海洋生物制药
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6. 环肽
海洋生物中的环肽大多数有抗肿瘤的活性 大都来自海鞘 第一个发现的抗肿瘤环肽是ulithiacyamide 海鞘中发现的didemnin-B对人的乳腺癌、 卵巢癌、肾癌等癌细胞有明显的抑制作用
7. 甾醇
甾醇是生物膜的重要组成部分，也是某 些激素的前体 从海洋生物中分离出不同支链和多羟基 甾醇，有些具有明显的抗肿瘤、降血脂、 抗菌和抗病毒作用
2. 阿糖胞苷－C
其先导物是1957年从海绵中发现的 经过结构修饰，1980年开始正式应用 具有抗病毒、抗肿瘤活性
3. 噻孢菌素
1952年，Crawford等从意大利撒丁岛附 近的海洋泥污中分离得到一种真菌 经培养后可以产生头孢菌素C，用它的分 解物7－氨基头孢霉烷酸制取半合成的噻 孢菌素
4. 巴丹
第八章
海洋生物制药
第一节 海洋生物制药概述
一、海洋生物制药的概念
海洋生物制药是指应用海洋生物具有明 确药理作用的活性物质，按制药工程进 行系统的研究，研制成为海洋药物的制 药工程
海洋生物制药是当前正处于发展阶 段的生物医药科学领域 新兴的制药工业的分支学科 研究海洋生物的药物来源、分布、 形态、鉴别、采集加工、化学成分、 药理作用、炮制、制剂、临床前研 究及临床应用等多学科的综合性科 学
三、海洋毒素
海洋毒素是指从海洋生物中分离出的具有 强烈生理活性，特别是致命的活性物质
1. 河豚毒素
20世纪50年代初从红鳍东方豚的卵巢中 分 离 得 到 结 晶 ， 1964 年 确 定 其 结 构 ， 1971年完成全合成。 河豚毒素是一种剧毒的弱碱性剧毒物质， 半致死剂量是10μg/kg，但具有抗癌作 用，对肝癌的抑制率在37％以上，还有 局部的麻醉作用
5. 赤潮毒素
涡鞭毛藻、硅藻和蓝藻等海洋生物季节 性大量繁殖时，能使海水变红，称为赤 潮 赤潮毒素，引起贝类大量死亡 1981年从藻类中分离出brevetoxin-A ， 至今已有7种类似化合物分离出来 brevetoxin-A的全致死剂量是4ng/kg
四、已经开发的海洋药物
1. 海人草酸
1955年日本人Murakami等从红藻海人草 中分离出海人草酸 谷氨酸的衍生物，具有驱虫作用 对脊椎动物中枢神经有兴奋作用，并能 破毁某些区域的神经细胞 现在不再用作驱虫剂
二、海洋生物的有效化学成分
海洋生物有效化学成分，是指从海洋生 物中分离纯化出具有生物活性的天然有 机化合物 来自于海藻、海绵、腔肠动物、苔藓动 物等海洋动物、植物和微生物 研究最多的海洋生物是海藻、海绵，其 次是珊瑚
1. 多糖类
多糖中，最先对琼脂、交叉角聚糖、海 带多糖进行了研究，这三种多糖的硫酸 酯具有抗凝血、降血脂和止血等作用， 已经在临床上广泛地应用
1934年人本人Iline从异足索沙蚕和马陆 中分离具有杀虫作用的沙蚕毒素 结构改造开发出巴丹，目前作为农药广 泛地在应用
5. 前列腺素
1969年，Weiheimer等从加勒比海柳珊 瑚中发现了前列腺素的前体15R-PGA2 结构进行改造，制备出了有强烈生理活 性的前列腺素15S-PGA2 15S-PGA 前列腺素是人体中一类重要激素，与机 体的生长、发育和繁殖等密切相关 珊瑚仍然是目前人们获得大量前列腺素 的唯一动物源
8. 苷类
大多数苷类化合物具有抗肿瘤、抗菌、 抗病毒、强心和溶血的作用 南海软珊瑚中分离的二萜化合物 lemnabourside有一定的心血管活性
9. 不饱和脂肪酸
廿碳四烯酸（AA）、廿碳五烯酸 （EPA）、廿二碳六烯酸（DHA） 药用价值非常高，国外已大量用于防治 心血管疾病 EPA可以治疗动脉粥样硬化和脑血栓， 并有增强免疫和抗癌作用
4. 萜类
