通过WittigHornet反应合成白藜芦醇的研究

Ｉｎｄｕｓｎｙ Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ
ＡｂＳｔｒａｃｔ：Ｒｅｓｖｅｒａｔｒ０１ ｗａｓ ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｄ ｆｒＯｍ
３，５一ｄｉｍｅｔｈＯｘｙＩｂｅｎｚａＩｄｅｈｙｄｅ ａｎｄ ４一ｍｅｔｈＯｘｙＩｂｅｎｚｙｌ ａＩｃＯｈ０Ｉ ｌｈｒＯｕｇｈ
Ｗｉｔｔｉｇ—ＨＯｒｎｅｒ
Ｋｅｙ
ＲｅａｃｔｉＯｎ．Ｔｈｅ ｒｅａｃｔｉＯｎ ｃＯｎｄｉｔｉＯｎｓ
２．３
Ｗｉｔｔｉｇ—Ｈｏｍｅｒ反应
（Ｅ＞－３，４ ７，５一三甲氧基二苯乙烯的红外光谱中，
１．５白藜芦醇的制备 在１００ｍＬ三几圆底烧瓶中加入３．０１９（Ｅ卜３，４ ５一三甲氧基二苯乙烯（０．０ｌｌｍ０１）、２０ｍＬ无水吡啶， 搅拌、溶解，装上回流冷凝管，油浴加热将温度慢慢 升高，控温在１１０ｃＣ左右，分批加入无水三氯化铝 １．ｏｏｇ。加完后，升温到１５５℃左右，反应约３～４ｈ。 反应完毕后，趁热倒人２００ｍＬ冰水中，产生白色烟 雾。水解后，用３ ｘ５０ｍＩ．乙酸乙酯萃取，分液，有机 相用无水硫酸镁十燥，过滤得暗红色有机相。油浴 加热有机相，待微同流时，加入适量的活性碳，回流 脱色约１ｈ。脱色后过滤，减压除去乙酸乙酯，得到灰 褐色固体，乙醇／水混合溶剂两次重结晶，得１．７６９灰 白色同体，收率６９．３％，ｍ．ｐ．２５５～２５７℃（文献值ｐ１
７，
ｍ．ｐ．２５６～２５７℃）；ＩＲ（ｃｍ－１）：３２９７，１６０７，１５８８，１５１２，
９６６，８３３；ｍ／ｚ：２２８，１８６，１４４。
２结果与讨论
２．１
溴代反应
３０６０ｃｍ“为苯环中＝ｃ—Ｈ伸缩振动的吸收峰， １５９４ｃｍ。为ｃ＝ｃ伸缩振动的吸收峰，１５１２、 １４５８ｃｍ“为苯环中Ｃ＝ｃ伸缩振动的吸收峰， ９６１ｃｍ。为反式ｃ＝ｃ弯曲振动的吸收峰。质谱中， Ｈ∥ｚ：２７０为分子离子峰，２５５为Ｍ—ＣＨ，峰，２３９为 Ｍ—ｏＣＨ，峰，９０为芳香族化合物特有的碎片峰。，理 论上，对甲氧基苄基磷酸二乙酯与３，５一二甲氧基苯 甲醛的反应物料比为ｌ：ｌ，仉增加其中任何一个反应 物的比例，都有可能使反应产率提高。由于３，５一二 甲氧基苯甲醛与（Ｅ）一３，４ ７，５一三甲氧基二苯乙烯极 性很相近，且都不溶于水，两者的熔点也很相近，若 ３，５一二甲氧基苯甲醛投入比例过大，则不利于产物 的分离；若增加对甲氧基苄基磷酸二乙酯的投入比 例，则必会增加生产成本，因此我们采取投入几乎相 同比例的对甲氧基苄基磷酸二乙酯与３，５一二甲氧基 苯甲醛。可以用于ｗｉｔｔｉｇ—Ｈｏｍｅｒ反应的碱有甲醇 钠、氢化钠及氨基钠等，用氢化钠、氨基钠，对无水操 作要求严格且比较昂贵，增加反应操作的难度和生 产成本。因此，我们通过比较后，采用比较便宜的甲 醇钠作为碱，在相对宽松的条件下进行反应，且得到 了很好的效果。因磷酸酯负离子的形成足比较困难 的，当使用甲醇钠作为碱进行反应时，应稍微提高反 应温度，才可使反应顺利进行。但温度过高将导致 分解，副产物增加，产率下降。因此，我们将甲醇钠
