第二章 生物药物的质量管理与控制(1)

3.另有药品红外光谱集（1990年开始）
（二）其它国家药典
世界上大约有38个国家有自己的药典，此外还 有国际和区域性药典。这些药典无疑对世界医药 科学技术交流和国际贸易有极大促进作用。 现对主要药典加以介绍：
• 1、美国药典 简称USP
• 最新版本：USP 38-NF 33， • 2015年5月1日生效
1、FeCl3反应 水解后能产生酚羟基，加三氯化铁试液1滴，即显紫色 2、水解反应
阿司匹林 Na 2CO3试液 水杨酸钠 醋酸钠 水杨酸（白色 ） 醋酸臭气
稀硫酸
3、药物的杂质检查
药物的杂质检查主要针对生产中引入的杂质， 按照药品质量标准规定的项目，根据生产药品的原
生物活性检测方法。 4、在定量方法上，除了常用的理化分析方法以外，生物 药物还有电泳法、酶法、免疫法和生物检定法。
木糖
重组木聚糖酶水解Birchwood xylan产物分析
Native-PAGE电泳
第一节 生物药物质量的评价
性状、鉴别、纯度、含量、 生物转化与利用等。
1、生物药物质量检验的程序和方法
世界卫生组织（WHO）为了统一世界各国药品的质量 标准和质量控制的方法而编纂的。 最新版本：第三版，分五卷
第三节 生物药物的科学管理
药品与人的健康、疾病和生命有直接的关系，因此在
1
生产和使用过程中，不允许有‚万一‛ 的错误。 药品从本质来说，对机体是一种异物，因此在使用
2
方法上必须给予极大的关注。
6、检验报告的书写
1) 原始记录
完整：没有缺页，损角。
要求 真实：简明具体，笔色一致，
不能随意涂改。
清楚：用词规范，字迹清楚。
样品名称、来源、批号、规格
取样时间、取样量、外观、包装
内容
目的、项目、方法及依据
检验现象、实验数据、计算公式
结论：处理意见。
武汉马应龙药业集团股份有限公司 新 药 检 验 报 告 单
2、药物的ADME
生物药物质量检验的程序与方法
生物药物检验工作的基本程序一般为：
含量测定
安全性检查
检验报告
杂质检查
取样
鉴别试验
Hale Waihona Puke Baidu、药物的取样
科学性
原则：均匀、合理
真实性
代表性 A、原料药用取样探子取样：应全批取样，分部位取样 B、样品量应至少供1次检验使用 C、取样需填写记录 D、取样后应混合作为样品
百分含量表示：适用于结构明确的小分子药物或经水解后变成
1
小分子的药物
生物效价或酶活力单位表示：适用于多肽、蛋白质、酶类及生
2
物制品等药物
生物药物的判断标准 判断一个药品的质量是否符合药品质量标准的规
定要求，必须全面考虑鉴别、检查与含量测定三个方
面的检验结果。只要有任何一项不符合规定要求者， 根据药品质量标准的规定，这个药品即为不合格品。
药 品 标 准
部局标准
企业 标准
使用非成熟(非法定)方法
标准规格高于法定标准
中华人民共和国药品监督管理局标准（局颁标准或局标准） 中华人民共和国卫生部药品标准（部颁标准或部标准）
药典主要内容
药典的内容一般分为凡例、正文、附录和索引四部分。 凡例是解释和执行药典必须了解和遵循的法则。 解释和说明《中国药典》概念，正确进行质量检验提
2、药物的鉴别试验
鉴别就是依据生物药物的化学结构和理化性 质，采用化学法、物理法及生物学方法进行某些特 殊反应，或测试某些专属的物理常数，如UV、IR等 来判断并确定生物药物及其制剂的真伪。
化学反应法 紫外分光光度法
常用鉴定方法
标准对照 综合运用、全面评价
一组项目 色谱法
酶法 电泳法
COOH OCOCH 3
结论：本品按生产用药品质量标准草案检验，结果符合规定。
负责人：
复核人：
检验者：
药物的ADME
药物在体内的整个过程通常用ADME表示。
A（absorption）：药物在生物体的吸收。 D（distribution）：药物在生物体的分布。
M（metabolism）：药物在体内的代谢转化。 E（excretion）：药物及代谢产物自体内的排除。
检测结果 淡黄色颗粒
标准规定 应为类白色或淡黄色颗粒
结 论 符合规定
呈正反应 在λ293nm有最大吸收 主峰Rt与对照品 左旋体峰一致
应呈正反应 应在λ293±2nm有最大吸收 主峰Rt应与对照品 左旋体峰一致 应为阳性
符合规定 符合规定 符合规定
(4).乳酸盐
阳性
符合规定
[检 查] 溶出度(%) 装量差异 [含量测定] 1 01.5 符合规定 99.8% 溶出度应≥70 应符合规定 含乳酸左氧氟沙星应为 标示量的90.0%-110.0% 符合规定 符合规定 符合规定
供指导原则。将正文、附录及质量检定有关的共性问