海藻和海绵中海洋萜类最为丰富 倍半萜、二萜、二倍半萜居多 从海绵中分离出来的倍半萜avarol，有抗 HIV的活性，虽然有些细胞毒性，但是对 正常的人外周淋巴细胞无抑制作用
5. 生物碱
生物碱是生物体内一类含氮有机化合物 的总称，它们有类似碱的性质 从海绵中分离出的mycalamide-A在体内 对RNA病毒有抑制作用，是一种有希望 的抗病毒和抗肿瘤的有机化合物
第五节 海洋生物制药的研发方向
1. 抗肿瘤药物
抗肿瘤药是一类重要的医药大品种药，其 销售份额占世界医药市场的15％ 海洋生物提取物中至少10％具有抗肿瘤活 性，海洋植物中提取的化合物3.5％有抗癌 活性或细胞毒活性 在鲨鱼软骨中发现了一种生长抑制抑制因 子，能阻止肿瘤血管的生长，其抗肿瘤活 性比小牛软骨提取物强10万倍，临床抑癌 效率达到60％ 许多海洋生物毒素具有抗肿瘤活性
2. 国内方面
我国从古代就开始运用海洋药物 我国对海洋药物的研究和开发，特别是 现代生物技术应用在海洋药物上，要落 后于美国等发达国家 我国现代海洋生物制药的发展是在1978 年全国科学大会之后，进入了高速发展 的新时期，是我国同世界先进国家的水 平差距正在逐步缩小
第二节 海洋生物制药技术
一、海洋生物技术
2. 聚醚类
来自海洋的聚醚类化合物多数是毒素， 并且有强烈的生物活性，最具代表的是 沙群海葵毒素，这是非蛋白中最毒的毒 素，有显著的抗肿瘤作用，并促使血管 强烈收缩和管状动脉痉挛
3. 大环内酯
大环内酯具有特殊的结构和强烈的生理 活性， 从海鞘中分离出的一种含有噻唑环的大 环内酯patellazole-B，对KB细胞有较强 的抗肿瘤活性 从苔藓虫分离出的苔藓虫素bryostalinx-1 对白血病细胞株有较强的杀灭作用
二、海洋生物制药的发展 简史和现状
1. 国际方面
1951年Bergman等开展了对天然海洋产 物的研究 1967年美国召开首次海洋药物国际学术 会议，标志着海洋生物制药研究国际范 围大合作的开始 20世纪60年代末到70年代初，海洋药物 的研究出现了第一个高潮 到80年代，研究结果却不尽人意
80年代后期，重新成为世界的热点和焦点 进入20世纪90年代，投入巨资发展海洋生 物药物及其它海洋生物技术 美国最早开展了海洋生物活性物质的研究 随后各国学者相继开展了海洋生物抗肿瘤、 抗病毒、抗艾滋病等活性成份的研究 美国还在1998年成立了海洋生物产品工程 中心，其主要任务是发展生物工程技术， 生产以海洋产物为基础的化学品、药品、 水产品
3. 抗病毒活性物质
抗病毒海洋生物活性物质主要存在于海棉、珊 瑚、海鞘、海藻等生物中 活性成分主要有萜类、核苷类、生物碱和其他 含氮多糖的杂环类化合物 在深水海绵中发现的2中萜类化合物， reiswigns A和B，具有高度抗病毒活性，而且 在细胞毒性比较小 从贪婪屈海绵中分离得到的抗有丝分裂和抗突 变 活 性 的 倍 半 萜 ， Avarol 和 Avarone 在 体 外 0.1µl/ml就有可以抑制HIV病毒复制，是一种很 有前途的抗艾滋病药物
第三节 海洋生物活性物质
一、海洋生物活性物质资源概况
自然界中的36个动物门中，海洋生物就 有35个门，其中13个是海洋所特有 海洋生物长期生活在高盐、高压、低温 和少光照的封闭体系中 代谢和化学组成与陆地生物肯定存在着 许多差别 生物活性物质的巨大宝库
DHA
二十二碳六烯酸 ，俗称脑黄金 人体必需脂肪酸之一缺乏时可引发一系列症状， 包括生长发育迟缓、皮肤异常鳞屑、不育、智 力障碍等 增强记忆与思维、提高智力等作用更为显著 还有预防近视和改善视力的作用，如果妇女妊 娠期膳食中缺乏DHA，可能会导致胎儿失明 作为DHA来源的海鱼，自身并不合成DHA，是 通过海洋食物链积蓄在海洋鱼类中，而在海洋 生物链中，藻类是脂肪酸的主要生产者