白藜芦醇（Ｒｅｓｖｅｒａｔｒ０１）是一种含有芪类结构的 非黄酮类多酚化合物，具有多种生理活性，在食品中 可以作为功能性食品配料使用，应用范围越来越广， 国内外的市场前景都比较好。为克服白藜芦醇从植 物中提取的诸多缺点，国内外对白藜芦醇的合成研 究相当活跃…。文献中曾报道过通过Ｗｉｔｔ唔反应合 成了白藜芦醇悼１，并对双键的形成方法进行了讨 论”１。利用ｗｉｔｔｉｇ反应合成白藜芦醇，存在反应条件 苛刻，工艺复杂，产率低（总产率１５．２％）等缺点，难 以实现产业化。ｗｉｔｔｉｇ—Ｈｏｍｅｒ反应是ｗｉｔｔｉｇ反应的 改良反应，在有机合成中有广泛应用，我们采用 Ｗｉｔｔｉｇ—Ｈｏｍｅｒ反应合成白藜芦醇，反应条件温和，操 作简便，产物易分离纯化，双键为单一反式结构，产 率明显提高（４１．１％），克服了前述研究的不足，有利 于工业化生产，合成路线为图ｌ。本文打通了合成路 线，优化了合成工艺，制得了合格的白藜芦醇样品，
１．４ １２５２，１１５３，９６１；Ｈ∥ｚ：２７０，２５５，２３９，１４７，１３５，９０。
‰１．２９，ｊ％，０８，２００８
醇溴代的方法有多种，我们分别试用了氢溴酸、 溴化氢气体和三溴化磷作为溴代剂对对甲氧基苄醇 进行溴代，反应结果见表１。 从表ｌ中的结果可以看出，应用４０％的氢溴酸 进行溴代，反应产率较好，且试剂便宜易得。 ２．２形成磷酯 由于亚磷酸三乙酯是液态，能将对甲氧基苄基 溴溶解，在反应中它既可作为反应物，又可作为溶 剂，且它具有较高的沸点，因此在实验中，将亚磷酸 三乙酯过量，就可使对甲氧基苄基溴反应完全。由 于两者之间的反应需在高温下进行，所以在实验中 应选择较高的反应温度。因哑磷酸二乙酯的沸点是 １５６℃，我们选用１４０～１５０℃反应，回流较温和，便于 操作，且反应完＿伞（几乎按化学计量完成）。当反应 完全后，减压蒸馏，将过量的亚磷酸‘乙酯和其它低 沸点的杂质除去。根据文献［６］，纯化的对甲氧基苄 基磷酸二乙酯是在１．６６ｋＰａ于１６２～１６４℃进行精馏而 得到的，可见此化合物在常温下的沸点会很高，这给减 压蒸馏带来很大的难度，产业化时对设备的要求也更 高。因此，在反应结束后，尽可能将低沸点杂质减压蒸 馏除去后，将反应物未经精馏而丘接用于下一步，避免 了操作上的麻烦，也算是一种方法的改进。
［７］雷鸣，卢晓黎，陈正纲，肖凯．常用低浓度食品胶溶液粘 度的影响因素研究［Ｊ］．四川大学学报（工程科学版），２０００， ８（６）：３０—３３．
万 方数据
２３８
食蠢秀加剜
反应，，ｒＬｃ监控反应，反应约４ｈ。反应后３×３０ｍＬ水 洗，去除多余的氢溴酸，用无水Ｍｇｓ０。干燥，过滤，减 压除去苯，得３．５７９金黄色透明液体对甲氧基苄基溴 粗品，产率９０．８％。 １．３对甲氧基苄基膦酸二乙酯的制备 称取１９．７５９（０．０９８ｍｏＩ）对甲氧基苄基溴（未纯化 处理）于三颈瓶中，加入过量的亚磷酸三乙酯５６ｍＬ， 装上分水器（接有回流冷凝管），开动搅拌，在氮气流 下缓慢升温至１００℃后，维持此温度约１ｈ，将溴乙烷 和其它低沸点物质蒸馏除尽。当溴乙烷蒸出后，改 为回流装置，将温度升温到１４０～１５０℃，反应约６ｈ。 反应过程中以硅胶薄层板监测对甲氧基苄基溴的变 化，待其反应完全后，停止加热，改用减压蒸馏装置， １００℃以下将过量的亚磷酸‘乙酯等低沸点物质蒸 馏出来，余下化合物冷却至室温，得对甲氧基苄基磷 酸二乙酯粗品２３．４５９（化学计量反应），为淡黄油状 液体。 ｆ Ｅ卜３，４’，５一三甲氧基二苯乙烯的制备 ３８．