伊立替康(CPT-11

(3)在CPT-11肠毒性中起关键作用的酶
细菌β-葡萄糖醛酸酶 小肠菌丛通过此酶将SN-38G转化成 SN-38 细菌β-葡萄糖醛酸酶活性强的肠段如结肠、 盲肠往往损伤更严重。
3.防治方法
3.1针对细菌β-葡萄糖醛酸酶
原理：抑制肠道菌丛，降低肠道细菌β-葡萄糖 醛酸酶的活性，降低肠道中SN-38的浓度 方法：a)口服 新霉素 25000IU Tid b)口服 新霉素 25000IU +杆菌肽 2500IU Tid 每周期的第2～5天 预防 c)半夏泻心汤 七味中药：半夏、黄芩、 干姜、人参、甘草、黄连和大枣 其中的黄芩苷对细菌β-葡萄糖醛酸酶有抑制作 用
（3）因此， CPT-11是细胞周期特异性药 物，主要作用于S期，可破坏DNA复制转 录，也可以引起其他周期细胞的死亡。
1.3 CPT-11的结构式
1.4 CPT-11的同分异构体及构 效关系
CPT-11和SN-38有可变的羟基-内酯环，
在不同的pH值条件下，可发生可逆水解 反应，产生不同的异构型 偏酸性环境，以内酯型为主，是药物的 活性形式； 中性和偏碱性环境，以羧基型为主，对 Topo Ⅰ没有抑制作用。
（5）大规模Ⅲ期临床试验表明,它是治疗 转移性结直肠癌的有效药物,对氟尿嘧啶 耐药病例仍有效。目前,该药已获得美国 FDA 和欧盟的共同批准,在全球100 多个 国家上市,它是美国FDA 40 多年来继氟尿 嘧啶(5-FU) 以后再次批准用于转移性结 直肠癌一线治疗的化疗药。该药于2001 年3 月在中国上市。
伊立替康（CPT-11） 迟发性腹泻的机理和防治
1. 伊立替康CPT-11的药理机制
1.1 研究背景
（1）喜树碱－珙桐科旱莲属植物喜树提取 的生物碱 （2）喜树碱抗肿瘤作用的靶点－拓扑异构 酶Ⅰ （3）低毒性的衍生物－拓扑替康，伊立替 康 （4）伊立替康CPT-11由日本研发，1987 年开始一期临床试验。
方法：口服
塞来考昔 400mg Bid
3.5 应用免疫调节剂
a) JBT3002
原理：免疫调节剂JBT3002(一种合成的细菌脂 肽）可以刺激白介素-15 (IL-15)产生，而IL-15 对保障肠上皮完整性具有重要作用，进而可以 预防CPT-11引起的腹泻。 方法：尚在试验中 b)沙利度胺 沙利度胺具有抗血管生成和免疫调节作用，既 有抗肿瘤作用，也可以减轻CPT-11引起的腹泻。
迟发性腹泻属剂量限制性毒性 一些研究中提出了胆指数(biliary index ,BI) 的概念,定义为CPT-11 的AUC 乘以SN-38 和 SN-38G两者AUC 的比值。结果表明,发生严重 的3～4 级腹泻的病人,其BI 值远远大于发生0～ 2 级腹泻的病人;同时建立了一个通过有限采点 测定药代动力学参数的模型,通过测定第一周的 BI 值(以有限的采血点) ,判断病人是否存在发 生严重腹泻的危险,然后可以在治疗的剩余时间 相应地调整剂量,避免严重毒副作用的发生。
b)应用吸附剂
口服活性炭溶液，可吸附SN-38,降低肠毒性， 并且对血浆清除率几乎没有影响
3.4抑制肠粘膜前列腺素合成
原理： CPT-11治疗可增加结肠环氧合酶 (COX)-2和前列腺素PGE2, 在结肠的水和
电解质平衡方面具有一定作用，而应用 特异性COX-2抑制剂塞来考昔可以预防 严重腹泻，且腹泻降低程度与塞来考昔 剂量有关。
3.6 改变药动学
原理：近30％CPT-11原型药物分泌进入
胆汁。丙磺舒可以减少CPT-11、SN-38、 SN-38G的胆汁分泌量，同时其血药浓度 提高。这样可以减少CPT-11的给药剂量， 从而进一步减轻对肠道组织的毒性。 方法：口服 丙磺舒
3.7 调整给药方案