海水养殖、海洋生物天然产物开发和海 洋环境保护生物技术是海洋生物技术研 究的三大热点
二、海洋生物制药的基因工程 技术
根据表达受体和基因来源不同，海洋生物 制药的基因工程大致包括三个方面的内容 将海洋药物基因转入陆地微生物、植物或 动物中表达 将陆地药物的基因转入到海洋生物中表达 将海洋药物的基因转入到海水养殖生物中 表达
2. 石房蛤毒素
1957年从阿拉斯加白塔哈中分离出来的 剧毒麻痹性甲壳类毒素 半致死剂量为810µg/kg，有局部麻醉的 作用
3. 西家毒素
20世纪60年代首次从中毒的鱼中分离出， 是一种剧毒的聚醚类化合物 致死剂量为0.45μg/kg 自然界中分布最广的一种毒素
4. 沙群海葵毒素
20世纪70年代从腔肠动物海葵中分离出 来，1981年确定其化学结构 半致死剂量0.15µg/kg很强的心血管收缩 剂 强烈的抗肿瘤活性，能在1／10致死剂量 的情况下，完全治愈小鼠的腹水癌
2. 心脑血管药物
研究的主要活性物质是多糖及其衍生物，包括 海藻多糖、甲壳多糖、硫酸软骨素、海参粘多 糖、刺参粘多趟、羊栖菜多糖等 软体动物麝香鞘中发现的麝香鞘毒素，具有持 续的降血压的作用，是迄今为止人们所知道的 活性最强的降血压物质，其效应比硝酸甘油强 几千倍 海葵毒素具有强心作用，但是却不影响心律， 有希望开发成替代洋地黄毒苷（心律不起的副 反应）的生物药物
4. 抗菌抗炎活性物质
从海洋生物中提取的抗菌、抗炎类化合物有脂 肪酸类、糖脂类、丙烯酸类、苯酚类、溴苯酚 类、吲哚类、酮类、多糖类、多肽类、N-糖苷 类、β－胡萝卜素类等。 在海参中提取的海参皂苷抗真菌有效率达88.5 ％，这是人类历史上第一个从动物中找到的抗 真菌皂苷 海星中提取的海星皂苷有抑制霉菌的作用 刺参中分离的皂苷毒素HolotoxinA，B，应经 用于治疗脚癣和白癣菌感染。 从杨叶肖槿中提取到一种含绵酚的膏状物，具 有很强的消炎作用
6. 环肽
海洋生物中的环肽大多数有抗肿瘤的活性 大都来自海鞘 第一个发现的抗肿瘤环肽是ulithiacyamide 海鞘中发现的didemnin-B对人的乳腺癌、 卵巢癌、肾癌等癌细胞有明显的抑制作用
7. 甾醇
甾醇是生物膜的重要组成部分，也是某 些激素的前体 从海洋生物中分离出不同支链和多羟基 甾醇，有些具有明显的抗肿瘤、降血脂、 抗菌和抗病毒作用
2. 阿糖胞苷－C
其先导物是1957年从海绵中发现的 经过结构修饰，1980年开始正式应用 具有抗病毒、抗肿瘤活性
3. 噻孢菌素
1952年，Crawford等从意大利撒丁岛附 近的海洋泥污中分离得到一种真菌 经培养后可以产生头孢菌素C，用它的分 解物7－氨基头孢霉烷酸制取半合成的噻 孢菌素
4. 巴丹
第八章
海洋生物制药
第一节 海洋生物制药概述
一、海洋生物制药的概念
海洋生物制药是指应用海洋生物具有明 确药理作用的活性物质，按制药工程进 行系统的研究，研制成为海洋药物的制 药工程
海洋生物制药是当前正处于发展阶 段的生物医药科学领域 新兴的制药工业的分支学科 研究海洋生物的药物来源、分布、 形态、鉴别、采集加工、化学成分、 药理作用、炮制、制剂、临床前研 究及临床应用等多学科的综合性科 学
三、海洋毒素
海洋毒素是指从海洋生物中分离出的具有 强烈生理活性，特别是致命的活性物质
1. 河豚毒素
20世纪50年代初从红鳍东方豚的卵巢中 分 离 得 到 结 晶 ， 1964 年 确 定 其 结 构 ， 1971年完成全合成。 河豚毒素是一种剧毒的弱碱性剧毒物质， 半致死剂量是10μg/kg，但具有抗癌作 用，对肝癌的抑制率在37％以上，还有 局部的麻醉作用
5. 赤潮毒素
