医学医学遗传学染色体病

Boy with Down syndrome assembling a bookcase
一、Down综合征(Down Syndrome，DS)
1866年由英国医生J Down首先描述，具有母 亲生育年龄偏大和单卵双生的一致性两的特点
It is named after John Langdon Down, the British doctor who described it in 1866. The disorder was identified as a chromosome 21 trisomy by Jérôme Lejeune in 1959.
染色体分带 q11.1
特定标记 D21S16 D21S13 D21S4
相关的21三体表型
q21
D21S52 D21S59 D21S1 D21S11 D21S8 D21S18
智力发育迟缓（次要作用）
APP D21S54
q 22.1
D21S93 SOD1 D21S82
D21S58 D21S65 D21S17
When performed (weeks gestation)
15–20 15–20 13–22
10–13.5
Detection rate 75% 79% 80%
False positive rate 8.5% 7.5% 2.8%
91%
5%
1. Maternal serum alpha feto protein (a fetal liver protein) 2. Estriol (a pregnancy hormone) 3. Human chorionic gonadotropin (hCG, a pregnancy
Prevalence 2.5 0.9 1.3 0.3 18.0 0.54 0.36
0.182
• 染色体病（chromosomal disorder) 染色体数目或结构异常引起的疾病
• 分类： 常染色体病 性染色体病 染色体异常的携带者
Overview
Common characters for chromosomal disorders： • Congenital abnormalities, development (sexual)
亲大于35岁时发病率明显升高 • 患者免疫功能缺陷 、易患先天性心脏病 • 表型特征的表现度不同 • 急性白血病死亡率增加了20倍
Down综合征的临床特征
特征 斜眼裂 腭窄 多动 第1、2趾间距宽 颈短 内眦赘皮 张口 Brushfield斑 通贯掌
舌外伸
频率(％) 82 76 73 68 61 59 58 56 53
率 绒毛(9-11周)
1/240 1/175 1/130 1/100 1/75 1/60 1/40 1/30 1/25 1/20 1/10
自发流产胎儿染色体异常的再发风险
第一次流产 胎儿染色体
总计 正常 三体 其它异常
第二次流产胎儿染色体 总 计 正 常 三 体 其它异常
273 157(58％) 72(26％) 44(16％)
• 编码一种细胞粘附分子，表达在成人脑组织中， 参与神经系统分化，与DS中枢和外周神经缺陷有 关。
• 在胚胎和7.5-10周胎儿心脏组织中表达，其过度 表达与DS的先天性心脏病发生也有关系。
活 性 依 赖 性 神 经 保 护 蛋 白 （ activity dependent neuroprotive protein，ADNP）基因：
• 检出平衡易位携带者
Common first and second trimester Down syndrome screens
Screen
Triple screen Quad screen AFP/free beta screen
Nuchal translucency/free beta/PAPPA screen
Flat nasal bridge Protruding tongue
Facial Appearance with Down syndrome
三、Down综合征的遗传分型
（一）游离型 （Trisomy）
游离型（21三体型）即标准型。此型约占全部 患者的92.5％。核型为47，XX（XY），+21。
此型的发生绝大部分与父母核型无关，它是 生殖细胞形成过程中，在减数分裂时不分离的结 果。染色体不分离发生在母方的病例约占95％， 另5％见于父方，且主要为第一次减数分裂不分 离。
（二）易位型(Robertsonian translocation)
此型约占5％，增加的一条21号染色体并不独立存 在，而是与D组或G组的一条染色体发生罗伯逊易位， 染色体总数为46，其中一条是易位染色体。
1/325 1/250 1/200 1/150 1/120 1/100 1/75 1/60 1/45 1/35 1/30 1/20
率 绒毛(9-11周)
1/240 1/175 1/130 1/100 1/75 1/60 1/40 1/30 1/25 1/20 1/10
二、DS的表型特点
• 是一种很明确的综合征 • 多数情况下，都是新发生的、散在的病例 • 同卵双生具有一致性 • 男性患者没有生育力，而极少数女性患者可生育 • 随母亲年龄增加该病的发生率也升高，尤其当母
最常见的是D/G易位，如核型为46，XX（XY）， -14，+t(14q21q)，其次为G/G易位，如核型为46， XX（XY），-21，+t(21q21q)。
染色体平衡易位携带者及其子女核型图解
21/21平衡易位携带者及其子女核型图解
表14-10 患有Down综合征儿童中的易位发生率（引自Mikkelsen 1971)
二是合子后（post-zygotic）有丝分裂不分离的结果。
Zygote（46, XX）
1st mitosis
2nd mitosis Nondisjunctio n
46, XX
46, XX
47, XX, +21 45, XX, -21
45, X / 46, XX / 47, XXX
四、Down综合征发生的分子机制
KCNE-2基因：
• 在成人心脏中高度表达，在骨骼肌中也有少量 表达。
• KCNE-2参与形成心脏电压依赖型K+通道，其 异常可能与CDH有关。
与白血病有关的基因：
• 白血病在DS患者中的发生率较正常人高约20倍， 最常见的类型是急性淋巴细胞白血病(ALL)。
