单元，可分为受电子合成子（以a代 表）、供电子合成子（以d代表）、自由基合成 子（以r代表）和中性分子合成子（以e代表）。
第二章 化学药物合成工艺路线的设计与选择
第一节 概述 第二节 化学药物合成工艺路线的设计 第三节 化学药物合成工艺路线的评价 与选择
药物合成路线设计概要详解演示文稿
COOMe
e
e COOMe anti-A-D
e
synthon is reagent
Anti-connection
CHO
CHO
O3/Me2S/DCM, -78oC retro-ozonation transform
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Some antithetical and anti-connection
Br
CH3
Br
CH3
N CH3
N CH3
CN
N
N
• 逆向官能团的消除（antithetic functional group removal）：目标分子中特定官能团除 去的操作。
O
O
CHO
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Some antithetical and anti-connection
COOH
removal (FGR)
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二、合成路线评价的原则
• 结构明确的目标分子合成途径的确定，是极 端重要的。 例如：甾体类化合物其骨架的化学合成，按 照逐步增加原子的方法来完成此工作， 其合成路线将多达 6.2×1023条，数 量十分惊人 。 评价合成路线优劣，主要考虑四个方面。
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H
H O2
NADPH
HO
H
二）使用可信的反应。 充分利用人名反应，开发和拓展文献方法
• 合理的合成子有助于选择对应的等价分子，如人名反应等经典反应 的应用是切断的首选。如乙烯基烯丙基醚的合成。路线1更可行。
(1) +O
• 5-羟(1基)O-3(-2庚) 酮的(合2) 成分析O ，+路线ⅱ更可行
第一章 化学药物合成路线的设计方法
N2Cl
Cl
Cl
Cl
H+
NaNO2 HCl
CuCl2
CH3COCH3 CHCl3
CH3
C2H5OH
CH3 COOH O C CH3 COOC2H5
OH
OH
OH
OH
O
C CH3
第二节 设计药物合成路线的方法
新工艺：（利用其位阻效应）
Cl
CH3COCH3 CHCl3
OH O CH3 C CH3
Cl2 C2H5OH
1.1.1.2 天然产物的全合成和结构改造
全合成—由结构比较简单的化工原料经过一系列化学合成和物理 处理过程制得。 半合成—由已知具有一定基本结构的天然产物经化学改造和物理 处理过程制得。
药物工艺路线—具有工业生产价值的合成途径，称为药物的工艺路线或技术路 线。 药物生产工艺路线是药物生产技术的基础和依据。它的技术先进性和 经济合理性，是衡量生产技术高低的尺度。
PCl5
2-5
第二节 设计药物合成路线的方法
第二节 设计药物合成路线的方法
黄连素的合成
O
H3CO
N+ O
ClH3CO
N+
OH-
OCH3
OCH3
黄连素
OCH3 H3CO
巴马汀
OCH3
N+ H3CO
1/2H2 SO4
N
OCH3
OCH3
延胡索乙素
二苯并[a, g]喹嗪
第二节 设计药物合成路线的方法
1969年Muller等发表的巴马汀合成法：
第一章
化学药物合成路线的设计方法
第一节 设计药物合成路线的目的
第二节 设计药物合成路线的方法
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三、逐步综合法
抗结核药异烟肼（25）的合成
三、逐步综合法
（二）功能基的生成、保护与转化
多功能基药物的合成路线设计
具有多个功能基的药物的合成设计与基团之间 的相互影响（电子效应和立体效应）、各自的 理化特点、功能基引入的先后次序、保护基的 运用、活化部位利用等都有关系。设计时必须 综合考虑反应路线长短、反应顺序及反应条件 等多种因素。
对于有明显类型结构特点以及官能团特点的化合物，可以 采用此法进行设计。
二、分子对称法
一、类型反应法
二、分子对称法
生物碱鹰爪豆碱（sparteine，16）的合成
2
二、分子对称法
抗麻风病药物克风敏（Clofazimine, 17）
三、逐步综合法
基本骨架的构成
功能基的生成、 保护与转化
理想的 工艺路线
逆合成分析的几个基本符号
一般将有机合成反应过程用“ ”表示，而将“逆合成 分析”中相反方向上的结构变化称为“变换” （transform），用“ ”来表示，必要时可以在“ ” 上注明正向反应的主要条件，并用符号“ ”表示键的 切断。
5
1、乙胺嘧啶（pyrimethamine,抗疟药）
2、益康唑（Econazole,抗真菌药）
三、逐步综合法 反应时定间对义异和辛思酸铋维盐方合成法的影响