a)3周给药方案 350mg/m2 每3周给药一
（6）CPT-11 除了用于单药治疗外,还与5FU 和CF联合用于5-FU 初治后复发的晚 期大肠癌病人的治疗。CPT-11 联合顺铂 治疗非小细胞肺、小细胞肺癌,也用于宫 颈癌和卵巢癌的治疗, 对其他肿瘤如乳腺 癌、恶性神经胶质瘤和胃癌也有一定的 效果。
1.2 CPT-11的作用机制
（1）DNA复制过程中, 拓扑异构酶Ⅰ (Topo Ⅰ)可逆性地切开DNA单链，使得 扭转的DNA双链松解开，得以进行复制 后续步骤，然后重新组装形成DNA双链。 （2） CPT-11及其活性代谢产物SN-38与 Topo Ⅰ-DNA复合物结合，阻止DNA链 的重新组装，引起DNA双链的断裂，造 成细胞死亡。
图示:CPT-11及其主要代谢产物
2.迟发性腹泻的机理
2.1迟发性腹泻 定义:给药24 h 后发生的腹泻。 发生时间与给药方案有关
3周给药方案： 平均为第 5 天 每周给药方案：平均为第11天 严重性 如果腹泻时间持续5－7天，常可导致 致死性脱水和电解质紊乱。
影响严重程度的因素
CPT-11的同分异构体
1.5 Cபைடு நூலகம்T-11的药物代谢
（1）CPT-11经羧酸酯酶转化为SN-38 SN-38:7-乙基-10- 羟基喜树碱 SN-38是主要活性代谢产物，其活性比CPT-11 强100～1000倍 （2）CPT-11经细胞色素P450酶(CYP)3A4代谢为 APC和NPC APC:7-乙基-10-[4-N-(5-氨基戊酸)-1-哌啶 基]-羰基喜树碱 NPC: 7-乙基-10- (4-氨基-1-哌啶基)-羰基喜树碱
次 b)每周给药方案 100mg/m2 每周给药一 次 c)2周给药方案 150mg/m2 每2周给药一 次 其中，每周给药引起3～4度腹泻的发生 率较高(31%)
3.8 出现腹泻怎么办？
a)抑制肠运动，减少水和电解质向肠腔移
动
– 洛哌丁胺(易蒙停） – 醋托啡 – 奥曲肽
b)积极补液，纠正水和电解质紊乱
也有研究认为,根据建立的群体模型分 析,CPT-11 和SN-38G的AUC 与腹泻严重 程度相关,其中SN-38G的相关性较强。两 项研究得到不同的结论可能是因为给药 方案不同所致。
2.2机理
(1)SN-38直接作用于肠粘膜上皮细胞内
Topo Ⅰ，引起DNA双链断裂，细胞死亡， 导致肠结构和功能的损害。 (2)病理学表现 肠壁变薄，伴有空洞形 成、血管扩张、炎细胞浸润以及回肠细 胞凋亡迹象。小肠绒毛萎缩，肠粘膜损 害。通常以结肠、盲肠段损伤更严重。
3.2针对羧酸酯酶
原理：肠道羧酸酯酶可将CPT-11直接转 化成SN-38，抑制肠道内羧酸酯酶的活性， 减少SN-38在肠道内的生成 方法：磺胺类衍生物羧酸酯酶抑制剂， 目前还只是先导化合物，可能为临床提 供新的防治肠毒性的有效药物
3.3减少肠道活性代谢物浓度
a)提高肠道pH值
原理：生理性或更高的pH值，CPT-11和 SN-38倾向形成低毒性的羧基型；酸性条 件下，则易形成内酯型 方法：口服 5mg/ml碳酸氢钠的溶液或 碳酸氢钠片剂
1.5 CPT-11的药物代谢
(3)部分APC可经羧酸酯酶代谢为SN-38; (4) NPC则可经羧酸酯酶完全转化为SN-38。 (5)SN-38经肝脏尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转 移酶(UDP-GT)生成葡萄糖醛酸化SN-38 （ SN-38G） (6)当SN-38G分泌进入肠道，肠道中细菌的 β-葡萄糖醛酸酶又能使之变回SN-38G。 (7)经肝脏代谢后从粪便排出是CPT-11的主 要消除途径。存在药物的肠肝循环。