第二节 膜表面受体介导的信号转导
第二节 膜表面受体介导的信号转导
第二节膜表面受体介导的信号转导亲水性化学信号分子：* 有神经递质、蛋白激素、生长因子等* 它们不能直接进入细胞只能通过膜表面的特异受体，传递信号使靶细胞产生效应膜表面受体主要有三类（图8-7）：①离子通道型受体（ion-channel-linked receptor）存在于可兴奋细胞②G蛋白耦联型受体（G-protein-linked receptor）③酶耦联的受体（enzyme-linked receptor）后2类存在于大多数细胞在信号转导的早期表现为一系列蛋白质的逐级磷酸化使信号逐级传送和放大。
图8-7 膜表面受体主要有3类一、离子通道型受体离子通道型受体（图8-8）：* 离子通道的受体即，配体门通道（ligand-gated channel）* 主要存在于神经、肌肉等，可兴奋细胞其信号分子为神经递质* 神经递质＋受体，而改变通道蛋白的构象离子通道，开启or关闭改变质膜的离子通透性瞬间（1/1000秒），胞外化学信号→电信号继而改变突触后细胞的兴奋性* 位于细胞膜上的受体，一般4次跨膜位于内质网上的受体，一般6次跨膜* 离子通道型受体分为阳离子通道，如乙酰胆碱、谷氨酸、五羟色胺的受体阴离子通道，如甘氨酸＆γ－氨基丁酸的受体* 如：乙酰胆碱受体（图8-9、10）以三种构象存在2分子乙酰胆碱的结合使通道处于开放构象但受体处于通道开放构象状态，时限十分短暂在几十毫微秒内，又回到关闭状态然后，乙酰胆碱与受体解离受体恢复到初始状态做好重新接受配体的准备图8-8 离子通道型受体synaptic cleft：突触间隙图8-9 乙酰胆碱受体结构模型图8-10 乙酰胆碱受体的三种构象图8-11 神经肌肉接触点处的离子通道型受体二、G蛋白耦联型受体G蛋白* 3聚体GTP结合的调节蛋白，简称G蛋白（trimeric GTP-binding regulatory protein）由α、β、γ，3个亚基组成位于质膜胞质侧* α 和γ亚基，通过共价结合的脂肪酸链尾部，与细胞膜结合* G蛋白在信号转导过程中，起着分子开关的作用（图8-12）当α亚基与GDP结合时，处于关闭状态与GTP结合时，处于开启状态* α亚基具有GTP酶活性其GTP酶的活性能被RGS（regulator of G protein signaling）增强RGS也属于GAP（GTPase activating protein）图8-12 G蛋白分子开关G蛋白耦联型受体，为7次跨膜蛋白（图8-13）* 受体胞外结构域，识别胞外信号分子，并与之结合* 胞内结构域，与G蛋白耦联调节相关酶活性在细胞内产生第二信使将胞外信号跨膜→胞内* G蛋白耦联型受体包括，多种神经递质、肽类激素＆趋化因子的受体在味觉、视觉＆嗅觉中，接受外源理化因素的受体亦属G蛋白耦联型受体图8-13 G蛋白耦联型受体为7次跨膜蛋白由G蛋白耦联受体介导的细胞信号通路主要包括：cAMP信号通路磷脂酰肌醇信号通路（一）cAMP信号途径在cAMP信号途径中胞外信号＆相应受体结合→调节腺苷酸环化酶活性→通过第二信使cAMP水平的变化→将胞外信号→胞内信号1、cAMP信号的组分①激活型激素受体（Rs）or 抑制型激素受体（Ri）②活化型调节蛋白（Gs）or 抑制型调节蛋白（Gi）③腺苷酸环化酶相对分子量为150KD的糖蛋白跨膜12次在Mg2+ 或 Mn2+的存在下腺苷酸环化酶，催化ATP→cAMP（图8-14）。
第二节膜表面受体介导的信号转导
与GTP结合时，处于开启状态
*α亚基具有GTP酶活性
其GTP酶的活性
能被RGS（reｇulatｏroｆG pｒotein signalｉng)增强
RGＳ也属于GＡP（GＴPase activatｉng protｅin）
图８-12 G蛋白分子开关
G蛋白耦联型受体，为７次跨膜蛋白(图８-13）
第二节-膜表面受体介导的信号转导
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第二节膜表面受体介导的信号转导
亲水性化学信号分子:
*有神经递质、蛋白激素、生长因子等
*它们不能直接进入细胞
只能通过膜表面的特异受体,传递信号
改变质膜的离子通透性
瞬间(１/1０00秒)，胞外化学信号→电信号
继而改变突触后细胞的兴奋性
*位于细胞膜上的受体，一般４次跨膜
位于内质网上的受体,一般6次跨膜
*离子通道型受体分为
阳离子通道,如乙酰胆碱、谷氨酸、五羟色胺的受体
阴离子通道,如甘氨酸＆γ-氨基丁酸的受体
*如:乙酰胆碱受体（图8－９、10）以三种构象存在
表现为一系列蛋白质的逐级磷酸化