７０９对甲氧基苄基磷酸二乙酯（ｏ．１５０ｍ０１）溶 于２５０ｍＬ干燥ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ一二甲基甲酰胺）中，冰浴 冷却到Ｏ℃以下，快速搅拌，加入２４．５０９ ＮａｏｃＨ３ （０．４５４ｍ０１），搅拌使加入的ＮａｏｃＨ，均匀分散，缓慢 滴加２５．２０９ ３，５一二甲氧基苯甲醛（Ｏ．１５２ｍ０１）的干燥 ＤＭＦ溶液，滴加完自然升温至室温，反应１２ｈ。反应 液倒入１７００ｍＬ冰水中，搅拌，滴加稀盐酸中和，即有 固体析出，液体变清亮，过滤得淡黄色固体。用乙 醇／水混合溶剂重结晶，得（Ｅ）一３，４’，５一二三甲氧基二 苯乙烯２６。４５９，产率６５．３％，ｍ．ｐ．５４～５６．５℃（文献 值１４ ５４～５６℃）；ＩＲ（ｃｍ叫）：３０６０，１５９５，１５１２，１４５８，
的质谱中，分子离子峰为２５６，为脱除一个甲基所得 的产物，但不能明确甲基的具体脱除位置。从结构 分析，（Ｅ＞＿３，４’，５一三甲氧基二苯乙烯脱除一个甲基 可得三种产物（见图２），分别为（Ｅ）－３，５一二甲氧基 一４Ｌ羟基二苯乙烯（Ｉ）、（Ｅ）一４’，５一二甲氧基一３一羟 基二苯乙烯（Ⅱ）和（Ｅ＞－３，４Ｌ二甲氧基一５一羟基二苯 乙烯（Ⅲ），其中Ⅱ和Ⅲ，由于ｃ—ｃ可以旋转，两者应 为同一物质。根据文献［８］，（Ｅ）一３，５一二甲氧基一４ 一羟基二苯乙烯为油状物，与实验所得产物熔点１０４— １０６℃不符合，可以排除，因此，Ａ应为（Ｅ）一３，４’，５一
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一
杜淑霞，徐丽，姚勇芳，朱美娟 （广东轻工职业技术学院食品与生物工程系，广东广州５１０３１２）
摘要：以３，５一二甲氧基苯甲醛、对甲氧基苄醇为原料，通过Ｗｉｎｉｇ—Ｈｏｍｅｒ反应合成了白藜芦醇，对反应条件进行了 优化，并对三氯化铝脱甲基反应的机理做了初步的探讨。 关键词：白藜芦醇，合成，维悌希一霍尔纳反应
ａｎｄ ｔｈｅ ｍｅｃｈａｎｊｓｍ Ｏｆ ｔｈｅ ｄｅｍｅｔｈｙＩａｔｉｏｎ ｗｅｒｅ ｓｔｕｄｉｅｄ．
ｗｏｒｄｓ：ＲｅｓＶｅｒａｔｒＯＩ；ＳｙｎｔｈｅＳｉｓ；ＷｉｔｔＩｇ—ＨＯｒｎｅｒ ＲｅａＣｔｉＯｎ
中图分类号：１睨０２．３
文献标识码：Ａ
文章编号：１００２一０３０６（２００８）０８一０２３８一０４
经高压液相色谱分析纯度为９９．５％，红外、质谱均与
结构吻合。
收稿日期：２００８一０３—１７ 作者简介：杜淑霞（１９６９一），女，高级工程师，在读硕士，主要从事食品 分析的教学工作及食品添加剂的研发工作。
［６］卢晓黎，雷鸣，陈正纲，肖凯．盐及非盐物质对常用低浓 度食品胶溶液粘度的影响因素研究［Ｊ］．食品科学，２０００，２１ （１２）：１９～２３．
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图ｌ
通过ｗｉｔｔｉｇ—Ｈ唧ｅｒ反应合成白藜芦醇
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１材料与方法
