吡拉西坦-药理性质和临床应用综述

吡拉西坦：药理性质和临床应用综述CNS Drug Reviews ：V ol.11,No.2;pp169-182;(Bengt Winblad Karolinska Institutet, Stockholm, Sweden)(瑞典.斯德哥尔摩.卡罗林斯卡学院)(邦特·温布拉德（Bengt Winblad）博士/瑞典阿尔茨海默研究所所长)（山东大学第二医院神经内科积极开展与瑞典卡洛林斯卡大学痴呆研究中心的合作研究，曾邀请瑞典卡罗林斯卡大学痴呆研究中心主任Bengt Winblad教授等来访问，并成功主办“首届山东大学-瑞典卡洛林斯卡大学痴呆专题论坛”）文摘吡拉西坦，神经传导递质γ-氨基丁酸（GABA）的一种衍生物，具有多种药理作用，至少部分地是由于其可重建细胞膜流动性所致。

在神经元水平上，吡拉西坦在传导系统中（包括胆碱能和谷氨酸能）可调节神经传导，具有神经保护性和抗痉挛性能，且可改善神经可塑性；在血管水平，吡拉西坦好象可以减少红血球对血管内皮的粘附，阻止血管痉挛，并可促进微循环。

这些不同范围的生理作用，与其不同的临床适应症是相一致的。

吡拉西坦在治疗认知失调、痴呆、眩晕、皮质肌阵挛、诵读困难和镰状细胞血症方面的有效性已被证实，虽然有时需要高剂量，但也能很好耐受。

前言吡拉西坦是神经传导递质γ-氨基丁酸（GABA）的一种环状衍生物，最早由比利时UCB大药厂研发，于1971年上市。

它是第一个“益智”药，是一种能作用于认知功能而不会引起镇静或刺激性作用的药物。

虽然对吡拉西坦的作用机理尚未完全阐明，但已知其可影响神经元功能及血管功能，而且其对血管的作用涉及外周和中枢部位，这意味着吡拉西坦的益处远远超出其向精神作用。

实际上，吡拉西坦除了用于治疗与年龄相关的认知失调外，现已用来治疗眩晕、诵读困难、皮质肌阵挛和镰状细胞血症。

由于吡拉西坦已使用三十多年，本文的目的是想就其可能的作用机理、药理性质以及临床应用做一下综述。

可能的作用机理：膜假说虽然吡拉西坦是GABA的衍生物，但其作用机理好象与这一神经传导递质的性质没有关系。

虽然对吡拉西坦确切的作用模式一直存有争议，但已有证据表明，其潜在的作用是修复细胞膜的流动性，因此，本文也将着眼于这一理论。

吡拉西坦的膜流动性修复作用，即不是细胞，也不是器官特定的，所以有可能会说明吡拉西坦多种多样的生理学作用。

细胞膜是由镶嵌蛋白质分子的双分子层磷脂构成的。

这些膜是流动结构，因此，组成膜的分子可扩散，以维持其整体排列。

膜的流动性被认为对很多功能具有重要性，这包括膜运输、酶活性、化学物质的分泌，以及对受体的结合与刺激作用。

最早报导吡拉西坦与细胞膜之间的相互作用是在一项研究中。

在这项研究中，吡拉西坦可部分地预防合成磷脂胆碱单层膜中与酒精相关的改变。

这一观察是通过一项核磁共振谱研究（包括人工膜）加以证实的。

共振谱研究证明，吡拉西坦分子围绕着磷脂的极头部位，形成具有流动性的药-脂质络合体，被认为可以诱发脂质的重新组合，进而又能影响膜的功能和流动性。

最近，在一项体外研究中，探讨淀粉质肽聚集对神经元膜毒性作用的报导中，也有关于吡拉西坦与膜之间相互作用的描述。

研究已证实，淀粉质肽可引发细胞膜中脂质的解体，用吡拉西坦培养可明显减少淀粉质肽的破坏作用。

其作者指出：这一作用可能是由于吡拉西坦与细胞膜中磷脂头部位的相互作用形成的，这样的话，吡拉西坦就可以抵消由融合肽引发的负曲率，因此可减少膜融合的可能性。

研究还证明吡拉西坦影响膜的流动性，特别是当正常的流动性受到危害时，尤如在老化过程中所见的那样。

有几个体外实验使用膜结合DPH的各向异性法评价了用吡拉西坦处理时膜流动性的变化，发现用吡拉西坦培养可修复变慢的老年小鼠脑膜的流动性，但对具有正常流动性的年青小鼠脑膜不起作用；同样，应用体外各向异性技术，在用吡拉西坦培养后，老年大鼠和老年人脑膜中的流动性得到修复；在取自患阿兹海默氏症患者的海马膜中，也看到类似的作用。