使信号逐级传送和放大。
图８-7膜表面受体主要有３类
一、离子通道型受体
离子通道型受体（图８-8）：
*离子通道的受体
即，配体门通道（lｉgand-ｇaｔed chａnnel)
*主要存在于神经、肌肉等,可兴奋细胞
其信号分子为神经递质
＊神经递质+受体,而改变通道蛋白的构象
离子通道，开启or关闭
*结合GTP的α亚基，与腺苷酸环化酶结合
第三章(一)细胞信号转导途径(全)
Ca2+信号转导途径
蛋白激酶和蛋白磷酸酶信号转导途径
（一）环核苷酸信号转导途径
1.cAMP信号转导途径
第二信使：cAMP
信号转导的级联反应：
信号分子→受体→G蛋白→AC→cAMP →蛋白激酶A→效应蛋白/酶→生理效应
cAMP信号转导途径的级联反应
信号分子A 激动型受体 GDP-Gs蛋白
第一信使：指在细胞外传递特异信号的信号分子。 第二信使：指在细胞内传递特异信号的信号分子。主要有 cAMP、 cGMP、Ca2+、DAG、IP3、TPK等
一、膜受体介导的信号转导途径
据所需的第二信使的不同可分为：
环核苷酸信号转导途径 * cAMP信号转导途径 * cGMP信号转导途径
脂类衍生物信号转导途径 * DAG/IP3信号转导途径 * PI3K信号转导途径
erk12erk12jnksapkjnksapkp38mapkp38mapkerk5bmk1erk5bmk1细胞外信号调节激酶细胞外信号调节激酶extracellerextracellersignalregulatedkinase12signalregulatedkinase12erk12erk12端激酶端激酶ccjunterminalkinasejnkjunterminalkinasejnk应激激活的蛋白应激激活的蛋白激酶激酶stressactivatedproteinkinasesapkstressactivatedproteinkinasesapkp38mapkp38mapkerk5bmk1erk5bmk1bigmitogenbigmitogenactivatedproteinkinaseactivatedproteinkinase四蛋白激酶和蛋白磷酸酶信号转导途径四蛋白激酶和蛋白磷酸酶信号转导途径erk12erk12共同结构特征是其催化区中同源的第八亚区中存共同结构特征是其催化区中同源的第八亚区中存jnksapkjnksapk在三肽基序在三肽基序teyteytpytpytgytgy上游酶使三上游酶使三p38mapkp38mapk基序中苏氨酸基序中苏氨酸tt和酪氨酸和酪氨酸yy磷酸化从而导磷酸化从而导erk5bmk1erk5bmk1致它们激活致它们激活该家族酶的激活机制相似都通过磷酸化的三级酶促级联反应该家族酶的激活机制相似都通过磷酸化的三级酶促级联反应mapkkkmapkkkmapkkmkkmapkkmkkmapkmapk四蛋白激酶和蛋白磷酸酶信号转导途径四蛋白激酶和蛋白磷酸酶信号转导途径多种应激原多种应激原促炎细胞因子促炎细胞因子jnksapkjnksapk通路和通路和p38mapkp38mapk通路通路炎症介质炎症介质分裂原分裂原erkerk通路如生长因子通路如生长因子如生长因子与受体结合后能激活小如生长因子与受体结合后能激活小gg蛋白蛋白rasras进而激活进而激活rafrafmekmekerkerk通路通路rtkrtk激活激活rasrasrafrafmekmekerkerk通路通路rtkrtkgtpgdp细胞膜gdpgdprasrasrasrasgdpgdpshcshcgrb2grb2sossos细胞外信号细胞外信号craf1brafmekerk基因表达细胞增殖细胞核pp2app2a四蛋白激酶和蛋
细胞的信号转导医学细胞生物学第
7
二、细胞的信号分子
➢信号分子（配体ligand）：能与细胞内受体或膜受体结合并 产生特定生物学效应的化学物质。 ➢特点：①特异性；②高效性；③可被灭活。 ➢分子种类：短肽、蛋白质、气体分子（NO、CO）、氨基酸、 核苷酸、脂类、胆固醇衍生物。 ➢从产生和作用方式来看可分为内分泌激素、神经递质、局部 化学介导因子和气体分子等四类； ➢从信号分子性质分为：脂溶性、水溶性、气体分子三类。
配体→RTK →adaptor →GEF →Ras →Raf （MAPKKK）→MAPKK→MAPK→进入细 胞核→其它激酶或转录因子的磷酸化修饰
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41
第三节、细胞内受体介导的信号转导
➢核受体介导的信号途径 ➢NO作为信号分子介导的信号途径
