非小细胞肺癌脑转移篇

2015年，中国新增肺癌患者73.3万人，约占所有癌症患者中的17%。在这个冰冷的数字背后，也许你并不知道，约60%的肺癌患者一经确诊就已属晚期，不经意间，癌细胞早已全身转移。更不幸的是，超过10%患者在确诊肺癌时存在脑转移，而基因突变患者更高。即使初诊时没有脑转移，约有30%的晚期患者在病程中也会发生脑转移。这一事实对于肺癌患者来说更是雪上加霜。碰上脑转移这个“倒霉鬼”，无论是患者还是医生都不愿见到的。脑转移恼人的并发症，无论哪一个，都是患者不可承受之痛。而对医生而言，脑转移更是一块“烫手的山芋”，一旦患者出现脑转移，就意味着其预后可能会极为糟糕，因此，脑转移的预防和治疗就成为肺癌全程管理中极其重要的一环。

流行病学

脑转移分为脑实质转移和脑膜转移。实质转移最常见部位为大脑半球，随后依次为小脑、脑干。脑膜转移少见，预后更差。肺癌脑转移发生率较其他恶性肿瘤高，约20-65%的患者会在病程中出现。SEER数据称，非转移性腺癌、鳞癌、大细胞癌脑转移发生风险分别为11%、6%、12%。小细胞肺癌首诊时发病率即为10%，存活2年以上患者发生率达60-80%。

临床表现

（1）颅内压增高

主要为头痛、呕吐、视神经乳头水肿三大主征；还可出现复视、黑朦、视力减退、头晕、淡漠、意识障碍、二便失禁、脉搏徐缓、血压增高等。

（2）局灶性症状

精神症状（性情改变、反应迟钝、痴呆等）常见于额叶转移；癫痫多见于额叶，其次为颞叶、顶叶；感觉障碍多见于顶叶肿瘤；

运动障碍表现为肿瘤对侧肢体肌力减弱或完全瘫痪；失语症多见于优势大脑半球语言中枢转移瘤；视野损害多见于枕叶、顶叶、额叶深部；

丘脑转移可产生丘脑综合征（对侧感觉缺失和/或刺激症状、对侧不自主运动）；

小脑半球肿瘤易出现爆破性语言、眼球震颤、患侧肢体协调动作障碍、同侧肌张力减低、腱反射迟钝、易向患侧跌倒；小脑蚓部肿瘤易引发步态不稳、行走困难、站立后向后倾倒；第四脑室可早期出现积水、颅内压增高。

脑干转移出现交叉性瘫痪（病灶侧脑神经周围型瘫痪、对侧肢体中枢性瘫痪伴感觉障碍），根据受损脑神经可定位转移瘤位置：第Ⅲ对位于中脑；ⅤⅥⅦⅧ对位于脑桥；ⅨⅩⅪⅫ对位于延髓。

辅助检查

MRI为首选，平扫可见T1中低、T2中高信号，周围水肿。增强扫描可见明显强化。

CT多为等密度、低密度，少数高密度；典型病灶强化明显，周围水肿。

PET/CT肿瘤组织呈高摄取，有助于寻找原发灶。但是小脑转移灶摄取不明显。

腰穿完善脑脊液常规、生化、细胞学、病理等检查有助于明确诊断。尤其软脑膜转移患者可出现脑脊液压力增高、蛋白含量增高。

标志物包括CEA、CYFRA21-1、SCC、ProGRP、NSE、CK-BB、CgA等。

基因检测包括EGFR/ALK等。

靶向治疗之EGFR-TKI篇

一二代EGFR-TKI

CTONG0803研究：评估了厄罗替尼二线治疗脑转移NSCLC的疗效及安全性。中位颅内无进展生存（iPFS）为10.1个月，中位生存（OS）为18.9个月，且耐受性良好。

BRAIN研究（CTONG1201）：对比埃克替尼与全脑放疗（WBRT）治疗EGFR 突变、多发脑转移NSCLC的疗效和安全性。结果发现埃克替尼组中位iPFS为10个月，高于WBRT+化疗组4.8个月（风险比（HR）0.56，P =0.014），证实了TKI药物为伴EGFR 突变多发脑转移NSCLC 治疗的基石地位。

