治疗恶性黑色素瘤的靶向药物研究进展
合集下载
相关主题
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
２ ． １ ． １ Ｓ ｏ ｒ ａ ｆ ｅ ｎ ｉ ｂ
示 出较强 的抗 癌 活性 。Ａ Ｚ Ｄ ６ ２ ４ ４的 Ｉ 期 临 床试 验 显 示 ：Ａ Ｚ Ｄ
Ｓ ｏ ｒ ａ ｆ ｅ ｎ ｉ ｂ（ 图２ ）为 非选 择性 Ｂ Ｒ Ａ Ｆ抑 制剂 的代表 ，后 续 报道的抑制剂都与 Ｓ ｏ ｒ ａ ｆ ｅ ｎ ｉ ｂ在结构活性关 系方面非 常相似 ，很 多化合 物在结构 中保 留了脲或者变 为脲 的生 物电子等 排体 。拜 耳和 Ｏ ｎ ｙ ｘ药业公 司从肿 瘤 的发 生机 理和肿 瘤生 长需 要新 生血 管提供营养人 手 ，联合 研制 了 Ｓ ｏ ｒ ａ ｆ ｅ ｎ ｉ ｂ 。Ｓ ｏ ｒ ａ ｆ ｅ ｎ ｉ ｂ是 一种 口服 的新颖靶向治疗药物 ，能抑制 Ｒ ａ ｆ 一１ 、Ｂ—Ｒ ａ ｆ 的丝氨 酸／ 苏 氨
图３ Ｒ Ａ Ｆ ２ ６ ５结 构 式
的各种肿瘤中都有发 生 。Ｒ ａ ｆ 丝氨酸／ 苏氨 酸家族 由三个亚型 ２ ． ２ ＭＥ Ｋ 抑 制剂 构 成 ：Ａ—Ｒ ａ ｆ ，Ｂ— Ｒ ａ ｆ 和 Ｃ— Ｒ ａ ｆ （ 也称 Ｒ ａ ｆ 一 １ ） 。Ｂ— Ｒ ａ ｆ 是该 家 ＭＥ Ｋ是 ＭＡ Ｐ Ｋ信号通路，即 Ｒ ａ ｓ ／ Ｒ ａ ￡ ／ Ｍ Ｅ Ｋ ／ Ｅ Ｒ Ｋ信号转导通 族 中最容易被 Ｒ ａ ｓ 激活的蛋 白。另外 ，Ｂ—Ｒ ａ ｆ 激 酶 的活 性要 比 Ｃ—Ｒ ａ ｆ 和 Ａ—Ｒ ａ ｆ 高很 多 Ｊ 。因此 ，这为 Ｂ—Ｒ ａ ｆ 在 人类 肿瘤 中 路中的一个下游靶点 ，目前有几种用于治疗黑色素瘤的 Ｍ Ｅ Ｋ抑制 剂药物正在处于研究 。然而，大量二期临床试验表 明：用 ＭＥ Ｋ抑
的经常突变激活提供 了潜在的理论基础 （ 例如 ，经常出现的 Ｂ— 制剂 Ａ Ｚ Ｄ ６ ２ ４ ４和替莫唑胺比较 ，反应率没有提高 ，对 Ｐ Ｆ Ｓ也没有 Ｒ ａ ｆ Ｖ ６ ０ ０ Ｅ突变） 。由于 Ｂ Ｒ Ａ Ｆ突变几率 和致癌潜力相 对较 高 ，研 影响。相 比较而言 ，Ｇ Ｓ Ｋ ｌ Ｉ ２ ０ ２ １ ２更有前途 ，反应率约为 ４ ０ ％，并 究者长期致力于开发选择性抑制 Ｂ Ｒ Ａ Ｆ的药物 。开始 尝试使用索 且现在正处于和 Ｂ Ｒ Ａ Ｆ抑制剂联合用药的临床研究阶段。 