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42
一、核受体介导的信号途径
➢核受体即细胞内受体，存在于核或胞质内，其本质 是甾类激素激活的基因调控蛋白。
Chap 4. 细胞的信号转导
Cell Signal Transduction
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1
细胞的信号转导（signal transduction）
概述 膜表面受体介导的信号转导 细胞内受体介导的信号转导
信号转导的特点 信号转导与医学
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2
第一节、概述
息的现代一环的息别
系现象间方境存处在 统象是传面的在理于生 的，信递核变使系生命 进生息维酸化有统命与 化命在持和，机。是非 。的同了蛋维体一一生
的发生和组织的构建，协调细胞
的功能，控制细胞的生长、分裂、
分化和凋亡等是必须的。
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5
细胞通讯的主要方式
细胞间隙连接 膜表面分子接触通讯 化学通讯
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第二节_膜表面受体介导的信号转导
第二节膜表面受体介导的信号转导亲水性化学信号分子：* 有神经递质、蛋白激素、生长因子等* 它们不能直接进入细胞只能通过膜表面的特异受体，传递信号使靶细胞产生效应膜表面受体主要有三类（图8-7）：①离子通道型受体（ion-channel-linked receptor）存在于可兴奋细胞②G蛋白耦联型受体（G-protein-linked receptor）③酶耦联的受体（enzyme-linked receptor）后2类存在于大多数细胞在信号转导的早期表现为一系列蛋白质的逐级磷酸化使信号逐级传送和放大。
图8-7 膜表面受体主要有3类一、离子通道型受体离子通道型受体（图8-8）：* 离子通道的受体即，配体门通道（ligand-gated channel）* 主要存在于神经、肌肉等，可兴奋细胞其信号分子为神经递质* 神经递质＋受体，而改变通道蛋白的构象离子通道，开启or关闭改变质膜的离子通透性瞬间（1/1000秒），胞外化学信号→电信号继而改变突触后细胞的兴奋性* 位于细胞膜上的受体，一般4次跨膜位于质网上的受体，一般6次跨膜* 离子通道型受体分为阳离子通道，如乙酰胆碱、谷氨酸、五羟色胺的受体阴离子通道，如甘氨酸＆γ－氨基丁酸的受体* 如：乙酰胆碱受体（图8-9、10）以三种构象存在2分子乙酰胆碱的结合使通道处于开放构象但受体处于通道开放构象状态，时限十分短暂在几十毫微秒，又回到关闭状态然后，乙酰胆碱与受体解离受体恢复到初始状态做好重新接受配体的准备图8-8 离子通道型受体synaptic cleft：突触间隙图8-9 乙酰胆碱受体结构模型图8-10 乙酰胆碱受体的三种构象图8-11 神经肌肉接触点处的离子通道型受体二、G蛋白耦联型受体G蛋白* 3聚体GTP结合的调节蛋白，简称G蛋白（trimeric GTP-binding regulatory protein）由α、β、γ，3个亚基组成位于质膜胞质侧* α 和γ亚基，通过共价结合的脂肪酸链尾部，与细胞膜结合* G蛋白在信号转导过程中，起着分子开关的作用（图8-12）当α亚基与GDP结合时，处于关闭状态与GTP结合时，处于开启状态* α亚基具有GTP酶活性其GTP酶的活性能被RGS（regulator of G protein signaling）增强RGS也属于GAP（GTPase activating protein）图8-12 G蛋白分子开关G蛋白耦联型受体，为7次跨膜蛋白（图8-13）* 受体胞外结构域，识别胞外信号分子，并与之结合* 胞结构域，与G蛋白耦联调节相关酶活性在细胞产生第二信使将胞外信号跨膜→胞* G蛋白耦联型受体包括，多种神经递质、肽类激素＆趋化因子的受体在味觉、视觉＆嗅觉中，接受外源理化因素的受体亦属G蛋白耦联型受体图8-13 G蛋白耦联型受体为7次跨膜蛋白由G蛋白耦联受体介导的细胞信号通路主要包括：cAMP信号通路磷脂酰肌醇信号通路（一）cAMP信号途径在cAMP信号途径中胞外信号＆相应受体结合→调节腺苷酸环化酶活性→通过第二信使cAMP水平的变化→将胞外信号→胞信号1、cAMP信号的组分①激活型激素受体（Rs）or 抑制型激素受体（Ri）②活化型调节蛋白（Gs）or 抑制型调节蛋白（Gi）③腺苷酸环化酶相对分子量为150KD的糖蛋白跨膜12次在Mg2+ 或Mn2+的存在下腺苷酸环化酶，催化ATP→cAMP（图8-14）。