涡鞭毛藻、硅藻和蓝藻等海洋生物季节 性大量繁殖时，能使海水变红，称为赤 潮 赤潮毒素，引起贝类大量死亡 1981年从藻类中分离出brevetoxin-A ， 至今已有7种类似化合物分离出来 brevetoxin-A的全致死剂量是4ng/kg
四、已经开发的海洋药物
1. 海人草酸
1955年日本人Murakami等从红藻海人草 中分离出海人草酸 谷氨酸的衍生物，具有驱虫作用 对脊椎动物中枢神经有兴奋作用，并能 破毁某些区域的神经细胞 现在不再用作驱虫剂
二、海洋生物的有效化学成分
海洋生物有效化学成分，是指从海洋生 物中分离纯化出具有生物活性的天然有 机化合物 来自于海藻、海绵、腔肠动物、苔藓动 物等海洋动物、植物和微生物 研究最多的海洋生物是海藻、海绵，其 次是珊瑚
1. 多糖类
多糖中，最先对琼脂、交叉角聚糖、海 带多糖进行了研究，这三种多糖的硫酸 酯具有抗凝血、降血脂和止血等作用， 已经在临床上广泛地应用
1934年人本人Iline从异足索沙蚕和马陆 中分离具有杀虫作用的沙蚕毒素 结构改造开发出巴丹，目前作为农药广 泛地在应用
5. 前列腺素
1969年，Weiheimer等从加勒比海柳珊 瑚中发现了前列腺素的前体15R-PGA2 结构进行改造，制备出了有强烈生理活 性的前列腺素15S-PGA2 15S-PGA 前列腺素是人体中一类重要激素，与机 体的生长、发育和繁殖等密切相关 珊瑚仍然是目前人们获得大量前列腺素 的唯一动物源
8. 苷类
大多数苷类化合物具有抗肿瘤、抗菌、 抗病毒、强心和溶血的作用 南海软珊瑚中分离的二萜化合物 lemnabourside有一定的心血管活性
9. 不饱和脂肪酸
廿碳四烯酸（AA）、廿碳五烯酸 （EPA）、廿二碳六烯酸（DHA） 药用价值非常高，国外已大量用于防治 心血管疾病 EPA可以治疗动脉粥样硬化和脑血栓， 并有增强免疫和抗癌作用
4. 萜类
海藻和海绵中海洋萜类最为丰富 倍半萜、二萜、二倍半萜居多 从海绵中分离出来的倍半萜avarol，有抗 HIV的活性，虽然有些细胞毒性，但是对 正常的人外周淋巴细胞无抑制作用
5. 生物碱
生物碱是生物体内一类含氮有机化合物 的总称，它们有类似碱的性质 从海绵中分离出的mycalamide-A在体内 对RNA病毒有抑制作用，是一种有希望 的抗病毒和抗肿瘤的有机化合物
第五节 海洋生物制药的研发方向
1. 抗肿瘤药物
抗肿瘤药是一类重要的医药大品种药，其 销售份额占世界医药市场的15％ 海洋生物提取物中至少10％具有抗肿瘤活 性，海洋植物中提取的化合物3.5％有抗癌 活性或细胞毒活性 在鲨鱼软骨中发现了一种生长抑制抑制因 子，能阻止肿瘤血管的生长，其抗肿瘤活 性比小牛软骨提取物强10万倍，临床抑癌 效率达到60％ 许多海洋生物毒素具有抗肿瘤活性
2. 国内方面
我国从古代就开始运用海洋药物 我国对海洋药物的研究和开发，特别是 现代生物技术应用在海洋药物上，要落 后于美国等发达国家 我国现代海洋生物制药的发展是在1978 年全国科学大会之后，进入了高速发展 的新时期，是我国同世界先进国家的水 平差距正在逐步缩小
第二节 海洋生物制药技术
一、海洋生物技术
2. 聚醚类
来自海洋的聚醚类化合物多数是毒素， 并且有强烈的生物活性，最具代表的是 沙群海葵毒素，这是非蛋白中最毒的毒 素，有显著的抗肿瘤作用，并促使血管 强烈收缩和管状动脉痉挛
3. 大环内酯
大环内酯具有特殊的结构和强烈的生理 活性， 从海鞘中分离出的一种含有噻唑环的大 环内酯patellazole-B，对KB细胞有较强 的抗肿瘤活性 从苔藓虫分离出的苔藓虫素bryostalinx-1 对白血病细胞株有较强的杀灭作用
二、海洋生物制药的发展 简史和现状
1. 国际方面
1951年Bergman等开展了对天然海洋产 物的研究 1967年美国召开首次海洋药物国际学术 会议，标志着海洋生物制药研究国际范 围大合作的开始 20世纪60年代末到70年代初，海洋药物 的研究出现了第一个高潮 到80年代，研究结果却不尽人意