拉非尼治疗黑色素瘤患者 ，由于索拉非尼对靶标 Ｂ Ｒ Ａ Ｆ选择性较 ２ ． ２．１ ＡＺＤ６２ ４ ４ 差 而导 致 对 野生 型 Ｂ Ｒ Ａ Ｆ产 生 脱靶 效 应 ，治 疗效 果 不 是很 成 Ａ Ｚ Ｄ ６ ２ ４ ４ ／ Ｓ ｅ ｌ ｕ ｍ ｅ ｔ ｉ ｎ ｉ ｂ（ 图４ ）是该 类药 物 中第一 个进 入 临 功 。最近开发 出了一些高选择性的药物 ，只对突变 型 Ｂ Ｒ Ａ Ｆ 床一期 的药物 ， 目前 已进 入针对 多个肿 瘤株 的临床 二期 研究 。 产 生抑制作用 ，对野生型 Ｂ Ｒ Ａ Ｆ几乎不产生作用。 ＭＥ Ｋ信号分子抑制剂 Ａ Ｚ Ｄ ６ ２ ４ ４联合化疗在 动物模 型 中已经 显
的看法 和建议 。
２ 作用 于黑 色素瘤 的主要靶 向药物
２ ． １ Ｂ Ｒ Ａ Ｆ抑制 剂
Ｒ ａ ｓ ／ Ｒ ａ ｆ ／ Ｍ Ｅ Ｋ ／ Ｅ Ｒ Ｋ信号转导通路是调控细 胞生长 、分化 和 增殖最重要的通路之一 。该通路 中蛋 白的过度表 达或者 突变会 导致肿瘤 的发生 。最 常见 的突变 发生 在 Ｒ ａ ｓ的三个 亚 型 中， 在２ ０ ％的肿瘤 中都有 Ｒ ａ ｓ 的突变。而 Ｂ—Ｒ ａ ｆ 的激活突 变在 ８ ％
Ｂｒ
作用 ：既可通过阻断 由 Ｒ Ａ Ｆ ／ ＭＥ Ｋ ／ Ｅ Ｒ Ｋ介导 的细胞 信号传导通 路而直接抑制肿瘤细胞的增殖 ，还可通过作用于 Ｖ Ｅ Ｇ Ｆ Ｒ，抑制 新 生血管的形成和切断肿瘤细胞 的营养供应 而达到遏制 肿瘤生 长的 目的。Ｓ ｏ ｒ ａ ｆ ｅ ｎ ｉ ｂ单药疗效不佳 ，中位生存期仅为 ２ ． ８个月 。 所 以开始尝试与其他药 的联合治疗方法 。 Ｓ ｏ ｒ ａ ｆ ｅ ｎ ｉ ｂ原先与卡波铂和 紫衫醇联 合使用 治疗肺 癌 。对 黑
抗肿瘤 药物并应 用于临床 ，如 Ｂ Ｒ Ａ Ｆ抑制剂 Ｖ ｅ ｍ ｕ ｒ ａ ｆ ｅ ｎ ｉ ｂ等 。尽
管这些成就令人鼓舞 ，但 问题 仍然存在 。许 多单药 的效果并 不 理想 ，例 如 Ｖ ｅ ｍ ｕ ｒ ａ ｆ ｅ ｎ ｉ ｂ的反应 时 间就 相对 较短 ，而易 普利 姆 玛 的反应率偏低 。本 文主要 就作 用于黑 色素瘤 的不 同信号通 路 对 相关 主要分 子 靶 向药物 进 行 了综述 ，并针 对这 些 药物 的局 限 ，对未来 治疗 黑色素瘤 的靶 向药物 的发 展和研究 方 向提 自己
第４ １ 卷第 ５期