第三章-信号转导
原分解－小分子物质是环－磷酸腺苷（cyclic
adenosine monophosphate，cAMP）。
17
许多激素－与膜表面的特异受体结合－膜内
cAMP增加／减少－细胞功能改变。
外来的化学信号（激素）－第一信使（first
messenger）。
cAMP－第二信使（second messenger）。
类途径实现的
6
（三）跨膜信号转导还有信号放大作用
信号的级联放大：一个上游信号分子可激活多
个下游信号分子，并依次类推，于是产生了信
号的级联放大，使少量的细胞外信号分子可以
引发靶细胞的显著反应。
7
受体（膜受体，部分为核受体）：离子通道受 体、G蛋白偶联受体、酶偶联受体（或具有内
在酶活性的受体）
一种细胞外化学信号在发挥其生物作用时，可
磷酸肌醇（inositol triphosphate，IP3），二酰甘
油（diacylglycerol，DG），Ca++，NO。
NO气体－第一／第二信使－激活鸟苷酸环化酶 （guanylyl cyclase，GC）－胞内cGMP增加－细 胞功能改变。 NO在心血管、免疫、神经系统活动中具有重要 的调节作用。
C, PLC）、磷酸二酯酶（phosphodiesterase,
PDE）、磷脂酶A2（phospholipase A2）。
（2）离子通道： G蛋白也可直接或简接调控离子 通道的活动，如Ca2+通道。
37
4、第二信使 cAMP、cGMP、IP3、DG、NO、Ca2+等。 第二信使是细胞外信号分子作用于细胞膜后产生
在种类和数量上远没有化学信号多。这些信号大
简述细胞的信号转导方式
细胞的信号转导是指外界信号通过细胞膜传递到细胞内部，触发一系列生化反应和细胞功能的调控过程。
细胞的信号转导可以通过多种方式进行，其中常见的几种方式包括：
1.直接通透型信号转导：某些小分子信号物质（如气体一氧化氮）、离子（如钙离子）或
水溶性小分子可直接穿过细胞膜，与胞浆内的靶分子发生作用，并触发相应的信号转导反应。
2.膜受体介导的信号转导：大部分信号分子无法直接通过细胞膜，而是通过与细胞膜上特
定的受体结合来传递信号。
这些受体可以是离子通道、酪氨酸激酶、鸟苷酸环化酶等类型的膜受体。
当信号分子与受体结合后，受体会激活下游的信号传递通路，如激活蛋白激酶级联反应或次级信号分子的释放，从而引发细胞内的信号转导。
3.细胞间接触介导的信号转导：有些细胞间信号传递是通过直接接触实现的。
例如，细胞
间的黏附分子可以通过细胞-细胞或细胞-基质之间的物理接触来传递信号。
这种方式通常使细胞与周围环境相互作用，调控细胞的形态、迁移和生长等过程。
4.核内受体介导的信号转导：某些脂溶性信号分子（如类固醇激素和甲状腺激素）可以通
过穿过细胞膜进入细胞，并与细胞核内的核受体结合。
与核受体结合后，信号分子与核受体复合物进入细胞核，影响特定基因的转录和表达，从而调控细胞功能。
这些信号转导方式可以单独存在，也可以相互作用，共同调节细胞的功能和生理过程。
不同的信号转导方式在细胞内部形成了复杂的网络，以确保信号的准确传递和细胞功能的精确调控。
膜受体介导的信号转导途径及信号分子
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12-2-细胞膜受体介导的信号转导
12.2细胞膜受体介导的信号转导同学们好！上一讲我已经学习了细胞信号转导系统中的关键成员：细胞膜表面受体。
今天我们来进一步学习细胞膜受体介导的信号转导通路。
下面给同学介绍两条最主要的细胞信号转导“热线”，即：G蛋白偶联受体(GPCR)信号通路和受体酪氨酸激酶(RTK)信号通路。
一、GPCR信号通路GPCR信号通路是类型最多样和作用最普遍的细胞信号转导途径。
主要包括以下环节：（一）第一信使的跨膜信号转导胞外各种信号分子或称为配体(ligand)作为第一信使，可与相应的细胞膜表面GPCR特异性结合，触发受体蛋白构象变化，引起胞内区结合的G蛋白发生结构与活性变化，进而诱导邻近的效应靶蛋白发生功能转换，实现胞外信号的跨膜转导。
上一讲我们已经讲过GPCR受体的基本结构和特点，也学习了G蛋白的分子开关机制。
在此我们来看看GPCR与配体结合后是如何引起G蛋白变构与活性变化的。
1、G蛋白变构。
G蛋白由α、β、γ三个亚基构成，其中α很独立，而β与γ则形成异二聚体，它们三个在安静状态下聚在一起均通过共价结合的脂分子锚定在细胞膜上。
此时，α结合GDP使G蛋白处于非活化状态。
