生物信息之 基因与疾病

DNA链上插入或丢失1个、2个甚至多个（但不包括三个或
其倍数）碱基，导致在插入或丢失碱基部位以后的编码都发生 了相应改变。
■整码突变（Codon
mutation）
如插入或丢失部位的前后氨基酸顺序不变。
3.染色体错误配和不等交换（ Mispaired synapsis and unequal crossing-over）
DNA指纹
只要罪犯在案发现场留下任何与 身体有关的东西，例如血迹和毛发， 警方就可以根据这些蛛丝马迹将其 擒获，准确率非常高。DNA鉴定技 术在破获强奸和暴力犯罪时特别有 效，因为在此类案件中，罪犯很容 易留下包含DNA信息的罪证。 根据DNA指纹破案虽然准确率 高，但也有出错的可能，因为两个 人的DNA指纹在测试的区域内有完 全吻合的可能。因此在2000年英国 将DNA指纹测试扩展到10个区域， 使偶然吻合的危险几率降到十亿分 之一。
C T A
DNA SNP T to A
C A A
mRNA
GAU GUU
RNA Codon GAU to GUU
GAU GUU
Aspartic acid
天(门)冬氨酸
Protein Aspartic acid to Valine
Valine
2018/11/12
Change in shape
30
四、疾病的基因诊断
从广义上讲，大多数疾病都可以从遗传物质的变化中寻找 出原因。而从技术上看，只要找到了与疾病相关的基因，基因 诊断便立即可以实现。随着“人类基因组计划”的进程，将大大 加快疾病相关基因的发现与克隆，基因诊断将成为疾病诊断的 常规方法。 单基因疾病的诊断：一般可在临床症状出现之前作出诊断， 不依赖临床表型； 有遗传倾向的疾病：易感基因的筛查，如高血压，冠心病， 肥胖等。 外源性病源体：如病毒、细菌、寄生虫等引起的传染病，
mRNA
GAU
GAG
RNA Codon GAU to GAG
GAU GAG
Aspartic acid
Protein Glutamic acid Aspartic acid to Glutamic acid
2018/11/12
Slight change in shape
29
编码区的SNPs 造成蛋白质分子有害改变－突变
2018/11/12 4
一、疾病的分子机理
英国女王维多利 亚。她带有血友病的 基因，并将其传给了 她的儿女。血友病在 女性一般表现为隐性 遗传，较少发病，但 会传给后代；在男性 则表现为显性遗传。 她的孙女亚历山德拉 （21），她同俄国沙 皇尼古拉二世结婚， 导致他们的儿子患有 血友病。
HbA与HbS比较
Hb Harlem是β链 第6位谷→缬， 第73位天冬氨酸→天冬酰胺；
Hb Harlem临床症状较轻，其原因是73突变抑制了6 突变的有害效应。
疾病的分子机制
2. 移码突变和整码突变（Frame-shift & codon mutation）
■移码突变（Frame-shift
mutation）
2018/11/12
16
基因突变可能产生三种后果： 1. 不影响编码蛋白的结构和功能 2. 蛋白质仍有功能，但有缺陷 3. 蛋白质会完全失去作用
2018/11/12
17
基因的变异是如何发生的？
遗传性突变(生殖性突变 ) — 从父母亲那里继承的 获得性突变(体细胞突变)— 体细胞突变在个别细胞DNA中出现
疾病的分子机制
■
错义突变（Missense mutation）
DNA分子中的核苷酸置换导致合成的多肽链中一个氨基酸
被另一氨基酸所取代。
【For example】
DNA
┄ 转录
┄ ACG ┄
Transition
C←T
Transversion ┄ ATG ┄T → A
┄ AAG
转录
转录
mRNA
┄
┄UGC ┄
（三）、时钟基因与抗衰老
人类从公元3500年前就开始寻找长生不老药。老化的 原因有多种因素，如蛋白质损伤、DNA损伤、细胞膜损伤、 细胞内积累废弃物、端粒缩短等。 提升寿命上限的目标可以通过多种方法实现，除了治 疗疾病、均衡营养、减少环境污染、适量运动等方法外， 发掘控制衰老或长寿的基因成为最有潜力的途径之一。