题加以规定，避免全书中重复说明。其内容同样具有 法定约束力。 索引：《中国药典》采用‚汉语拼音索引’’和 ‚ 英 文 名称索引’’这两个索引与药典正文前的‘‘品名目 次 ‛ 相
1.凡例
（1）药品的溶解度
1g 溶质（药品）
极易 溶解 溶剂 （ml） <1 易溶 1～10 溶解 10～30 略溶 30～ 100 微溶 100～ 1000 极微 溶解 1000～ 10000 不溶 几乎不溶 >10000
亮菌甲素注射液
注射用甲氨喋啶
实例一
主要成分： 鱼腥草素 甲基正壬酮
根本： 鱼腥草素易分解、 氧化、脱氢后转化 为甲基正壬酮
原因分析： 新鱼腥草素 钠注射液成分 复杂，用气相 色谱 - 质谱联用 方法鉴定本品 有效成分，鉴 定出48种化合 物。
过敏原？？ （成分、杂质、降解产物？）
实例二：亮菌甲素注射液
测中心数据库中有关新鱼腥草素钠注射液引
起的不良反应病历报告共272例，以过敏反 应和输液反应为主，其中严重不良反应有过 敏性休克和呼吸困难40例。
05、06年不良反应 季度报告
对病历报告进一步统计分析
严重 病例 剂量 范围 静脉：20-250mL
肌内：2-10mL
严重的药害事件
新鱼腥草素钠注射液
药物的代谢转化一般分为两类反应：
第一类反应：氧化、还原、水解、水合、脱硫乙酰化、异构 化等 药物分子上形成-COOH、-OH、-NH2等
第二类反应（结合反应）：葡萄糖醛酸化、硫酸酯化、乙酰
化、甲基化、氨基酸结合、脂肪酸结合以及缩合等 形成极性更高、水溶性更大的代谢产物
第二节 药物的质量标准
药品质量标准的定义：药品质量标准是国家对 药品质量、规格及检验方法所做的技术规定，是药 品生产、供应、使用、检验和药政管理部门共同遵 循的法定依据。
第二章
生物药物的质量管理与控制
本章要点
1
生物药物质量的评价
2
3
药物的质量标准
生物药物常用的定量分析法
4
5
基因工程药物质量控制
新药研究和开发的主要过程
生物药物与化学药物在质量控制上的差别？
1、生物药物多数为大分子药物，化学结构不明确，有的
相对分子质量不是定值，稳定性差。
2、在检查项目上也有不同，生化药物均需作热源检查、 过敏试验、异常毒性等。 3 、对生物药物有效成分的检验，除应用一般化学方法 外，更应根据制品的特异生理效应或专一生化反应拟定其
一级标准：中华人民共和国药典（中国药典） 药 品 标 准
二级标准：中华人民共和国卫生部药品标准（部颁标准）
三级标准：地方各省、市、自治区的地方药品标准
我国现行药品质量标准体系
中国药典 （疗效确切、广泛应用、质量可控） 国家 标准 临床研究用标准(临床研究) 暂行标准(试生产) 试行标准(正式生产初期) 地方标准整理提高后的品种
著的效应，任何性质或数量上的偏差都会贻误病情甚 至造成危害，必须对生物药物及其产品进行严格的全 面质量控制和科学管理。 一个有科学依据、切合实际的药品质量的控制涉
及药物的研制、生产、供应、临床以及检验等诸多环
节 , 需要多方面、多学科的密切配合 , 我国陆续公布了
以下具有指导性作用的法令文件。
5G
温度 振摇
25±2℃ 时间 30 sec/5min
30 min
（2）温度以℃（摄氏度）表示
冷处 系指2～10℃ 凉暗处 系指避光并不超过20℃ 阴凉处 系指不超过20 ℃
（3）贮藏项下的规定
水浴温度 热水 室温 冷水 除另有规定外，均指98～100℃ 系指70～80℃ 系指10～30℃ 系指2～10℃
（4）溶液后记示的（1→10）符号表示1g或1ml加溶剂 使成10ml溶液
正文部分的是指收载药物及其制剂的质量标准。 [性状] 外观、（颜色）、臭、味、溶解度、
物理常数、熔点、比旋度、吸收系数等
主 要 内 容 [鉴别] 理化性质 [检查] 杂质检查，主要纯度 [含量测定] [用法与用量]
[贮藏方法]
《中华人民共和国药典》 缩写 ‚ChP”
1.9个版次 1953 1963 1977 1985 1990 1995 2000 2005 2010 2015 2. 《中国药典》 2010 年版 , 本版药典分一部，二部和 三部，共收载4615种，新增1358种（约16%） 。
一部收载药材及饮片、植物油脂和提取物、成方制剂和单味制剂等。 二部收载化学药品、抗生素、生化药品、放射性药品以及药用辅料。 三部收载生物制品，首次将《中国生物制品规程》并入药典。
对乙 酰氨 基酚
附录
制剂通则：片剂、注射剂等
药 典 中 的 通 用 方 法 各种检测方法：UV、IR、AAS、荧光、色 谱法、TLC、GC、HPLC 一般鉴别试验：常见无机离子和有机酸盐 一般杂质检查方法：氯化物检查法、SO42-、 S2-、Se、F、Fe、重金属等检查法 有关物理常数测定、试剂配制法等.