G蛋白作为分子开关，一旦α结合上GTP，则导致α与βγ二聚体解离，呈现出活化状态。
2、G蛋白活性变化。
大体上来讲，G蛋白活性变化分为3步：1）受体激活。
即配体结合GPCR后，引起受体构象变化，胞内区与G蛋白结合，诱导α与GDP结合力大大下降。
2）G蛋白激活。
当GDP从α上脱离，并在鸟苷交换因子GEF的作用下结合上GTP后，整个G蛋白即被激活解离，特别是游离的α可找到其附近的效应靶分子，如腺苷酸环化酶(adenylyl cyclase,AC)，两者结合，激活AC活性。
3）G蛋白失活。
α还具有GTPase酶活性，α结合GTP仅仅数秒之后即可把GTP水解成GDP，α与AC脱离，又恢复到与βγ二聚体结合的失活状态。
上述步骤顺序进行，循环往复，完成胞外信号的跨膜信号转导。
细胞生物学11细胞信号转导
四、受体（Receptor）
1. 受体的概念
细胞对于细胞外特殊信号分子的反应能力依赖于 细胞具有特殊的受体。
受体(receptor)是能够与信息分子特异结合的一类 特殊蛋白质。
Protein kinases
第二节 主要的信号传导途径
一、通过细胞内受体介导信号的机制
与细胞内的受体结合的信号分子的主要代表是:
小分子的甾类激素、甲状腺素、维甲酸和维生素 D等
甾类激素是疏水性小分子，由于它们的亲脂性， 通过简单的扩散即可跨越质膜进入细胞内。
细胞内
皮质酮、黄体酮
甲状腺素、维生素D、 维甲酸和雌激素
肾上腺素（α 2型）受体、阿片肽受 体、乙酰胆碱（M）受体和生长激素 释放的抑制因子受体等
2. GS和Gi
激素与受体结合所产生的增强或降低腺苷酸环化酶的活性， 不是受体与腺苷酸环化酶直接作用的结果，而是通过两种 调节蛋白Gs和Gi完成的。G蛋白使受体和腺苷酸环化酶偶 联起来，使细胞外信号转换为细胞内的信号即cAMP第二信 使。所以G蛋白也称为偶联蛋白或信号转换蛋白。
甾类激素和甲状腺素
易穿过靶细胞质膜进入细胞 介导长时间的持续反应
与特殊的载体蛋白结合在血 液中长距离转运 与细胞质或细胞核中的受体 结合形成受体复合物。配体 受体复合物通过与DNA的特 定控制区结合，改变基因表 达模式
通常影响特殊组织的生长与
分化
神经递质、生长因子、细胞因子、 局部化学递质和大多数激素
B
C
• 内分泌：内分泌激素随血液循环输至全身，作用 于靶细胞。特点：①低浓度(10-8-10-12M )， ②全身性，③长时效。
细胞表面受体与信号转导
膜受体的分子结构
调节单位 催化单位 转换单位
单体型受体：一个蛋白分子 复合型受体：两个或多个蛋白分子
膜受体类型
离子通道型受体(ion-channel linked receptor) G-蛋白偶联受体(G-protein linked receptor) 受体酪氨酸激酶(receptor tyrosine kinase)
CXCR4和CCR5是HIV感染的共受体(Co receptors)
2. CXCR4（T细胞）与CCR5（巨噬细胞） 是HIV感染靶细胞的共受体。
HIV感染人体细胞的过程
Chem Biol Drug Des 2008; 72: 97–110
（二）细胞因子受体的几个特点 1.细胞因子受体共同链
（二）蛋白丝氨酸和苏氨酸激酶受体 receptor serine/threonine kinases
在胞内区具有丝氨酸/苏氨 酸蛋白激酶活性，该受体以 异二聚体行使功能。主要使 下游信号蛋白中的丝氨酸或 苏氨酸磷酸化。
1) 胞外结构域 2）跨膜区域 3）近膜结构域 4）蛋白酪氨酸激酶结构域 5）激酶插入序列 6）羧基末端尾巴
细胞因子受体共用链的意义
• 节约；
• 细胞因子功能替代； • 共用链缺失或功能缺陷，将引起严重后果，如IL2R亚家族的 g 链缺陷，将引起SCID。
2.可溶性细胞因子受体(sCKR)
• 产生方式：
–大部分为膜受体脱落，如SIL-1R、SIL -2R、sTNFR、 sIFNrR、sGM-CSFR、sIL-5R、sIL-6R等 –小部分为分泌型，如sIL-4R、sG-CSFR、sIL-5R、sIL-6R
-链参与组成的细胞因子受体
IL-2R IL-4R IL-7R IL-9R IL-15R IL-21R
细胞表面受体与信号转导
细胞表面受体与信号转导细胞表面受体（cell surface receptor）是一类位于细胞膜上的蛋白质，其在细胞内外传递信号的过程中发挥重要作用。
细胞表面受体可以与外界分子发生特异性的结合，并将外界信号转导到细胞内部，进而调控细胞的生理行为和信号传递。
本文将着重探讨细胞表面受体与信号转导的相关知识。