１．１材料与设备 所用化学试剂 为化学纯或分析纯试剂。 ４０００ＱＴＲＡＰ质谱仪 Ａｐｐｌｉｄｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ公司； ＬＣ一２０ＡＴ高效液相色谱仪 日本岛津；ＥＱｕＩＮＯｘ一 ５５型红外光谱仪德国Ｂｍｋｅｒ公司。 １．２对甲氧基苄溴的制备 在１００ｍＬ三ｕ烧瓶中，加入对甲氧基苄醇２．５０９ （０．０１８ｍ０１）及２５ｍＬ苯，搅拌下滴加２０ｍＬ ４０％的氢 溴酸，滴加完毕，装上回流冷凝管，升温到７８℃回流
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键，在利用Ａｌｃｌ，脱甲基制备白藜芦醇时，是否难易 不同，反应有没有选择性，这对探讨反应历程，指导 实验操作具有重要意义，因此，本文就ＡｌＣｌ，脱甲基 制备白藜芦醇的机理和选择性进行了初步的探讨。 采用相对不充分的反应条件（温度稍低、反应时间稍 短）进行脱甲基反应，反应混合物后处理，硅胶柱层 析分离，得到三种脱甲基产物，分别记为Ａ、Ｂ、ｃ。Ａ 的熔点为１０４～１０６℃，红外光谱在３３９０ｃｍ“处有羟基 伸缩振动的吸收峰，１２４０、１１５６ｃｍ。处有甲醚键的吸 收峰，判断该物质中既有羟基又有甲氧基。化合物Ａ
表ｌ溴代方法的比较
万 方数据
２３９Βιβλιοθήκη Baidu
在冰浴情况下搅拌，均匀分散后，滴加３，５一二甲氧基 苯甲醛，使对甲氧基苄基磷酸二乙酯在羰基化合物 存在的情况下进行负离子化，这样形成的磷酸酯负 离子就即时与羰基化合物发生ｗｉｔｔ培一Ｈｏｍｅｒ反应， 避免副反应的发生。待滴加完３，５一二甲氧基苯甲醛 后，升温到不同的温度反应，以ＴＬＣ跟踪监测３。５一 二甲氧基苯甲醛反应情况。结果表明，当温度在２５— ４０℃时，反应比较完全，产率也比较高。溶剂的性质 对反应结果有一定的影响。我们分别以ＤＭＦ和 ＴＨＦ（四氢呋喃）为溶剂，在同样条件下反应，实验结 果表明，以ＤＭＦ为溶剂可以取得较好的结果。当以 ’ＩＨＦ为溶剂时，ＴＬｃ表明有（Ｅ）一３，４’，５一三甲氧基 二苯乙烯的生成，但经后处理、重结晶后没有收集到 （Ｅ＞－３，４’，５一三甲氧基二苯乙烯固体，说明反应产率 比较低，杂质较多。我们利用薄层层析法对反应进 行监控，从层析板上可以看出，反应１２ｈ后，原料点 已经很弱，产物点也不再增强，于是我们把反应时间 确定为１２ｈ。当以ＤＭＦ为溶剂，甲醇钠为碱（甲醇钠 与反应物物料比为３：１），反应温度为常温（２５～４０℃） 左右，反应１２ｈ，产率可达６５．３％，与已有的研究相 比，此产率已是比较好的结果。 ２．４脱甲基反应 本文以甲基醚作为酚羟基的保护基，是因为甲 基醚在合成过程中性质非常稳定，（Ｅ＞＿３，４ ７，５一三甲 氧基二苯乙烯去甲基化后即可得到最终产物（Ｅ）一 ３，４’，５一三羟基二苯乙烯，即白藜芦醇，但同时脱甲 基的难度也就比较大，往往需要剧烈的反应条件。 目前脱甲基试剂主要有各种无机酸、ｋｗｉｓ酸、亲核
Ｓｔｕｄｙ
Ｏｎ
ｔｈｅ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ Ｏｆ ＲｅｓＶｅｒａｔｒｏＩ ｂｙ
ＤＵ Ｓｈｕ一】【ｉａ，ＸＵ Ｌｉ，ＹＡｏ
Ｗｊｔｔｉｇ—ＨＯｒｎｅｒ
ＲｅａｃｔｉＯｎ
Ｙｏｎｇ—ｆｈ呜，Ｚ删Ｍｅｉ—ｊｕ粕
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