“我还活着”基因一旦发生改变，就会使果蝇寿命延长一倍。 人 体内也存在这种基因，它是通过改变新陈代谢来发挥作用的。
DNA缠绕成的染色体末端，有称做端粒（telomere）的区域。 控制着细胞的分裂次数，端粒随着细胞分裂每次变短，短到某个 程度，细胞将不再分裂。人的一生中，细胞大约能分裂50～60次。 因此端粒是控制生理寿命的生物钟，而端粒长短就成为表示细胞 “年龄”的指标。如果加入一种“端粒酶”阻止它缩短，就可使细胞保 持年轻。
第五章 核酸序列分析之基因检测
研究人员对92个犬品种的17个相对应的发育基因中的重复区 域进行了测序。 足趾数目受一种叫做Alx-4的基因的控制。 鼻子的长度与另一种基因——Runx-2中的重复序列数目吻合 牧羊犬类品种多了一种特殊的重复片断 哈巴狗类品种则多了另一个不同的重复
一个人的健康依赖于上千个蛋白质持 续共同作用，在正确的地方以正确的 数量一起发挥作用。
单个碱基置换后，改变前后密码子所编码的氨基酸一样。
【For example】
DNA
mRNA 多肽链
┄ GCA ┄
┄CGU ┄ 翻译
Transition
A←G
┄ GCGTransversion ┄
转录 ┄ CGC ┄ 翻译 ┄精氨酸┄
G→C
┄ GCC ┄
转录 ┄ CGG ┄ 翻译 ┄精氨酸┄
┄精氨酸┄
核酸杂交：探测基因所依据的最基本的理论就是 核酸碱基互补原则，最常用的方法就是核酸分子 杂交，它应用一段与目标基因碱基互补的核酸作 为探针去探测待测样品
核酸探针：探针是一段人工合成的碱基序列，连 接上一些可检测的物质，根据碱基互补的原理， 利用探针到基因混合物中识别特定基因 核酸标记： 同位素标记 非同位素标记
（一）、基因鉴定技术
人体细胞有总数约为30亿个碱基对的DNA，每个人的DNA都 不完全相同，人与人之间不同的碱基对数目达几百万之多。
所谓“DNA指纹”，就是把DNA作为像指纹那样的独特特征来 识别不同的人。由于DNA是遗传物质，因此通过对DNA鉴定还可 以判断两个人之间的亲缘关系。 DNA鉴定技术是英国遗传学家A· J· 杰弗里斯（1950－）在 1984年发明的。由于人体各部位的细胞都有相同的DNA，因此可 以通过检查血迹、毛发、唾液等判明身分。
翻译
┄ UAC ┄
翻译 翻译
┄ UUC
多肽链
┄
┄半胱氨酸┄
┄酪氨酸┄
┄苯丙氨酸
如错义突变不影响蛋白质或酶的生物活性，不出现明显的表型改变
（效应），称为中性突变（Neutral mutation）。
疾的分子机制
■
无义突变（nonsense mutation）
单个碱基置换导致终止密码子（UAG、UAA、UGA）提前出 现。
2018/11/12
3
基因与人类健康密切相关
在最近的10年中，对于人类遗传学的研究得 到了长足的发展。而在疾病遗传基础方面，人 类基因的理解也飞速发展。目前超过4000种疾 病(例如镰刀细胞贫血症和囊性纤维性变病)被 认为是具有遗传性的，并且在家族中传递。并 且现在已经知道在普通条件下，如心脏病、糖 尿病和多种癌症中我们基因发生的变化起到了 重要作用。
疾病的分子机制
■
终止密码突变
DNA分子中一个终止密码子发生突变形成延长的异常肽链。
疾病的分子机制
■
抑制基因突变（Suppressor gene mutation）
在基因内部不同位置上的不同碱基发生了两次突变，其
中一次抑制了另一次突变的遗传效应。
【For example】
单纯 6 谷→缬，产生HbS病，造成死亡。
基因组DNA分子在结构上发生核酸序列或数目的改变。
▲突变频率明显高于平均数
突变热点（Hot spots of mutation）
▲突变频率明显低于平均数
保守区
基因突变的方式: • • • • 基因上单个碱基的突变， 基因的片段的丢失和增加 拷贝数增加 染色体异常
2018/11/12
15
体细胞的基因DNA序列的突变
（二）、基因芯片（Genechip）
基因芯片又称DNA芯片或DNA微阵列。它高度集 成成千上万的网格状密集排列的核酸分子（也叫分 子探针）。
它的出现给分子生物学、细胞生物学及医学领域 带来新的革命，成为后基因时代最重要的基因功能 分析技术之一。