一、细胞表面受体的类型细胞表面受体可分为离体表受体（soluble receptors）和跨膜受体（transmembrane receptors）两大类。
离体表受体是指那些能够从细胞膜解离出来的受体，通常可溶于体液中。
常见的离体表受体包括细胞因子受体（cytokine receptors）、激素受体（hormone receptors）等。
细胞因子受体通过绑定细胞因子，触发信号转导通路，进而调节免疫、炎症等生理过程。
激素受体则通过结合激素，调控机体内激素的浓度和效应。
跨膜受体则是指那些直接嵌入细胞膜的受体，可通过细胞膜内外的结合位点与配体发生相互作用。
根据结构和信号传导机制的不同，跨膜受体可进一步分为离子通道受体（ion channel receptors）、酶联受体（enzyme-linked receptors）和七膜通受体（G protein-coupled receptors，GPCRs）三类。
离子通道受体是一类嵌入细胞膜的蛋白质通道，它的活性受到细胞外配体的调节。
当配体与受体结合时，离子通道会打开或关闭，从而调节细胞内离子的通透性。
这种受体主要参与神经传导、心脏肌肉收缩等过程。
酶联受体包含一个跨膜的酶活性结构域，例如酪氨酸激酶、酪氨酸激酶、酪氨酸/苏氨酸激酶等。
这些受体与配体结合后，酶活性被激活或抑制，从而调节下游信号分子的磷酸化或解磷酸化水平，影响细胞的生理反应。
七膜通受体是最大的一类跨膜受体，其结构特点是在细胞膜上有七个穿膜螺旋。
这类受体能够与G蛋白相互作用，并通过激活或抑制G蛋白上的酶活性来传递信号。
细胞表面受体与信号转导
TNF-R
C1 C3 C2 C1 C3 C2 C1 C3 C2 C1 C3 C2
趋化因 子受体
G 蛋白
1.造血细胞因子受体超家族（I类）
• 结构特征：是细胞因子受体中最大的一个家族，多数成员属于多亚单位受 体，其中一种或两种亚单位多肽负责结合细胞因子
• 膜外区序列结构相似于EpoR,即膜外N端含4个高度保守Cys,近膜侧含1个 Trp-Ser-Xaa-Trp-Ser(WSXWS)的基序
（三） 非催化型单个跨膜受体-细胞因子受体
• 1. 非催化型单一跨膜受体 • 2. 细胞因子受体的结构
细胞因子的来源
• 正常细胞：
– 未活化时，产生很少； – 活化后，产量可提高成百上千倍；如活化的淋巴细胞、
活化的单核/巨噬细胞、NK细胞、成纤维细胞、上皮 细胞、内皮细胞等。
IL-1、IL-6、IL-12、IL-18 和 TNF—主要由巨噬细胞产生的 细胞因子
2.IFN受体家族(II类细胞因子受体家族)
• 结构特征：两条肽链组成，胞外区Fn3样结构域由200个氨基酸 残基组成，也称D200，并含有4个不连续的半胱氨酸，包括IFN 和IL-10受体
D200
7个aa
22个 aa
IL-10
3. TNFR超家族
• 主要包括：TNF、 Fas、 CD40、神经生长因子 受体等
• 结构特征： 这类受体富含半胱氨酸，在与细胞因子结合后 三聚体化。胞外区有3-5个由40个氨基酸残基组 成的重复亚单位；每个重复亚单位含有4-6个保 守的半胱氨酸；形成“配体结合区域。
• TNFR I（P55，CD120a）：胞内同源序列即 “死亡结构域”
• TNFR II（P75，CD120b）不含死亡结构域
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第二节膜表面受体介导的信号转导亲水性化学信号分子：* 有神经递质、蛋白激素、生长因子等* 它们不能直接进入细胞只能通过膜表面的特异受体，传递信号使靶细胞产生效应膜表面受体主要有三类（图8-7）：①离子通道型受体（ion-channel-linked receptor）存在于可兴奋细胞②G蛋白耦联型受体（G-protein-linked receptor）③酶耦联的受体（enzyme-linked receptor）后2类存在于大多数细胞在信号转导的早期表现为一系列蛋白质的逐级磷酸化使信号逐级传送和放大。