对于具有较为复杂的基本骨架结构和 较多功能基的药物，可以根据其基本 骨架的组合方式与构成方法、功能基 的引入与转化等情况采取逐步综合法 进行工艺路线的设计。
设计时的思维方法分为基本骨架的构成和功能基的 生成、保护与转化两个部分 。
（一）基本骨架的构成（维生素A合成路线的设计）
抗结核药物对氨基水杨酸的合成
Fe,HCl
三、逐步综合法
（二）功能基的生成、保护与转化
功能基的定位
（1）邻位效应 芳香化合物为平面的刚性结构，而与苯环结合的键也在 同一平面上，所以连接在苯环上的取代基体积很大时可 将其邻位掩蔽起来，因而在进行各种化学反应时，邻位 处的反应要较其他位置困难，这种现象称为邻位效应。 （2）引入临时基团
逆合成分析的三部曲
1
识别目标分子
确定目标分子 的类型：是烷 烃还是烯烃、 是单官能团化 合物还是多官
能团化合物
2
逆向剖析
根据目标分子的 结构特点，对其 进行官能团转换 或碳架改造，以 找到目标分子的 前体。
3
确定合成路线
将剖析的途径 逆转，加入合 适的试剂和反 应条件，审核 得到合成路线。
四、追溯求源法（逆合成分析法）
功能基的定位
H C O
NHCOCHCl2
C H
CH2 O
HNO3,H2O
C H3C 26 CH3
O2N
H NHCOCHCl2
C
C H
CH2ONO2
ONO2
O2N
27
H NHCOCHCl2
CC H
CH2OH
OH
28:氯霉素
4
三、逐步综合法
（二）功能基的生成、保护与转化
功能基的活化
在化合物分子中引入一个基团，它能使化合物 活性大大增加，使反应得以进行或反应速度加 快、收率提高，并在反应之后能被设法除去， 这种基团被称为活化基团。
和收率。 • 2、天然物的全合成及结构改造
• 发展有机化学理论和有机合成方法。 • 3、创新药物和已经上市药物（注意知识产
权）的生产。
• 生产的现实性、经济的合理性和技术的先进 性。
生产的现实性
• (1)原材料品种以少为好，并能保障供应。 • (2)原材料价格是否便宜。 • (3)尽可能避免使用有毒、易燃易爆的原材料。 • (4)尽可能简化合成反应及后处理操作,缩短
a
b
a
H2 H H2
N
H2 H
Cl
C OC C N
Hale Waihona Puke ClC O C CH2Cl
N
Cl
Cl + HN
Cl
Cl
a
Cl
H2 H C O C CH2Cl
H CH2Cl HO C CH2Cl
Cl
Cl
+
Cl 56
Cl
Cl
50
54
2、益康唑（Econazole,抗真菌药）
b
H H2
N
HO C C N
Cl
Cl 53
H
工艺流程。 • (5)各种原辅设备能有供应。 • (6)各步反应收率应相对较高。 • (7)三废问题较易解决。 • (8)药品质量要符合要求。
第一章 化学药物合成路线
的设计方法
第一节 设计药物合成路线的目的 第二节 设计药物合成路线的方法
1
设计药物合成路线的方法
进行药物工艺路线设计的总体思维方法
设计药物合成路线的方法
三、逐步综合法
（二）功能基的生成、保护与转化
单功能基药物的 路线设计
多功能基药物的 路线设计
功能基的定位
功能基的活化
功能基的保护
理想的 工艺路线
3
三、逐步综合法
（二）功能基的生成、保护与转化
单反功应时能间基对药异物辛的酸铋合盐成合路成线的设影响计
有些药物的化学结构中仅有一个功 能基，或是连接在芳环上，或是连 接在杂环上，这就可利用该功能基 反应设计合成路线。
功能基的活化
四、追溯求源法（逆合成分析法）
从药物分子的最终化学结构出发， 将其化学合成过程一步一步逆向推 导进行寻源的思考方法称为追溯求 源法，又称倒推法或逆合成分析 （Retrosynthesis analysis）。
四、追溯求源法（逆合成分析法）
（１）一般在目标分子中有官能团的 地方进行切断；（２）在有支链的地 方进行切断；（３）切断后得到的“合 成子”应该是合理的（包括电荷合 理）；（４）一个好的切断同时也要 满足：a. 有合适的反应机理，b. 最大 可能的简化，c. 能给出认可的原料。
HO C CH2Cl
Cl
N
+ HN
Cl
54
55
2、益康唑（Econazole,抗真菌药）
3、克霉唑 （Clotrimazole ,抗真菌药）
6
化学制药工艺学
药学院药物化学教研室
授课：王亚楼
第一章 化学药物合成路线
的设计方法
第一节 设计药物合成路线的目的 第二节 设计药物合成路线的方法
第一章 化学药物合成路线
的设计方法
第一节 设计药物合成路线的目的 第二节 设计药物合成路线的方法
设计药物合成路线的目的
• 1、创制新药
• 要求：尽可能快的获得目标化合物 • 速度是首要考虑的问题，一般不计成本
一、类型反应法
二、分子对称法
三、逐步综合法 四、追溯求源法 （逆合成分析）
工艺路线
一、类型反应法
反应时间定对义异和辛思酸铋维盐方合法成的影响
利用常见的典型有机化学反应与合成方 法 ，按功能基形成的单元反应（比如卤化、 酯化等）把各单元反应串联起来，形成一 条工艺路线 ，进行药物合成设计的思考方 法。其中包括应用各类化学结构的有机合 成物的通用合成法，官能团的形成、转换、 保护等合成反应单元以及重要的人名反应。