DNA微点阵已广泛和流行的用于疾病诊断、基因组比较、 以及新型癌症的分类。
移码突变和整码突变
染色体错误配和不等交换
概念
一个碱基被另一碱基取代而造成的突变。
疾病的分子机制
▲
▲
Ⅴ 颠换(Transversion)：嘌呤与嘧啶之间的置换。
转换(Transition)：嘌呤与嘌呤或嘧啶与嘧啶之间的置换。
■同义突变（Same-sense
or synonymous mutation）
2018/11/12 11
疾病的分子机制
2．多基因病（Multifactor gene disorder）
由多基因的结构或表达调控的改变引发的疾病。 【Clinic disease】 高血压、糖尿病、自身免疫性疾病和恶性肿瘤。
3．获得性基因病
由病原微生物感染引起的，不会遗传。
三、基因突变
（一）基因突变
2018/11/12 10
多基因疾病与多个基因有关，如高血压病 与近20个基因有关。癌症、高血压病、糖 尿病、老年性痴呆、中风、冠心病等，大 多数疾病与基因的关系是： 1. 疾病症状与几个或者更多突变等位基因 有关, 2.各个基因分别对疾病只产生小的影响, 3.基因的表现受到大量外界因素的影响。
疾病是基因与外界因素相互作用的结果, 基因突变并不一定导致疾病。因此 通过基因检测了解等位基因的突变, 可以调节外界因素(生活环境/生活习惯/ 饮食)。做到 避免或延缓疾病，或减轻症状，及早治疗。
（四）. 最常见的基因变异 SNP
单核苷酸多态性（SNP）是最常见的基因变异
绝大多数人群 G to C 至少1%的人群
共有序列
变异的序列
SNP 位点
2018/11/12 26
单核苷酸多态性（SNP）
2018/11/12
27
编码区的SNPs– 不造成蛋白质分子改变
GAC
mRNA
DNA SNP C to G
“时钟基因”：
破坏“时钟1基因”（clock 1 gene）可使线虫的寿命延长1.5倍。 科学家们发现，人类也有与时钟1基因大致相同的基因。
“年龄1基因”（age 1）、“daf-2”等受损会延长寿命的基因。人 类的DNA中原来就有负责化解活性氧毒性的基因，我们也可以 采取活化该基因的办法，以防止老化。 热量限制可以延长包括哺乳动物在内的许多物种动物的生命 周期。限制热量摄入而延长生命的现象与一种叫作SIR2基因有 关。
1949年波林发现镰刀型细胞贫血症（病人的红血细 胞为镰刀形）与血红蛋白结构异常相关，根据杂交原 理应用限制性酶切图谱分析，其病因是密码子 GAG突变 为GTG。
疾病的分子机制
二、基因病分类
（Classification of genic disease）
1 单 基 因 病
2
3 获 得 性 基 因 病
2018/11/12
18
疾病的分子机制
（二）、基因突变的原因
自发突变 基因突变原因分类 诱发突变
1. 自发性损伤Байду номын сангаас指DNA复制时自发错配。
2. 突变剂
指能引起基因错配、缺失、损伤的各种化学、物理、 生物的因素。
疾病的分子机制
（三）、基因突变的类型
基 因 突 变 类 型
1. 碱基置换突变
■
碱基置换突变
GAG
CUG
CUC
RNA Codon CUG to CUC
CUG CUC
Leucine
Protein Leucine to Leucine
Leucine
2018/11/12
No change in shape
28
编码区的SNPs– 造成蛋白质分子微细无害改变
CTA
DNA SNP A to C
CTC
多 基 因 病
单基因病
白化病患者
多 基 因 病
Duchenne肌营养不良症 （假性肌肥大型）
染色体病
21三体综合 症患儿 （先天愚型）
唇裂与腭裂
单基因疾病仅与一个特定的基因密切相关，大 多数比较少见的遗传性疾病属于这一类。在这 类疾病发生原因中单个基因突变的影响力可以 达到80%以上。 地中海贫血(Mediteranean Anemia) 亨廷顿氏病（Huntington’s Disease，HD） 肌肉营养不良性萎缩（Duchenne Muscular Dystrophy，DMD） 苯丙酮尿症（Phenylketonuria ,简称PKU）