1H_1_2_3_三氮唑合成新工艺

2011年第1期广东化工

第38卷总第213期 · 65 · 1H-1,2,3-三氮唑合成新工艺

成兰兴，师传兴

(河南省化工研究所有限责任公司，河南郑州 450052)

[摘要]以水合肼，盐酸羟胺，乙二醛为原料，经肟化、腙化、脱乙酰基三步反应制备医药中间体1H-1,2,3-三氮唑，适宜的反应条件为反应温度20~40 ℃，反应时间4~6 h，催化剂加入量CHL-A5 %，CHL-B10 %，全部采用工业原料，价格低，生产成本低，易于工业化，总收率达69 %以上。1H-1,2,3-三氮唑含量99.6 %(色谱法)。

[关键词] 1H-1,2,3-三氮唑；合成；水合肼

[中图分类号]TQ [文献标识码]A [文章编号]1007-1865(2011)01-0065-01

Preparation of 1H-1,2,3-triazole

Cheng Lanxing, Shi Chuanxing

(Henan Province Chemicai Industry Research Institute Co., Ltd., Zhengzhou 450052, China)

Abstract: High-purity 1H-1,2,3-triazole was obtained by resction of hydrazinehydrate, hydroxylamine with glycoxal followed by the treatment of the intermediate for three steps to give 69 % yield 1H-1,2,3-triazole.

Keywords: 1H-1,2,3-triazole；synthsis；hydrazinehydrate

1H-1,2,3-三氮唑，分子式C2H3N3，分子量69.09，1H-1,2,3-三氮唑是一种重要的医药中间体，是β-内酰胺抗生素泰唑巴坦的关键中间体，泰唑巴坦属青霉烷砜类β-内酰胺酶抑制剂，最早是由日本大鹏公司开发，临床上主要用于治疗多种细菌包括需氧菌和厌氧菌引起的感染，它具有毒性低、稳定性好、抑酶活性强的特点，在国内国外被广泛使用。1H-1,2,3-三氮唑作为制备泰唑巴坦的关键中间体使用量在不断增大，市场供不应求，目前仍主要依赖进口。

1H-1,2,3-三氮唑的制备方法文献报道很多，主要的方法有如下几种(1)以对甲基苯磺酰肼为原料，以甲醇为溶剂，搅拌下与40 %乙二醛反应，然后通入NH3，放热使温度自然升温至55 ℃，待温度开始下降后，停止通NH3，继续搅拌18 h，过滤，蒸发回收溶剂，减压精馏的产品1H-1,2,3-三氮唑，收率63 %[1]。(2)在丙酸溶剂中，对甲基苯磺酰肼与乙二醛15 ℃反应1 h得到的中间体用NH3-甲醇溶液在22±5 ℃反应2 h得产品1H-1,2,3-三氮唑，收率50.50 %[2]，(3)以对甲基苯磺酰氯为原料，经缩合、闭环反应制备1H-1,2,3-三氮唑，总收率53.80 %[3]。国内还有报道以苯并三氮唑为原料，经高锰酸钾氧化，采用微波法脱羧制备1H-1,2,3-三氮唑，总收率可达64.7 %，且反应时间大大缩短，提高了生产效率，制备方法有创新[4]。

文章以水合肼、盐酸羟胺和乙二醛为原料，经肟化、腙化反应、闭环、脱乙酰基等步骤制备1H-1,2,3-三氮唑，总收率达69 %以上，且原料易得，制备成本低、反应条件温和，较其它的制备方法有更强的竞争力。

1 实验部分

1.1 实验原理

各步的反应方程式为。

1.1.1肟化腙化反应

NH2NH2+HONH2+CHOCHO→HO-N=CH-CH=NNH2

1.1.2闭环

cat HC－N HO-N=CH-CH=NNH2+(CH3CO)2O →‖‖ +

HC N

＼／

NCOCH3

CH3COOH

1.1.3脱乙酰基

HC－N cat HC－N

‖‖ + CH3OH →‖‖ + CH3COOCH3

HC N HC N

＼／＼／

NCOCH3 NH (1H-1，2，3-三氮唑)

严格控制各步的反应条件和物料配比是实验成功的关键。

1.2 实验

1.2.1 仪器与原料

反应瓶，电动搅拌器，恒温水浴，精馏塔(成套装置)，密度计，气相色谱仪GC900B上海天普分析仪器有限公司。

水合肼(80 %工业进口)，盐酸羟胺(工业一级，99 %昆山)，乙二醛(40 %，新乡)，甲醇(工业99 %)，乙酸酐(CP)，催化剂CHL-A(自制)，催化剂CHL-B(自制)。

1.2.2 实验步骤

1.2.2.1 乙二醛单腙肟的制备

在1000 mL反应瓶中，加入220 g水合肼，搅拌下加入111.2 g盐酸羟胺，完全溶解后，在严格控制规定温度下，缓慢滴加232 g乙二醛，滴加速度以温度可控制在规定范围内为宜，加完后，继续搅拌15 min，反应液用等体积乙酸乙酯萃取三次，收集有机相干燥，蒸出溶剂，过滤得到结晶132.1 g，收率87.3 %。

1.2.2.2 1-乙酰基-1,2,3-三氮唑的制备

取乙酸乙酯200 mL，加入94.4 g 1.2.2.1中得到的产品搅拌溶解，加入5 g自制催化剂CHL-A，搅拌下滴加乙酸酐15.3 g，滴加速度控制在使反应温度不超过30 ℃为宜。加完后升温至规定温度，继续搅拌3 h，析出结晶，过滤干燥得产物108.2 g淡黄色结晶性粉末，收率92.8 %。

1.2.2.3 1H-1,2,3-三氮唑的制备

取1.2.2.2中产物50.5 g加入反应瓶，加入240 mL甲苯搅拌使固体完全溶解，加入7.5 g个自制催化剂CHL-B，冷却至规定温度，滴入甲醇95 mL，滴入速度使温度不超过40 ℃为宜，滴完后继续搅拌4 h时，蒸馏回收溶剂，减压精馏收集42~44 ℃馏分(0.25 mmHg)得到1H-1,2,3-三氮唑26.5 g，收率85.8 %，密度

1.182 g/mL，含量99.61 %(气相色谱，面积法)。总收率69.5 %。

2 结果与讨论

(1)由水合肼、盐酸羟胺、乙二醛为原料经三步反应可以制备医药中间体1H-1,2,3-三氮唑，而且所使用的原料来源广泛，价格便宜，制备成本低。

(2)反应条件温和，易于控制，后处理简单，易于工业化，反应温度20~40 ℃，反应时间4~6 h，反应温度过高，会使肟化和腙化的位置产生很大的影响，从而影响产品收率，在本实验条件下反应收率可达69.5 %。

(3)产品常温下为无色液体，含量可达99.6 %，完全可以替代进口用于抗生素泰唑巴坦的生产。

(4)该实验中两步采用的催化剂均为自制，催化剂的活性高低对反应的选择性影响明显，从而影响产品的质量和收率。

(下转第71页)

[收稿日期] 2010-10-16

[作者简介] 成兰兴(1965-)，男，郑州人，本科，高级工程师，主要从事精细化工研究和开发。