用吡拉西坦（300mg/kg/日）处理老龄大鼠8周，也可看到能明显修复前沿皮质、海马和纹状体的膜流动性。

图1：修复膜流动性可能产生的生理结果试验证明，这种流动性改进结果，与吡拉西坦能明显改进动物逃避性学习试验结果相一致。

在接受吡拉西坦的年青大鼠中，未见到吡拉西坦对学习或对膜流动性的影响。

然而，人们也看到吡拉西坦对膜流动性的作用不仅仅限于脑膜。

在由Muller与其合伙人报导的一项研究中，用吡拉西坦(1.0mmol/L)可明显改进取自老年、而非年青人的血小板膜的流动性（用DPH各向异性技术进行检测）；此外，吡拉西坦对膜流动性的作用还可应用选择性荧光探针进行显示，DPH各向异性技术只能显示烃内芯流动性的变化，因为它们对DPH敏感。

对吡拉西坦的许多神经元和血管作用已有描述（见图1），更详细的将在下文进行讨论。

迄今为止，虽然还未得到结论性的数据，但是，至少是部分地，改变膜的流动性可以解释这些生理观察结果。

例如，我们已知膜流动性可影响几种膜行为，如膜传递、化学物质的分泌，以及受体的结合与刺激作用等。

吡拉西坦的药理作用：一、对神经元的作用1、对神经传递功能的影响吡拉西坦对神经传递功能有重要作用，而这种作用不受任何一种神经递质的限制。

已经证明吡拉西坦可影响胆碱能、5-羟色胺能、去甲肾上腺素能和谷氨酸能体系，但吡拉西坦对这些系统的调节作用不是直接通过对受体的激动或拮抗而产生的（吡拉西坦对这些受体没有亲合力；Ki＞10μM）。

与此不同的是，吡拉西坦好象是能增加突触后受体的数量、和/或修复这些受体的功能。

吡拉西坦的膜假说作用将预示神经传递功能可受膜流动性的影响，这是由于膜流动性会对植入膜中的蛋白产生影响。

神经递质与那些调节细胞内外离子流及其他化合物流的蛋白结合，进而干扰细胞的信号传递。

如果膜的流动性被调节（如由吡拉西坦所致那样），神经递质的作用以及这些细胞信号也将会被影响。

吡拉西坦对胆碱能和谷氨酸能系统的作用，部分地与吡拉西坦治疗认知功能所得的临床有益性相一致，这进一步说明这些系统的功能紊乱与认知下降有关。

吡拉西坦可修正大鼠海马乙酰胆碱水平，增加老年前沿皮质层中毒蕈碱型乙酰胆碱受体的数量（能上升到40%），而对年青小鼠不产生影响；此外，由卡巴胆碱引起的肌糖单磷酸脂的累积（一种检测毒蕈碱型胆碱能受体功能的指标，随年龄的增加而下降），在用吡拉西坦处理后，会有所提高，这说明吡拉西坦能使因老化而产生的功能缺失正常化。

对谷氨酸系统来说，用吡拉西坦治疗14天，可明显增加老年小鼠前脑中的N-甲基-D-冬氨酸脂（NMDA）受体的密度，大约可增加20%；还有，吡拉西坦的处理，可使与年龄相关而提高的L-谷氨酸盐对NMDA受体的亲合力恢复正常，这说明吡拉西坦可以修复NMDA受体的功能。

2、神经保护作用临床研究证实，在某些情况下，吡拉西坦好象能提供神经保护作用。

这一点与认为吡拉西坦和膜脂质间的相互作用可减少膜融合危险的说法一致。

已经证实吡拉西坦可以减少过量使用巴比妥盐后动物死亡的发生，并可防止长期使用酒精所造成的形态学改变。

在用酒精处理过的大鼠中，吡拉西坦的使用可减少脂褐质，一种神经细胞损伤的标志；在小脑浦肯雅细胞（Purkinje cell）中，用、或不用吡拉西坦处理时的脂褐质颗粒的体积密度分别为1.5%和2.7%（P＜0.01）；在皮质受损1小时后，开始给予吡拉西坦，每日二次，连续三周，与使用安慰剂相比，也能减少因缺血造成损害的程度。