图8-7 膜表面受体主要有3类一、离子通道型受体离子通道型受体（图8-8）：* 离子通道的受体即，配体门通道（ligand-gated channel）* 主要存在于神经、肌肉等，可兴奋细胞其信号分子为神经递质* 神经递质＋受体，而改变通道蛋白的构象离子通道，开启or关闭改变质膜的离子通透性瞬间（1/1000秒），胞外化学信号→电信号继而改变突触后细胞的兴奋性* 位于细胞膜上的受体，一般4次跨膜位于内质网上的受体，一般6次跨膜* 离子通道型受体分为阳离子通道，如乙酰胆碱、谷氨酸、五羟色胺的受体阴离子通道，如甘氨酸＆γ－氨基丁酸的受体* 如：乙酰胆碱受体（图8-9、10）以三种构象存在2分子乙酰胆碱的结合使通道处于开放构象但受体处于通道开放构象状态，时限十分短暂在几十毫微秒内，又回到关闭状态然后，乙酰胆碱与受体解离受体恢复到初始状态做好重新接受配体的准备图8-8 离子通道型受体synaptic cleft：突触间隙图8-9 乙酰胆碱受体结构模型图8-10 乙酰胆碱受体的三种构象图8-11 神经肌肉接触点处的离子通道型受体二、G蛋白耦联型受体G蛋白* 3聚体GTP结合的调节蛋白，简称G蛋白（trimeric GTP-binding regulatory protein）由α、β、γ，3个亚基组成位于质膜胞质侧* α 和γ亚基，通过共价结合的脂肪酸链尾部，与细胞膜结合* G蛋白在信号转导过程中，起着分子开关的作用（图8-12）当α亚基与GDP结合时，处于关闭状态与GTP结合时，处于开启状态* α亚基具有GTP酶活性其GTP酶的活性能被RGS（regulator of G protein signaling）增强RGS也属于GAP（GTPase activating protein）图8-12 G蛋白分子开关G蛋白耦联型受体，为7次跨膜蛋白（图8-13）* 受体胞外结构域，识别胞外信号分子，并与之结合* 胞内结构域，与G蛋白耦联调节相关酶活性在细胞内产生第二信使将胞外信号跨膜→胞内* G蛋白耦联型受体包括，多种神经递质、肽类激素＆趋化因子的受体在味觉、视觉＆嗅觉中，接受外源理化因素的受体亦属G蛋白耦联型受体图8-13 G蛋白耦联型受体为7次跨膜蛋白由G蛋白耦联受体介导的细胞信号通路主要包括：cAMP信号通路磷脂酰肌醇信号通路（一）cAMP信号途径在cAMP信号途径中胞外信号＆相应受体结合→调节腺苷酸环化酶活性→通过第二信使cAMP水平的变化→将胞外信号→胞内信号1、cAMP信号的组分①激活型激素受体（Rs）or 抑制型激素受体（Ri）②活化型调节蛋白（Gs）or 抑制型调节蛋白（Gi）③腺苷酸环化酶相对分子量为150KD的糖蛋白跨膜12次在Mg2+ 或Mn2+的存在下腺苷酸环化酶，催化ATP→cAMP（图8-14）。
图8-14 腺苷酸环化酶④蛋白激酶A（Protein Kinase A，PKA）* 由2个催化亚基、2个调节亚基组成（图8-15）* 在没有cAMP时，以钝化复合体形式存在* cAMP与调节亚基结合，改变调节亚基构象调节亚基、催化亚基解离，释放出催化亚基* 活化的催化亚基可使细胞内某些蛋白的丝氨酸or苏氨酸残基磷酸化改变这些蛋白的活性进一步影响到相关基因的表达图8-15 蛋白激酶A⑤环腺苷酸磷酸二酯酶（cAMP phosphodiesterase）催化cAMP→5’-AMP，起终止信号的作用（图8-16）图8-16 cAMP的降解2、活化型调节蛋白（Gs）调节模型(pp136,图5-25)* 细胞没有激素刺激，Gs处于非活化态α亚基与GDP结合，腺苷酸环化酶没有活性* 激素与Rs结合，Rs构象改变暴露出与Gs结合的位点使激素-受体-Gs结合Gs的α亚基构象改变排斥GDP，结合GTP而活化三聚体Gs蛋白→α亚基＋βγ基复合物暴露出α亚基上，与腺苷酸环化酶的结合位点* 结合GTP的α亚基，与腺苷酸环化酶结合使之活化，并将ATP →cAMPGTP水解，α亚基恢复原来的构象α亚基与βγ亚基重新结合使细胞回复到静止状态*活化的βγ亚基复合物也可直接激活胞内靶分子，具有传递信号的功能如，心肌细胞中G蛋白耦联受体在乙酰胆碱刺激下活化的βγ复合物开启质膜上的K+通道，改变心肌细胞的膜电位与膜上的效应酶结合βγ对结合GTP的α亚基，起协同or拮抗作用霍乱毒素* 催化ADP核糖基，共价结合到Gs的α亚基上致使α亚基丧失GTP酶的活性GTP不能水解* GTP永久结合在Gs的α亚基上α亚基处于持续活化状态腺苷酸环化酶永久性活化* 霍乱病患者，细胞内Na+、水持续外流产生严重腹泻而脱水该信号途径涉及的反应链可表示为：激素→ G蛋白耦联受体→ G蛋白→腺苷酸环化酶→ cAMP →依赖cAMP的蛋白激酶A →基因调控蛋白→基因转录（图8-17）图8-17 Gs调节模型不同细胞对cAMP信号途径的反应速度不同* 在肌肉细胞1秒钟之内，可启动糖原→葡糖1-磷酸，抑制糖原的合成（图8-18）* 在某些分泌细胞需要几个小时，激活的PKA→细胞核将CRE的结合蛋白磷酸化，调节相关基因的表达CRE（cAMP response element，cAMP响应元件）是DNA上的调节区域（图8-19）图8-18 cAMP信号与糖原降解图8-19 cAMP信号与基因表达CRE ：cAMP响应元件3、Gi调节模型抑制型激素受体（Ri）对腺苷酸环化酶的抑制作用可通过2个途径：①通过α亚基与腺苷酸环化酶结合，直接抑制酶的活性；②通过βγ亚基复合物，与游离Gs的α亚基结合阻断Gs的α亚基，对腺苷酸环化酶的活化（图8-20）图8-20 Gi调节模型（二）磷脂酰肌醇途径在磷脂酰肌醇信号通路中→胞外信号分子，与细胞表面G蛋白耦联型受体结合→激活质膜上的磷脂酶C（PLC-β）→使质膜上4，5-二磷酸磷脂酰肌醇（PIP2）→水解成1,4,5-三磷酸肌醇（IP3）＋二酰基甘油（DG），2个第二信使→胞外信号转换为胞内信号（图8-21）。