许鹏飞等 ：治疗恶性黑色素瘤的靶 向药物研究进展 饰最终得到 Ｒ Ａ Ｆ ２ ６ ５ ，在动 物模 型 中对 Ｂ—Ｒ Ａ Ｆ的选 择性 要优 于Ｓ ｏ ｒ ａ ｆ ｅ ｎ ｉ ｂ 。Ｒ Ａ Ｆ ２ ６ ５ 在２ ０ ０ ６年 ４月进 入二期 临床实 验 ，主要 针对转移性黑 色素瘤 ，预计 到 ２ ０ １ ３年结束 二期ຫໍສະໝຸດ Baidu临床 实验 。该 化合物也于去年 ７月开始 了针 对 晚期 实体 瘤 的 Ｉ 期 临床实 验。 临床前研究表 明 ，Ｒ Ａ Ｆ ２ ６ ５有 效地 抑制 所有 三种 亚型 的 Ｒ ａ ｔ ＂ 以 及突变 的 Ｂ—Ｒ ａ ｆ 。在一期 临床研究 中 ，７ １ 名患者 中发现 ６名有 剂量受限的毒副作用 。反应率令人 失望 ：突 变型 Ｂ Ｒ Ａ Ｆ病人反 应率是 １ ６ ％而野生型 Ｂ Ｒ Ａ Ｆ病人为 １ ３ ％ 。
酸激酶活性 ，以及 Ｖ Ｇ Ｆ Ｒ一 ２ 、Ｖ Ｅ Ｇ Ｆ一 ３ 、Ｐ Ｄ Ｇ Ｆ—Ｂ、Ｋ Ｉ Ｔ、Ｆ Ｌ Ｔ ３多种受体 的 酪氨酸激 酶活 性。Ｓ ｏ ｒ ａ ｆ ｅ ｎ ｉ ｂ具有 双重 的抗 肿瘤
一
６ ２ ４ ４在恶性黑色素瘤治疗 中具有较强的抗癌 活性 和较好 的耐受 性 。但最近一次 大规模 的二期 临床试 验关于 比较 Ａ Ｚ Ｄ ６ ２ ４ ４与 替莫唑胺 ，Ａ Ｚ Ｄ ６ ２ ４ ４的反 应率 只有 １ ２ ％ ，并 且在 Ｐ Ｆ Ｓ上也 没 有有任何 的优势 。
示 出较强 的抗 癌 活性 。Ａ Ｚ Ｄ ６ ２ ４ ４的 Ｉ 期 临 床试 验 显 示 ：Ａ Ｚ Ｄ
Ｓ ｏ ｒ ａ ｆ ｅ ｎ ｉ ｂ（ 图２ ）为 非选 择性 Ｂ Ｒ Ａ Ｆ抑 制剂 的代表 ，后 续 报道的抑制剂都与 Ｓ ｏ ｒ ａ ｆ ｅ ｎ ｉ ｂ在结构活性关 系方面非 常相似 ，很 多化合 物在结构 中保 留了脲或者变 为脲 的生 物电子等 排体 。拜 耳和 Ｏ ｎ ｙ ｘ药业公 司从肿 瘤 的发 生机 理和肿 瘤生 长需 要新 生血 管提供营养人 手 ，联合 研制 了 Ｓ ｏ ｒ ａ ｆ ｅ ｎ ｉ ｂ 。Ｓ ｏ ｒ ａ ｆ ｅ ｎ ｉ ｂ是 一种 口服 的新颖靶向治疗药物 ，能抑制 Ｒ ａ ｆ 一１ 、Ｂ—Ｒ ａ ｆ 的丝氨 酸／ 苏 氨
图３ Ｒ Ａ Ｆ ２ ６ ５结 构 式
