药物基因检测和个体化用药

华法林
❖VKORC1：A/G变异， ❖AA型，野生纯合子，对药物敏感，用药量
需减少， ❖AG型，杂合子，对药物中度敏感，正常用
药； ❖GG型，突变纯合子，对药物不敏感，需加
大剂量。
药物基因检测和个体化用药
VKORC1 c.-
1639G> A
GG
GA
AA
AA
2倍a 2倍a 正常b
药物基因检测和个体化用药
高血压基因导向治疗
抗高血压药物
受体基因
ADRB1—美托 洛尔 ACE—ACEI、
ARB
代谢酶基因
CYPCD6---美托洛尔 CYP2C9---氯沙坦
药物基因检测和个体化用药
氯吡格雷
❖ 1、氯吡格雷是前体药物，通过转运体ABCB1吸 收入血，通过PON1和CYP2C19代谢转化为有活 性的代谢物。
药物基因检测和个体化用药
前体药物
❖ ❖ 氯吡格雷
❖ 可待因
硝酸甘油 他莫昔芬
药物基因检测和个体化用药
基因与ß-受体阻滞剂分型
❖ß-受体阻滞剂包括美托洛尔、普萘洛尔和 噻马洛尔。
❖检测为2个位点 ❖（1）、药物代谢酶：CYP2D6*10，分为
CC型，快代谢型，CT型：中代谢型：TT 型：慢代谢型。 ❖（2）、药物作用受体：ß-受体，分为GG 型：不敏感型；GC：中间敏感性；CC：敏 感性。
基因多态性引起的药物反应差异
基基 因因 突多 变态
性
转运蛋白 异常
代谢酶 异常
受体 异常
吸收 分布 排泄
血药浓度差异
代谢
药物效应 异常
药动学 差异
药效学 差异
药物基因检测和个体化用药
临床合理用药的遗传研究
遗传多态性
药动学
药效学
吸收(A)
受体
分布(D)
代谢(M)
排泄(E)
细胞因子
酶
离子通道
免疫系统
❖ ❖ 药物代谢可以根据药物代谢基因的突 ❖变情况分为超快代谢、快代谢、中间代谢
和慢代谢四种类型。检测药物代谢酶基因 位点后，医师可以根据代谢类型确定用药 剂量，从而提高疗效和减少不良反应。
药物基因检测和个体化用药
研 究 对 象：
基因 位点
医疗机构检验项目目 录（2013年版）收载
药物基因检测和个体化用药
个体化的药物治疗
品种 剂量 用药时间 给药途径 疗程 ……
美托洛尔 受体
个体差异 肝脏
P450
药物基因检测和个体化用药
遗传药理学为指导的个体化用药
❖ 临床用药模式
经验用药 循证用药 以遗传药理学为指导的个体化用药
❖ 通过基因检测，为患者选择最合适的药物，判断最安 全、有效的剂量，减少可能的不良反应。
主要内容
1 药物基因组学与个体化治疗 2 药物基因检测的临床意义 3 我院药物基因检测开展情况
药物基因组学与个体化治疗
影响药物临床反应的因素
内部因素
外部因素
年龄 性别 体重 遗传因素
剂量 饮食 合并用药
有效性、安全性、毒性
药物基因检测和个体化用药
药物反应个体差异机制
身高、体重 性别
遗基传因结构型
研 究 对 象： 药物
中国国家处方集附 录收载
药物基因检测和个体化用药
基因与质子泵抑制剂药物代谢分型
❖ 奥美拉唑、泮托拉做、兰索拉唑、雷贝拉唑 ❖ 检测基因CYP2C19*2(G＞A)/CYP2C19*3(G＞A) ❖1.1基因型：GG/GG ，快代谢 ❖ 药师建议：增加药物用量。 ❖1.2基因型：GG/GA ，中间代谢 ❖ 药师建议：正常用量。 ❖1.3基因型：GG/AA ，慢代谢 ❖ 药师建议：适当减少用量。 ❖1.4 基因型：GA/GG ，中间代谢 ❖ 药师建议：正常用量。
环境因素
食物/ 吸烟 / 合并用药
年龄
老年、儿童 、新生儿
药物反应个体差异
病程
合并症
器官功能
影响药物临床反应的因素
药物的两重性
治疗作用
不良反应
药物基因检测和个体化用药
We wouldn’t think of buying shoes in a single size
我们不会愿意买只有一个尺码的皮鞋
药物基因检测和个体化用药
华法林
❖CYP2C9*3： A/C变异， ❖AA型，野生纯合子，正常代谢， ❖AC型，杂合子，相应药物代谢有一定减慢
，注意观察用药反应； ❖CC型，突变纯合子，人体代谢酶合成受阻
，相应药物代谢减慢，注意减少用药量。 ❖对于CC基因型患者避免使用CYP2C9*3酶
抑制药.
药物基因检测和个体化用药
❖ 2、主要代谢酶PON1的不同基因型，与使用氯吡 格雷的PCI患者，远期发生支架血栓密切相关。 野生型（GG），具有此基因型的患者，转化生成 活性代谢物的效率高，其远期发生支架血栓的风 险仅为7%左右；杂合型（GA）的氯吡格雷有效 性比野生型低，其远期发生支架血栓的风险为 28%左右；纯合型（AA）的氯吡格雷有效性比 野生型更低，其远期发生支架血栓的风险为52% 左右。
So why should we be satisfied with one-size-fits-all medicine?
那为什么我们就满足于千人一方呢？
药物基因检测和个体化用药
基因多态性引起的药物反应差异
相同药物治疗的一组人群
基因? 环境?
疗效好 Βιβλιοθήκη Baidu效不好或无疗效
毒副反应
药物不良反应
药物反应的个体差异
药物基因检测和个体化用药
药物基因检测和个体化用药
药物基因检测的临床意义
药物基因检测和个体化用药
为什么要检测基因型
❖ 药物代谢受药物代谢酶调控，药物代谢 酶受基因调控，明确了药物代谢基因型后 ，对于快代谢患者可以增加用药剂量，对 于慢代谢患者可以减少用药剂量。
药物基因检测和个体化用药
为什么要检测基因型
药物基因检测和个体化用药
基因与华法林分型
❖检测基因位点：CYP2C9*3(A＞C)、
❖
VKORC1 (G＞A )；
药物基因检测和个体化用药
我院药物基因检测开展情况
药物基因检测和个体化用药
我院药物基因检测开展情况
1 高血压基因导向治疗
2
华法林、氯吡格雷
3 亚甲基四氢叶酸还原酶
药物基因检测和个体化用药
药物基因检测和个体化用药
基因与质子泵抑制剂药物代谢分型
❖1.5 基因型：GA/GA，中间代谢 ❖ 药师建议：正常用量。 ❖1.6 基因型：GA/AA， 慢代谢 ❖ 药师建议：减少药物用量。 ❖1.7 基因型：AA/GG，慢代谢 ❖ 药师建议：减少用量。 ❖1.8 基因型：AA/GA ，慢代谢 ❖ 药师建议：减少用量。 ❖1.9 基因型：AA/AA，慢代谢 ❖ 药师建议：更换使用药物。