这一信号系统又称为“双信使系统”（double messenger system）。
图8-21磷脂酰肌醇途径IP3与内质网上IP3配体门的钙通道结合→开启钙通道→使胞内Ca2+浓度升高→激活各类依赖钙离子的蛋白用Ca2+载体（离子霉素）处理细胞会产生类似的结果（图8-22）。
DG：* 结合于质膜上活化，与质膜结合的蛋白激酶C（PKC）* PKC以非活性形式，分布于细胞质中当细胞接受刺激，产生IP3使Ca2+浓度升高PKC →质膜内表面→被DG活化（图8-22）* PKC使蛋白质的丝氨酸/苏氨酸残基磷酸化使不同的细胞，产生不同的反应如，细胞分泌、肌肉收缩、细胞增殖和分化等。
图8-22 IP3和DG的作用Ca2+活化各种Ca2+结合蛋白，引起细胞反应* 钙调素（CaM）由单一肽链构成有4个钙离子结合部位CaM结合钙离子，发生构象改变激活钙调素依赖性激酶（CaM-Kinase）CaM＋4Ca2＋→CaM-Kinase* 细胞对Ca2+的反应取决于细胞内钙调素＆钙调素依赖性激酶如：哺乳类动物，脑神经元突触处钙调素依赖性激酶Ⅱ，十分丰富与记忆形成有关该蛋白发生点突变的小鼠表现出明显的记忆无能IP3信号的终止：* 是通过去磷酸化形成IP2or 被磷酸化形成IP4* Ca2+由质膜上的Ca2+泵＆Na+-Ca2+交换器将Ca2+抽出细胞内质网膜上的钙泵，将Ca2+抽进内质网（图8-23）图8-23 Ca2+信号的消除DG通过2种途径，终止其信使作用：* DG被激酶磷酸化→磷脂酸* DG →DG酯酶水解→单酯酰甘油* DG代谢周期很短，不能长期维持PKC活性* 另一种DG生成途径即，磷脂酶催化质膜上的磷脂酰胆碱断裂→DG用来维持PKC的长期效应（三）其它G蛋白偶联型受体1．化学感受器中的G蛋白气味分子，与化学感受器中的G蛋白偶联型受体结合→可激活腺苷酸环化酶，产生cAMP→开启cAMP门控阳离子通道→引起钠离子内流，膜去极化→产生神经冲动，最终形成嗅觉or 味觉2．视觉感受器中的G蛋白黑暗条件下，视杆细胞中cGMP浓度较高→cGMP 门控钠离子通道开放→钠离子内流，引起膜去极化→突触持续向次级神经元释放递质→不能产生视觉光照* 视紫红质（rhodopsin, Rh）为7次跨膜蛋白是视觉感受器中的G蛋白偶联型受体* 光照使Rh的构象变为反式Rh →视黄醛＋视蛋白（opsin）* 视蛋白→ 激活G蛋白（transducin, Gt）Gt → 激活cGMP磷酸二酯酶→ cGMP水解关闭钠通道→引起细胞超极化→产生视觉* 胞内cGMP水平下降的负效应信号起传递光刺激的作用（图8-24）。
视觉感受器的换能反应，可表述为：光信号→ Rh →视蛋白激活→ Gt活化→ cGMP 磷酸二酯酶激活→胞内cGMP减少→ Na+离子通道关闭→离子浓度下降→膜超极化→神经递质释放减少→视觉反应图8-24 视觉感受器中的G蛋白（四）小G蛋白小G蛋白（Small G Protein）* 分子量只有20~30KD，而得名具有GTP酶活性在多种细胞反应中具有开关作用。
* 第一个发现的小G蛋白，是RasRas是ras基因的产物还有Rho，SEC4，YPT1等微管蛋白β亚基，也是一种小G蛋白小G蛋白的共同特点：* 自身为GTP酶，结合GTP时为活化态作用于下游分子，使之活化* 当与GDP结合时则回复到非活化态* 小G蛋白的分子量≦Gα* 在细胞中，存在小G蛋白调节因子有的可以增强小G蛋白的活性如，鸟苷酸交换因子（GEF）（G蛋白释放GDP，结合GTP）鸟苷酸解离抑制因子（GDI）有的可以降低小G蛋白活性如，GTP酶活化蛋白（GTPase activating protein, GAP）三、酶耦联型受体酶偶联型受体（enzyme linked receptor），分为两类：* 本身具有激酶活性如，肽类生长因子（EGF，PDGF，CSF等）受体* 本身没有酶活性但可以连接，非受体酪氨酸激酶如，细胞因子受体超家族酶偶联型受体的共同点是：①通常为单次跨膜蛋白②接受配体后，发生二聚化而激活起动其下游信号转导。