的各种肿瘤中都有发 生 。Ｒ ａ ｆ 丝氨酸／ 苏氨 酸家族 由三个亚型 ２ ． ２ ＭＥ Ｋ 抑 制剂 构 成 ：Ａ—Ｒ ａ ｆ ，Ｂ— Ｒ ａ ｆ 和 Ｃ— Ｒ ａ ｆ （ 也称 Ｒ ａ ｆ 一 １ ） 。Ｂ— Ｒ ａ ｆ 是该 家 ＭＥ Ｋ是 ＭＡ Ｐ Ｋ信号通路，即 Ｒ ａ ｓ ／ Ｒ ａ ￡ ／ Ｍ Ｅ Ｋ ／ Ｅ Ｒ Ｋ信号转导通 族 中最容易被 Ｒ ａ ｓ 激活的蛋 白。另外 ，Ｂ—Ｒ ａ ｆ 激 酶 的活 性要 比 Ｃ—Ｒ ａ ｆ 和 Ａ—Ｒ ａ ｆ 高很 多 Ｊ 。因此 ，这为 Ｂ—Ｒ ａ ｆ 在 人类 肿瘤 中 路中的一个下游靶点 ，目前有几种用于治疗黑色素瘤的 Ｍ Ｅ Ｋ抑制 剂药物正在处于研究 。然而，大量二期临床试验表 明：用 ＭＥ Ｋ抑
的经常突变激活提供 了潜在的理论基础 （ 例如 ，经常出现的 Ｂ— 制剂 Ａ Ｚ Ｄ ６ ２ ４ ４和替莫唑胺比较 ，反应率没有提高 ，对 Ｐ Ｆ Ｓ也没有 Ｒ ａ ｆ Ｖ ６ ０ ０ Ｅ突变） 。由于 Ｂ Ｒ Ａ Ｆ突变几率 和致癌潜力相 对较 高 ，研 影响。相 比较而言 ，Ｇ Ｓ Ｋ ｌ Ｉ ２ ０ ２ １ ２更有前途 ，反应率约为 ４ ０ ％，并 究者长期致力于开发选择性抑制 Ｂ Ｒ Ａ Ｆ的药物 。开始 尝试使用索 且现在正处于和 Ｂ Ｒ Ａ Ｆ抑制剂联合用药的临床研究阶段。 拉非尼治疗黑色素瘤患者 ，由于索拉非尼对靶标 Ｂ Ｒ Ａ Ｆ选择性较 ２ ． ２．１ ＡＺＤ６２ ４ ４ 差 而导 致 对 野生 型 Ｂ Ｒ Ａ Ｆ产 生 脱靶 效 应 ，治 疗效 果 不 是很 成 Ａ Ｚ Ｄ ６ ２ ４ ４ ／ Ｓ ｅ ｌ ｕ ｍ ｅ ｔ ｉ ｎ ｉ ｂ（ 图４ ）是该 类药 物 中第一 个进 入 临 功 。最近开发 出了一些高选择性的药物 ，只对突变 型 Ｂ Ｒ Ａ Ｆ 床一期 的药物 ， 目前 已进 入针对 多个肿 瘤株 的临床 二期 研究 。 产 生抑制作用 ，对野生型 Ｂ Ｒ Ａ Ｆ几乎不产生作用。 ＭＥ Ｋ信号分子抑制剂 Ａ Ｚ Ｄ ６ ２ ４ ４联合化疗在 动物模 型 中已经 显
的看法 和建议 。
２ 作用 于黑 色素瘤 的主要靶 向药物
２ ． １ Ｂ Ｒ Ａ Ｆ抑制 剂
Ｒ ａ ｓ ／ Ｒ ａ ｆ ／ Ｍ Ｅ Ｋ ／ Ｅ Ｒ Ｋ信号转导通路是调控细 胞生长 、分化 和 增殖最重要的通路之一 。该通路 中蛋 白的过度表 达或者 突变会 导致肿瘤 的发生 。最 常见 的突变 发生 在 Ｒ ａ ｓ的三个 亚 型 中， 在２ ０ ％的肿瘤 中都有 Ｒ ａ ｓ 的突变。而 Ｂ—Ｒ ａ ｆ 的激活突 变在 ８ ％
Ｂｒ