• AML基因位于21q22.1，AML1在造血中起关 键作用。
and mental retardation, special dermatoglyph; • Sporadic, no family history in general; • Carriers with chromosomal abnormalities
染色体异常发生率
怀孕3个月以内 流产
异常核型(总)
• 在海马、大脑皮质和小脑中表达，
• 是一新型的热休克蛋白，它为DS提供一个该机体 所缺乏的保护作用
DCR1基因：
• 该基因位于21q21.1-22.2，在胎儿及成人心脏 中高度表达。
• DSCR1在体内参与调节神经递质和激素释放、 突触形成和基因转录等，因此推测DSCR1可能 与DS的学习和行为变化有关。
与先天性心脏缺陷（congenital heart defects CHD）有关的基因
• COL6A1/2基因
• KCNE-2基因
COL6A1/2基因：
• 该基因位于21q22.3，该区编码的蛋白包含一个 威勒布兰特因子（von willebrand factor)基因。
• 该基因具有连接胶原的特性，可与胶原Ⅵ四聚 体连接构成特征性串珠状丝。
Down综合征表型在21号染色体的区域定位
21号染色体上与DS表型相关的基因
与智力发育迟缓相关的基因 • DSCAM • ADNP • DSCR1
DS 细 胞 粘 附 分 子 （ Down,s syndrome cell adhesion molecule，DSCAM）基因：
• 定位于21q22.2-22.3
173(63％) 122(78％) 33(46％) 18(41％)
61(22％) 18(11％) 30(42％) 13(30％)
39(14％) 17(11％) 9(13％) 13(30％)
第二节 常染色体病（Autosomal disease）
常染色体病：由常染色体数目或结构异常引 起的疾病
• 三体综合征 • 单体综合征 • 部分三体综合征 • 部分单体综合征 • 嵌合体等
50%
数目异常
96％
结构异常平衡
—
结构异常不平衡
4％
母龄＞35岁的 胎儿
2% 85％ 10％ 5％
活产儿
0.625% 60％ 30％ 10％
新生儿与胎儿中Down综合征的发生率与母龄关系
母亲年龄
15~19 20~24 25~29
30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 ≥ 45
q22.2
D21S55 D21S3 HMG14
智力发育迟缓（主要作 用）、肌张力低下、关节松 弛、身材矮小9种外貌特征 （面、手、足）
6种外貌特征（面、皮纹）
q22.3
ETS2 D21S15 MX-1\2 BCE1 D21S19 D21S42
先天性心脏疾患
CBS CRYA1
PFKL CD18 COL6A1\2 S100B
母亲年龄
15~19 20~24 25~29
30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 ≥ 45
发
生
出 生 时 羊水(16周)
1/1250
1/1400
1/1100
1/900
1/900
1/750
1/625
1/420
1/500 1/350 1/275 1/225 1/175 1/140 1/100 1/85 1/65 1/50 1/40 1/25
与肌张力低下有关的基因： MNBH/DYRK1
• MNBHa在各组织中广泛表达，而MNBHb只表 达于心脏和骨骼肌中。
五、Down综合征的诊断、治疗及预防
诊断
临床筛查 染色体检查 血液学改变 酶的改变
治疗 预防
六、Down综合征遗传咨询
• 产前诊断 血清学“三联筛查” （AFP、UE3、HCG） 羊水、绒毛膜细胞染色体检查
母亲年龄30岁以下
母亲年龄30岁以上
总病 人数
散发性
易位人数 遗传性 未检查双亲
总病 人数
散发性
易位人数 遗传性 未检查双亲
1431 69
32
14
1058 7
5
4
总数
115=8.04%
总数
16=1.51%
（三）嵌合型(Mosaicism)
此型较少见，约占2％。此型产生的原因：
一是由于生殖细胞减数分裂不分离，继而因分裂后期 染色体行动迟缓引起部分细胞超数的染色体发生丢失 而形成含有47，+21/46两个细胞系的嵌合体，由此形成 的嵌合体的发生率与标准的三体型一样，随母亲年龄 的增加而增加。
发
生
出 生 时 羊水(16周)
1/1250
1/1400
1/1100
1/900
1/900
1/750
1/625
1/420
1/500 1/350 1/275 1/225 1/175 1/140 1/100 1/85 1/65 1/50 1/40 1/25
1/325 1/250 1/200 1/150 1/120 1/100 1/75 1/60 1/45 1/35 1/30 1/20
14 染色体病 Chromosomal Disorder
Genetic disorder Single gene disorder * Autosomal dominant Autosomal recessive Sex-linked Polygenic disorder Chromosomal disorder Autosomal Sex-chromosomal
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特征 颈部皮肤松弛 身材矮小 鼻梁扁平 手短而宽 齿畸形 第5指短 第5指内弯 舌有沟 耳廓畸形
频率(％) 81 75 68 64 61 58 57 55 50
Single transverse palmar crease
Example of white spots on the iris known as Brushfield spots Individuals with Down syndrome
Down综合征的发生率
新生儿的DS发生率约为1/1000～2/1000 ；发 生率随母亲生育年龄的增高而增高，尤其当母 亲年龄大于35岁时，发生率明显增高。
这是由于产妇年龄越大，人体包括卵巢所承 受的各种有害物质的影响也就越多，这些因素 都会导致卵细胞异常，导致染色体在细胞分裂 过程中出现不分离现象。