• 2、英国药典 简称BP • 最新版本：2015版 • 副药典 简称BPC
• 3、日本药局方 简称JP
最新版本：第16版（2011年） • 4、欧洲药典 简称EP8.8 由欧洲药典委员会编制、出版，为27个成员国及欧共 体所认可。 最新版本：2013版3月出版, 2014年1月生效 • 5、国际药典 简称Ph.Int 无法律约束力
GLP 《药品非临床研究管理规范》 GCP 《药品临床试验管理规范》 GMP 《药品生产质量管理规范》 GSP 《药品经营质量管理规范》
GAP 《中药材生产质量管理规范》
一、药品生产质量管理规范（GMP）
• GMP是Good Manufacturing Practice的简称，即 药品生产质量管理规范。 • 系在药品生产过程中，运用科学、合理、规范化 的条件和方法保证生产优良药品的一整套科学管 理方法。 • GMP的实施，确保了制剂生产、管理的规范性。。
判断药品的纯度是否符合标准中的限量规定要求，也称纯度检查。
药物的 杂质检查
特殊杂质检查 ：指从生产过 程中引入或原 料中带入的对 人体健康有潜 在影响的杂质
一般杂质检查： 如氯化物、硫酸 盐、铁盐、重金 属、砷盐、酸、 碱、水分、易炭 化物、炽灼残渣
《药品不良反应信息通报》
截 止 2 003 年 第 一 季 度 ， 国 家 不 良 反 应 监
料、制备方法、贮藏容器与贮藏过程可能发生的变
化等情况，考虑可能存在的杂质，再根据这些杂质 的毒性，经综合考虑进行检查。 杂质包含的内容：
1 2 3 有毒副作用的物质 本身无毒副作用，但影响药物的稳定性和疗效的物质
本身无毒副作用，也不影响药物的稳定性和疗效，但影 响药物的科学管理的物质。
一般情况下，需对杂质规定限量，超过规定的限量，既不合格。
事件背景：2006年4月底，广东中山 三院传染病科先后出现多例急性肾 衰竭 广东深药检所在亮菌甲素注射液中
检出二甘醇→急性肾衰竭
4、药物的安全性检测
异常毒性试验
无菌检测 热原检查 药物的安全性检测 过敏试验 降压物质检查 药代动力学 毒理学
5、药物的含量测定
含量测定是指采用化学分析方法或物理分析方 法，测定药品的有效成分的含量是否符合规定的含 量标准。可用于判定药物的优劣。 生物药物的含量表示方法：
样品名称 样品批号 送样日期 检验依据
乳酸左氧氟沙星胶囊 991001 1999.10.15
包装规格 送样单位
100mg×10粒 胶囊车间
报告日期 1999.10.22
按乳酸左氧氟沙星胶囊生产用药品质量标准草案检验
检验项目 [性 状] [鉴 别] (1).显色反应 (2).紫外最大吸收 (3).左旋异构体
药品多数是给病人使用的，同正常人比较病人身体
3
较弱，抵抗力不强，对药品的质量要求较高。 药品质量在多数情况下，不能通过外观进行判断，
4
这种属性决定了药品生产以至使用，必须加强质量上的
管理。
显著特点
生物药物质量管理规范重要性？
许多基因工程药物，特别是细胞因子药物都可参与
人体机能的精细调节，在极微量的情况下就会产生显