LUX⁃Lung 3& 6两项研究：汇总两项研究共81例无症状脑转移患者的治疗数据，发现阿法替尼组较化疗组显著延长了患者的PFS（8.2个月vs. 5.4 个月，P=0.029）。提示二代EGFR⁃TKI 药物也具有较好的疗效。

三代EGFR-TKI（更给力）

汇总AURA&2两项研究：对50例既往EGFR-TKI治疗后进展、T790M阳性、无症状脑转移的晚期NSCLC患者，奥希替尼治疗颅内完全缓解（CR）6例，颅内部分缓解(PR)21例，颅内稳定（SD）19例；CNS客观缓解率（ORR）54%，CNS局部控制率（DCR）为92%。

AURA3研究：包括144例T790M突变阳性、无症状脑转移的晚期NSCLC患者。奥希替尼组93例，中枢系统的缓解率达70%，中位iPFS为11.7个月，PFS为8.5个月，而化疗组51例，PFS仅为4.2个月。

FLAURA研究：对比奥希替尼与第一代EGFR-TKI一线治疗EGFR突变的晚期NSCLC的有效性和安全性。虽然在FLAURA研究中，CNS转移不是分层因素，但结果分析表明，存在CNS的患者接受奥希替尼治疗PFS更长（15.2个月对9.6个月）。奥希替尼有望成为EGFR突变脑转移患者一线或二线治疗更为理想的治疗选择。

放疗—不可或缺

尽管TKI取得了可观的疗效，但超过60%的患者会在1年内出现颅内进展。而放疗联合TKI

无疑可降低颅内进展风险。据文献报道，放疗联合TKI脑内反应率（iRR）达到52.6%-87.8%，中位iPFS 为6.6-18月，中位OS为12.9-26个月。

化疗

由于血脑屏障的存在，颅内病灶化疗反应率低，化疗的疗效常不理想。目前，用于临床的化疗药物主要为培美曲塞、替莫唑胺等。

培美曲塞

SCAGLIOTTI等研究表明，培美曲塞联合顺铂一线治疗晚期非鳞NSCLC患者的生存期较吉西他滨联合顺铂具有明显优势。也有研究肯定了培美曲塞二线治疗晚期非鳞NSCLC患者的疗效，且能降低非鳞NSCLC患者的症状性脑转移的发生率，分别为3.0%、7.3%，差异有统计学意义（P =0.01）。

替莫唑胺

替莫唑胺易于通过血脑屏障，造成DNA损伤并杀死肿瘤细胞。其颅内有效率为8.0%-9.0%，可用于治疗复发性、进展性NSCLC脑转移。大量研究表明，对NSCLC脑转移患者给予WBRT 联合替莫唑胺相较于WBRT，患者的客观缓解率（ORR，分别为34.9%、20.2%）、疾病控制率（DCR，分别为98.4%、92.7%）、无进展生存期（PFS，分别为5.9、4.9个月）均有所提高，而总生存期（OS）未见明显获益。

福莫司汀

福莫司汀为第3代甲基亚硝基脲药物，也可通过血脑屏障作用于肿瘤细胞。临床研究发现，福莫司汀对伴有脑转移的NSCLC患者的有效率为34.0%。在联合顺铂时也有较好的反应率，但均未发现对生存期的改善。

免疫治疗

目前，针对NSCLC脑转移患者的免疫治疗主要选择PD-1 /PDL-1抑制剂。对免疫治疗获益人群的筛选，既往通常采取PDL-1表达率进行预测，但准确率存在争议。近期研究发现，肿瘤突变负荷作为新发现的生物标记物，其表达与PD-1免疫治疗的临床获益显著相关，可用于预测免疫治疗的有效性，较PDL-1表达率更为精准。

国外一项III期随机临床试验纳入了272例化疗后进展的晚期肺鳞癌患者，伴脑转移者17例，结果显示，Nivolumab治疗组患者的中位OS、中位PFS及1年生存率均明显优于多西他赛治疗组（中位OS分别为9.2、6.0个月；中位PFS分别为3.5、2.8个月；1年生存率分别为42.0%、24.0%）。

GOLDMAN等研究表明，对伴脑转移的晚期NSCLC患者Nivolumab 较多西他赛具有更好的生存获益。给予Pembrolizumab治疗NSCLC脑转移患者完全缓解率达22.0%，对新诊断的NSCLC 脑转移患者中位生存期可达7.7个月。联合免疫治疗与放疗等其他疗法正在探索中。