深度解析——三大DPP-4抑制剂心血管研究中hHF的差异分析

深度解析——三大DPP-4抑制剂心血管研究中hHF的差异分析2016-05-19

2016年4月13日JAMA Cardiology发布了“西格列汀在2型糖尿病的应用与心衰住院以及相关终点的关系”的报道。

这项研究显示，在TECOS(全球随机心血管(CV)结局试验)中2型糖尿病合并动脉粥样硬化性疾病的患者中，与安慰剂组相比，西格列汀组不会增加心衰致住院(hHF)和hHF或心血管死亡，以及hHF或全因死亡复合终点的风险。在该研究任何亚组分析中，观察到HF风险也无升高，包括那些hHF较高风险患者，如既往HF患者、肾功能损害患者、合并应用胰岛素的患者、较高HbA1c水平患者以及老年患者。

三个大型DPP-4i研究中hHF结果不一致，为什么？三个大型

沙格列汀试验中可见hHF风险出现预期外的升高，同时在阿格列汀试验中，也观察到类似的不良趋势，相比于TECOS中西格列汀的中性影响，目前尚不明确其原因。

分析一：试验人群差异？

用试验人群的差异无法解释这种不一致的hHF结局。TECOS试验人群进入研究时心血管和血糖危险因素控制良好，且在基线特征和降血糖药及心血管药物的应用背景方面与EXAMINE和SAVOR-TIMI 53试验中入组的人群大体相似。这些试验人群中所测得hHF

年发生率较低且基本相当(TECOS、SAVOR-TIMI 53和EXAMINE中分别为1.1%、1.3%

和2.3%)。TECOS和SAVOR-TIMI 53均纳入既往动脉粥样硬化性血管疾病的患者，而SAVOR-TIMI 53中仅21%(n=3533)的试验人群具有多种心血管风险因素。 EXAMINE试验纳入近期发生急性冠脉综合征后具有较高心血管风险的患者，其较高数值的hHF年发生

率证明了该点。在SAVOR-TIMI 53试验中，既往心血管疾病是hHF的一项独立预测指标，但在对普遍的心血管疾病进行分层分析的情况下，沙格列汀对hHF风险的影响未见差异。

分析二：既往心衰史和基线HbA1c水平

在TECOS中，2643名患者(18.0%)有既往HF史，与此相比，SAVOR-TIMI53试验中为2105名患者(12.8%)，而EXAMINE试验中为1533名患者(28.9%)。在全部3项试验中，有既往HF的患者发生hHF的风险升高，但在任何一项试验中均无证据表明既往HF造成DPP4i影响的差异性，因此3项试验中既往HF的患者比例的不同不太可能是造成hHF研

究结果不一致的原因。SAVOR-TIMI 53和EXAMINE试验允许进入试验时患者具有较高的HbA1c水平(分别高达12％和11％)，与此形成对照的是，TECOS的HbA1c水平上限值为8％。

但是，在TECOS和SAVOR-TIMI 53的任何一项试验中，HbA1c水平与hHF风险之间无关，并且基线HbA1c水平也不会造成研究药物对hHF影响的差异性。

分析三：试验持续时间不同？

试验持续时间的差异可能是影响hHF风险检测的指标，到目前为止所报道的DPP4i试验TECOS持续时间是最长的。TECOS中死亡的中位随访期为3.0年，SAVORTIMI 53中为1.9年，EXAMINE中为1.5年。在这方面，值得注意的是，SAVOR-TIMI 53试验中，在试验早期观察到最大的hHF风险增量。沙格列汀与安慰剂的比较显示，6个月时hHF的HR为1.80(95%CI，1.29-2.55)，12个月时为1.46 (95%CI，1.15-1.88)，试验结束时下降至1.27(95% CI，1.07-1.51)，时间导致风险值产生显著的差异性(相互作用的P=.02)。在TECOS中，未观察到西格列汀对hHF影响存在这种随时间改变的差异性。

分析四：hHF定义不同？研究设计和统计方法？

TECOS的整个过程中均采用与SAVOR-TIMI 53和EXAMINE试验相同的定义对hHF进行统一的预先收集和判定，因此可排除hHF研究结果不一致存在的另一种可能原因。虽然SAVORTIMI 53和EXAMINE试验中许多hHF相关分析属于事后分析，但这3项试验均认定hHF为预设次要分析指标。TECOS试验过程中报道的预期外的SAVOR-TIMI 53和EXAMIN hHF研究结果导致研究者在试验完成和揭盲之前制定正式的HF统计分析计划。虽然这项事先检验分析计划产生一些新增的统计学上的保守性，但我们的分析方法很大程度

上和SAVOR-TIMI 53和EXAMINE研究的方法类似并且有相应的扩展。相应地，统计学上的局限性无法解释hHF研究结果的不一致。

分析五：机制的不同？

到目前为止，在一些DPP4i药物可能增加HF风险的机制方面，尚无明确的解释。DPP4i 药物之间的药理学差异有可能导致hHF风险差异，这在噻唑烷二酮类药物中非常明显，一项荟萃分析已证明其HF风险存在类别内差异。对于噻唑烷二酮类药物最重要的是，HF的其他标志物也受到影响，包括外周水肿率、体重增加和循环脑利尿钠肽(BNP)水平均较高，而DPP4i类药物则无此类关系的报道。在SAVOR-TIMI 53试验中，两个随机组中N-末端前体-BNP略有增加，安慰剂组的平均值略高于沙格列汀组。在EXAMINE试验中，两个随机组中BNP均略有下降，阿格列汀组与安慰剂组之间无差异。TECOS的利尿钠肽评估结果目前尚不可用。TECOS中西格列汀应用与体重增加无关，SAVOR-TIMI53和EXAMINE试验中沙格列汀与阿格列汀也分别具有类似的中性体重影响。但是，考虑到这3项试验中DPP4i类药物对体重无不良影响并且SAVOR-TIMI 53和EXAMINE中对利尿钠肽无不良影响的事实，对这些观察结果的解释仍然受到限制。

分析六：偶然性发现？

仍然有可能的是，SAVOR-TIMI 53中所观察到的hHF增加和EXAMINE试验中所发现的hHF数值上的倾向性因偶然所致，因为分析很大程度上属于试验后分析，并且未针对比较