作用 ：既可通过阻断 由 Ｒ Ａ Ｆ ／ ＭＥ Ｋ ／ Ｅ Ｒ Ｋ介导 的细胞 信号传导通 路而直接抑制肿瘤细胞的增殖 ，还可通过作用于 Ｖ Ｅ Ｇ Ｆ Ｒ，抑制 新 生血管的形成和切断肿瘤细胞 的营养供应 而达到遏制 肿瘤生 长的 目的。Ｓ ｏ ｒ ａ ｆ ｅ ｎ ｉ ｂ单药疗效不佳 ，中位生存期仅为 ２ ． ８个月 。 所 以开始尝试与其他药 的联合治疗方法 。 Ｓ ｏ ｒ ａ ｆ ｅ ｎ ｉ ｂ原先与卡波铂和 紫衫醇联 合使用 治疗肺 癌 。对 黑
抗肿瘤 药物并应 用于临床 ，如 Ｂ Ｒ Ａ Ｆ抑制剂 Ｖ ｅ ｍ ｕ ｒ ａ ｆ ｅ ｎ ｉ ｂ等 。尽
管这些成就令人鼓舞 ，但 问题 仍然存在 。许 多单药 的效果并 不 理想 ，例 如 Ｖ ｅ ｍ ｕ ｒ ａ ｆ ｅ ｎ ｉ ｂ的反应 时 间就 相对 较短 ，而易 普利 姆 玛 的反应率偏低 。本 文主要 就作 用于黑 色素瘤 的不 同信号通 路 对 相关 主要分 子 靶 向药物 进 行 了综述 ，并针 对这 些 药物 的局 限 ，对未来 治疗 黑色素瘤 的靶 向药物 的发 展和研究 方 向提 自己
第４ １ 卷第 ５期
许鹏飞等 ：治疗恶性黑色素瘤的靶 向药物研究进展 饰最终得到 Ｒ Ａ Ｆ ２ ６ ５ ，在动 物模 型 中对 Ｂ—Ｒ Ａ Ｆ的选 择性 要优 于Ｓ ｏ ｒ ａ ｆ ｅ ｎ ｉ ｂ 。Ｒ Ａ Ｆ ２ ６ ５ 在２ ０ ０ ６年 ４月进 入二期 临床实 验 ，主要 针对转移性黑 色素瘤 ，预计 到 ２ ０ １ ３年结束 二期ຫໍສະໝຸດ Baidu临床 实验 。该 化合物也于去年 ７月开始 了针 对 晚期 实体 瘤 的 Ｉ 期 临床实 验。 临床前研究表 明 ，Ｒ Ａ Ｆ ２ ６ ５有 效地 抑制 所有 三种 亚型 的 Ｒ ａ ｔ ＂ 以 及突变 的 Ｂ—Ｒ ａ ｆ 。在一期 临床研究 中 ，７ １ 名患者 中发现 ６名有 剂量受限的毒副作用 。反应率令人 失望 ：突 变型 Ｂ Ｒ Ａ Ｆ病人反 应率是 １ ６ ％而野生型 Ｂ Ｒ Ａ Ｆ病人为 １ ３ ％ 。
酸激酶活性 ，以及 Ｖ Ｇ Ｆ Ｒ一 ２ 、Ｖ Ｅ Ｇ Ｆ一 ３ 、Ｐ Ｄ Ｇ Ｆ—Ｂ、Ｋ Ｉ Ｔ、Ｆ Ｌ Ｔ ３多种受体 的 酪氨酸激 酶活 性。Ｓ ｏ ｒ ａ ｆ ｅ ｎ ｉ ｂ具有 双重 的抗 肿瘤
一
６ ２ ４ ４在恶性黑色素瘤治疗 中具有较强的抗癌 活性 和较好 的耐受 性 。但最近一次 大规模 的二期 临床试 验关于 比较 Ａ Ｚ Ｄ ６ ２ ４ ４与 替莫唑胺 ，Ａ Ｚ Ｄ ６ ２ ４ ４的反 应率 只有 １ ２ ％ ，并 且在 Ｐ Ｆ Ｓ上也 没 有有任何 的优势 。