《靶向药物不良反应》PPT课件

一项入组1745例乳腺癌、肺癌、结直肠癌患者的综合分析：
ATE发生率 死亡事件发生率 脑血管事件 心血管事件
贝伐单抗联合化疗组 4.4%
0.7%
1.9%
2.1%
单纯化疗组
1.9%
0.4%
0.5%
1.0%
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血栓栓塞2
动脉血栓/栓塞 65岁以上患者的风险明显较高 联合治疗组中曾发生过ATE者的再次发生风险也明显高于单纯
持续时间少于5分钟，可自愈，不需调整贝伐单抗用药； 二、肿瘤相关出血，较少见，多发生在鳞癌NSCLC患者，多为重度，可致死亡。
无论高剂量组或低剂量组，贝伐单抗明显增加各种类型恶性肿瘤静脉血栓
栓塞风险，特别是重度静脉血栓栓塞风险。
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出血1
贝伐单抗
3~5级出血事件发生率
贝伐单抗联合化疗组 单纯化疗组
0.4%~5% 0~2.9%。
贝伐单抗导致的出血事件主要包括两类： 一、轻度的皮肤黏膜出血，大多数是1级鼻衄，或牙龈出血和阴道出血，20%~40%的患者出现，
化疗组（17.9% vs. 2.2%）。 值得注意的是，与非高风险患者相比，ATE高风险患者无进展
生存（PFS）和总生存（OS）的临床获益相同。 对ATE高风险患者限制贝伐单抗治疗，可能降低潜在的临床获
益，应根据患者的不同情况考虑个体化治疗方案。 ATE发生后是否可继续贝伐单抗治疗目前尚无定论，但若出现
读书报告
靶向药物特殊不良反应 （一）
中国医大四院肿瘤治疗中心放疗科 郭根燕
内容来源 靶向药物不良反应之不能忽视的特殊不良反应
石远凯（中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院 ）
2009-07-01 《医师报》
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概述
分子靶向药物： 抗血管内皮生长因子（VEGF）及其受体 表皮生长因子及其受体（EGFR）
每周2.5 mg/kg 剂量组 RR 1.31（P=0.007） 每周5 mg/kg剂量组 RR 1.31（P=0.04）
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血栓栓塞6
静脉血栓栓塞
总的栓塞发生率和RR在不同部位肿瘤之间也有差异（表1）
发生率：结直肠癌≥NSCLC ≥乳腺癌≥肾癌 重度静脉血栓栓塞发生率和RR也呈现肿瘤类型间的差异，结直肠癌发生率最高
吉非替尼 250 mg/d
24%
500 mg/d
43%
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腹泻2
2、腹泻与表皮生长因子受体（EGFR）突变状态及疗效 的关系
一项吉非替尼治疗进展期非小细胞肺癌（NSCLC） 的回顾性研究： EGFR突变状态与腹泻无明确相关性
另一项研究的多变量分析：腹泻可作为EGFR抑制剂 疗效的独立预测因素，是判断临床获益的重要指标
3、过度产生促红细胞生成素 险。
增加红细胞压积和血液黏稠度 增加血栓风
4、促进肿瘤组织释放促凝血物质来提高其细胞毒效应，增加致炎细胞因子的释 放导致损伤和原位血栓形成。
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血栓栓塞4
静脉血栓栓塞
一项综合分析发现：
与单纯化疗相比，贝伐单抗联合化疗并未显著增加静脉血 栓栓塞的风险，相对危险度（RR）为0.89（P=0.44）
静脉血栓栓塞并非贝伐单抗导致的严重不良反应
但由于该研究入组的病例数有限，据此来判断贝伐单抗与静脉血栓 栓塞的关系，证据并不充分
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血栓栓塞5
静脉血栓栓塞
一项纳入15项随机对照研究（7956例进展期恶性肿瘤患者）的Meta分析
贝伐单抗治疗组 • 静脉血栓栓塞总发生率为11.9%，重度（3~5级）栓塞发生率为6.3% • 静脉血栓栓塞的发生风险明显增加（RR=1.33，P<0.001） • 不同剂量组中风险均存在
硼替佐米
多导致不伴出血的水样泻，可伴有腹痛和痉挛 一般为轻中度，呈剂量和时间依赖性 多在首次给药后12~18 h出现，持续1~2 d 盐酸洛哌丁胺可有效治疗高剂量硼替佐米导致的腹泻
Tipifarnib、Lonafarnib 法尼基转移酶抑制剂 多在治疗的第3天出现分泌性腹泻，不伴脂肪泻、里急后重和血便， 停药或给予盐酸洛哌丁胺治疗即可缓解
3、正常肠道菌群的改变导致腹泻 4、肠动力障碍可能是导致腹泻的原因之一
盐酸洛哌丁胺可通过缓解过度肠蠕动来治疗腹泻
5、硼替佐米引起的腹泻与肠道自主神经功能障碍有关
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6
腹泻4
4、临床特征及治疗
临床特征大多较相似 口服药物多导致慢性腹泻，开始治疗几天后出现，可持续整个治疗过程。
索拉非尼 首次腹泻出现时间较早（开始用药第1周） 轻中度（1级或2级） 增加剂量，发生率相应增加，中断给药后，几天内即可停止
4项Ⅰ期临床试验：索拉非尼治疗后出现腹泻的患者 至疾病进展时间明显延长
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腹泻3
3、发生机制
1、氯分泌过多、钠吸收减少导致分泌性腹泻
EGFR在正常胃肠道黏膜过度表达，可抑制氯分泌，EGFR抑制剂增加氯分泌引起分泌性腹泻
2、药物直接损伤正常肠黏膜
减少水分、电解质和其他物质包括脂肪的吸收引起腹泻
适应症：肾癌、胃肠间质瘤、乳腺癌、肝癌、结肠癌、非小细胞肺癌
问题： 腹泻
血栓栓塞 出血 胃肠道穿孔 伤口愈合综合征
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腹泻 1
1、发生率 腹泻是靶向治疗药物常见的剂量限制性毒性反应
BR.21研究
腹泻发生率 3~5级腹泻发生率
厄洛替尼 55%
6%
安慰剂组 19%
1%
IDEAL 1研究
腹泻发生率
口服EGFR抑制剂 出现首次腹泻的时间差异较大，中位时间是14天 多为中度，减少药物剂量或应用盐酸洛哌丁胺治疗可很好地控制。
伊马替尼 发生率与剂量相关 针对胃肠道间质瘤（GIST）的试验表明，伊马替尼相关腹泻的独
立危险因素包括提高药物剂量、女性及伴随的胃肠道疾病。
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腹泻5
4、临床特征及治疗
重度ATE，则应永久停用贝伐单抗。
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血栓栓塞3
静脉血栓栓塞
癌症并发症和导致死亡的主要原因之一
Ⅱ期和Ⅲ期随机对照临床试验结果 ： 发生率为3%~19.4%
原因：
1、抗血管内皮生长因子（VEGF）作用，抑制内皮细胞再生 血管内皮下的促 凝血磷脂暴露 血栓形成；
2、减少氧化亚氮和前列环素的产生 促进血栓形成
HKI-272 可导致严重腹泻， 目前推荐在首次腹泻发生后立即服用盐酸洛哌丁胺4 mg（2粒），Baidu Nhomakorabea后每2小时 2mg与伊立替康所致腹泻的治疗方法相似
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血栓栓塞1
动脉血栓/栓塞
贝伐单抗联合化疗动脉血栓/栓塞事件（ATE）风险明显增加，主要包括脑梗死、 短暂脑缺血发作、心肌梗死、心绞痛等。