在治疗周期结束时，接受吡拉西坦处理的动物，在检测区域内，皮质组织减少20-21%，而在接受安慰剂处理的动物中，减少了26-30%（P＜0.01）。

尽管有这些好的临床发现，但临床研究仍未能在急性脑中风患者中看到明显的益处，这可能与研究中所选中风群体的难度有关。

3、对神经可塑性的影响神经可塑性是指通过修正和发展突触与神经系统的联接，而达到神经回路的适应性。

这个过程严重地影响学习和记忆，并且也暗示着缺血损伤及退化性损害。

在两个用酒精处理大鼠进行的实验中报导了吡拉西坦的神经可塑作用，发现酒精的消耗量与神经元的丢失有关，在停用酒精（戒断）期间，可能会更加严重。

已经证实，吡拉西坦除了减少戒断相关的神经元丢失外，还可增加海马中突触的数量，相对于酒精处理、或酒精戒断的大鼠，可提高20%；后一项观察提示，当神经回路系统可重塑时，吡拉西坦能提升神经可塑性。

4、抗惊厥（痉挛）作用吡拉西坦的抗惊厥作用已在动物研究中得到很好的证实。

在用惊厥剂刺激之前，给予吡拉西坦，可减轻有声源性疾病发作大鼠的发病严重性。

还有，吡拉西坦可增强卡巴咪嗪与安定的抗惊厥作用，例如，联合应用吡拉西坦和卡巴咪嗪，可以使80%的动物、而不是30%，对抗电击引起的惊厥（P＜0.001）；吡拉西坦抗惊厥的机理尚未完全搞清，但可能与其对神经递质的作用有关。

二、对血管的作用1、对红血球的影响某些研究已经证实，吡拉西坦对红血球有很多作用，如可减少对内皮的粘附等，这些作用或许能促进循环中红血球的运转。

给予吡拉西坦后，红血球对内皮壁粘附能力下降，这是由Nalbandian和他的同事报导的。

用生理盐水或1.5mmol/L吡拉西坦，对取自健康受试者和取自镰状细胞血症患者的血液进行孵化（培养），至少30分钟后，再用内皮细胞培养基进行孵化，可看到吡拉西坦能明显减少对内皮细胞的粘附：不论是正常人，还是患者。

（对正常受试者使用盐水和吡拉西坦时的平均粘着性分别为1.0和0.8，P＜0.02；对镰状细胞贫血患者使用盐水和吡拉西坦时的平均粘着性分别为1.15和0.84，P＜0.02）。

2、对血管壁的影响研究已经证明吡拉西坦对血管壁有一定的作用。

例如：在体外试验中使用2mg/Kg吡拉西坦可以减少诱发小动脉痉挛后的兔软膜血管恢复为正常直径的时间（使用0.02和2.0mg/Kg吡拉西坦后，分别为10.4分钟和和5.0分钟）。

也有报告指出，使用单次片剂（3.2g、 4.8g 、或9.6g）吡拉西坦，可以刺激前列环素的合成。

在使用 4.8g吡拉西坦之前和用药4小时之后，6-酮-PGF1α的平均水平分别为58.8pg和129.2pg/ml（P=0.02）。

对前列环素的这种作用好象是由于吡拉西坦对血管的影响所致，因为前列环素具有扩张血管、并抑制血小板凝聚的性质。

3、对血液凝结的影响吡拉西坦也能干扰血液的凝结。

对健康人使用单一剂量（3.2g-9.6g）吡拉西坦，可以剂量相关性地减少纤维蛋白原和血管假性血友病因子(V on Willebrand Factor)的血浆水平，可高达40%。

纤维蛋白原和血管假性血友病因子与止血有关。

4、对微循环的影响有报导指出，在用吡拉西坦处理低血压猫和治疗急性脑缺血患者后，可看到能使脑血流量增加；另外，发现吡拉西坦似乎能在外周（血管）水平上影响微循环；在用吡拉西坦治疗后，经受缺血性损伤的大鼠肾脏中，与对照组相比之下，可见明显的肾血流量增加；而且在离体试验中，可见荷兰猪耳蜗中的血流明显增加，但无明显的血压改变。