80年代后期，重新成为世界的热点和焦点 进入20世纪90年代，投入巨资发展海洋生 物药物及其它海洋生物技术 美国最早开展了海洋生物活性物质的研究 随后各国学者相继开展了海洋生物抗肿瘤、 抗病毒、抗艾滋病等活性成份的研究 美国还在1998年成立了海洋生物产品工程 中心，其主要任务是发展生物工程技术， 生产以海洋产物为基础的化学品、药品、 水产品
3. 抗病毒活性物质
抗病毒海洋生物活性物质主要存在于海棉、珊 瑚、海鞘、海藻等生物中 活性成分主要有萜类、核苷类、生物碱和其他 含氮多糖的杂环类化合物 在深水海绵中发现的2中萜类化合物， reiswigns A和B，具有高度抗病毒活性，而且 在细胞毒性比较小 从贪婪屈海绵中分离得到的抗有丝分裂和抗突 变 活 性 的 倍 半 萜 ， Avarol 和 Avarone 在 体 外 0.1µl/ml就有可以抑制HIV病毒复制，是一种很 有前途的抗艾滋病药物
第三节 海洋生物活性物质
一、海洋生物活性物质资源概况
自然界中的36个动物门中，海洋生物就 有35个门，其中13个是海洋所特有 海洋生物长期生活在高盐、高压、低温 和少光照的封闭体系中 代谢和化学组成与陆地生物肯定存在着 许多差别 生物活性物质的巨大宝库
DHA
二十二碳六烯酸 ，俗称脑黄金 人体必需脂肪酸之一缺乏时可引发一系列症状， 包括生长发育迟缓、皮肤异常鳞屑、不育、智 力障碍等 增强记忆与思维、提高智力等作用更为显著 还有预防近视和改善视力的作用，如果妇女妊 娠期膳食中缺乏DHA，可能会导致胎儿失明 作为DHA来源的海鱼，自身并不合成DHA，是 通过海洋食物链积蓄在海洋鱼类中，而在海洋 生物链中，藻类是脂肪酸的主要生产者
海水养殖、海洋生物天然产物开发和海 洋环境保护生物技术是海洋生物技术研 究的三大热点
二、海洋生物制药的基因工程 技术
根据表达受体和基因来源不同，海洋生物 制药的基因工程大致包括三个方面的内容 将海洋药物基因转入陆地微生物、植物或 动物中表达 将陆地药物的基因转入到海洋生物中表达 将海洋药物的基因转入到海水养殖生物中 表达
2. 石房蛤毒素
1957年从阿拉斯加白塔哈中分离出来的 剧毒麻痹性甲壳类毒素 半致死剂量为810µg/kg，有局部麻醉的 作用
3. 西家毒素
20世纪60年代首次从中毒的鱼中分离出， 是一种剧毒的聚醚类化合物 致死剂量为0.45μg/kg 自然界中分布最广的一种毒素
4. 沙群海葵毒素
20世纪70年代从腔肠动物海葵中分离出 来，1981年确定其化学结构 半致死剂量0.15µg/kg很强的心血管收缩 剂 强烈的抗肿瘤活性，能在1／10致死剂量 的情况下，完全治愈小鼠的腹水癌
2. 心脑血管药物
研究的主要活性物质是多糖及其衍生物，包括 海藻多糖、甲壳多糖、硫酸软骨素、海参粘多 糖、刺参粘多趟、羊栖菜多糖等 软体动物麝香鞘中发现的麝香鞘毒素，具有持 续的降血压的作用，是迄今为止人们所知道的 活性最强的降血压物质，其效应比硝酸甘油强 几千倍 海葵毒素具有强心作用，但是却不影响心律， 有希望开发成替代洋地黄毒苷（心律不起的副 反应）的生物药物
4. 抗菌抗炎活性物质
从海洋生物中提取的抗菌、抗炎类化合物有脂 肪酸类、糖脂类、丙烯酸类、苯酚类、溴苯酚 类、吲哚类、酮类、多糖类、多肽类、N-糖苷 类、β－胡萝卜素类等。 在海参中提取的海参皂苷抗真菌有效率达88.5 ％，这是人类历史上第一个从动物中找到的抗 真菌皂苷 海星中提取的海星皂苷有抑制霉菌的作用 刺参中分离的皂苷毒素HolotoxinA，B，应经 用于治疗脚癣和白癣菌感染。 从杨叶肖槿中提取到一种含绵酚的膏状物，具 有很强的消炎作用