癌症的化学治疗

癌症的化学治疗

化院04级3班王恺

（谨以此文献给我敬爱的潘景浩先生，祝他早日康复，一生平安）

恶性肿瘤现已成为人类生命健康的一大威胁。世界目前癌症患者总数已逾600万，我国每年新增约120万，死亡90万。目前对肿瘤的治疗方法大致有手术，物理治疗（放射，冷冻，超声等）以及化学治疗。虽然肿瘤的发生机制还未明确，但综合应用上述方法，的确已经可以大大延长患者寿命，甚至对部分患者达到治愈的效果。医学对人类健康做出如此大的贡献，其中化学功不可没。

对癌症化学治疗的尝试始于二战中期，二十世纪四十年代后期第一批抗肿瘤药物正式投放临床。经过大半个世纪的发现、改造、筛选，抗癌药已经形成了多个体系，可以从多个方面抑制肿瘤细胞的增殖。目前的抗肿瘤药物大致可分为如下几类：烷化剂、DNA拓扑异构酶抑制剂、代谢抑制剂、抗肿瘤激素、有丝分裂抑制剂、以及其它杂类。

1. 烷化剂

烷化剂是最早进入研究的一类抗肿瘤药物。二战时期对军事毒气的研究中人们发现硫芥对血液及淋巴系统(它们都含有大量快速分裂的细胞)具有强大的破坏作用。但其对肌体的破坏作用太严重。于是采取广义的等电子体代换，合成了第一个具有临床意义的烷化剂——氮芥。

1.1氮芥类

与硫芥类似，氮芥的抗生物活性源自其吖丙啶离子中间体。其强烈的亲核性极易进攻DNA中的负电中心，如核糖羟基，磷酸羟基，碱基部分的羟基及氨基，尤其是鸟嘌呤的N —7及O—6部位，对其进行烷基化修饰，或者在相邻（异链或同链）碱基之间形成交联，破坏链间氢键，造成复制时的错配，或者直接DNA链断裂。这是烷化剂的一般作用机理。烷化剂亦会对蛋白质，多糖中类似靶点产生作用，这也是其效果的一部分。

然而氮芥的活性还是太高，对肌体其它正常细胞也具很强的杀伤力。副作用太大。于是变N原子上取代基为芳基（如苯丁酸氮芥等），使其孤电子对与芳环共轭，较难形成吖丙啶离子。同时取代部分可以改变药物动力学性质，使其在细胞内具有较高的浓度，或改变生物半衰期等，期以改变抗癌谱或增强药效。当时一个重要的设想，就是模仿肿瘤细胞分裂时大量需要的氨基酸，核苷碱基等物质的结构，“鱼目混珠”进入肿瘤细胞。如此可以提高药物对靶细胞的选择性，降低毒性，提高疗效。如溶肉瘤素（苯丙氨酸氮芥），氮甲，尿嘧啶氮芥，多潘（甲基尿嘧啶氮芥）等。

另一个提高选择性的方法是利用靶细胞内特殊的代谢倾向，设计无毒的化合物，使其在肿瘤细胞内特有的酶的作用下致毒。这也是药物设计的一个方法。一个好例子是环磷酰胺。

1.2吖丙啶类

既然氮芥是通过吖丙啶离子发挥效果，人们又发明了吖丙啶类烷化剂，直接将吖丙啶连接在合适的载体分子上制成药物。这类例子也不少，如噻替哌、亚胺醌、以及抗生素中的丝裂霉素。

1.3亚硝脲类

这是在广泛筛选中发现的一类抗肿瘤烷化剂。它发挥作用时需要通过水解，释放出重氮离子，它或者它失氮后形成的烃基碳正离子是有效的亲核试剂。这类药物有独特的抗癌谱，尤其是其中一部分可以透过血脑屏障，治疗中枢神经系统肿瘤。如环己亚硝脲，卡氮芥。1.4铂化合物

铂化合物不是经典意义上的“烷化剂”，但其发挥作用的机理也是在相邻的碱基（尤其是鸟嘌呤N－1或N－7）之间形成交联。故一并讨论。

这类药物中最著名的应当算是顺铂，起初是偶然发现其具有抑制大肠杆菌分裂的作用，后来用于肿瘤化疗。分子以中性形体进入细胞，在细胞内由于氯离子浓度低，氯离子解离而形成具活性的二氨二水合铂（II）离子。进而与DNA中的N原子配位，水分子离去，形成链内交联。这是一个简单的化合物，但居然以如此巧妙而复杂的手段出色完成了进入细胞――活化――生效的过程，实在是让人惊叹！反式异构体由于活性键之间距离及角度的原因，无生物活性。而其它类似的顺式配位铂化合物也可能有相似的作用，如临床现在应用的卡铂等。目前这类药物研究的方向在采用新的配体，或试验其它金属，期以改善治疗效果。

1.5其它烷化剂

烷化剂还包含磺酸酯类（如马利兰），卤代糖类（先脱卤化氢，转化为环氧化合物而起效，如二溴甘露醇）等。

烷化剂是一类古老的抗肿瘤药物，至今仍发挥着重要的作用。但其也有缺点，除了抗肿瘤药物一般的副作用外，它对DNA的伤害亦会诱发突变，直接的结果是突变导致抗药细胞株的出现。远期产生第二原发肿瘤也是一个严重的问题。

2. DNA拓扑异构酶抑制剂

这是一类新兴的针对DNA的抗肿瘤药物。DNA在复制时须要将螺旋拧松，方可形成单链，并暴露酶类结合位点。DNA损伤修复时也须经历这一过程。拓扑异构酶就是起这个作用。它可以切断DNA链，将其旋转后再重新连接。抑制剂可以破坏这一过程，然而往往不是简单的抑制切割，而是稳定DNA－TOPO复合物，加速切割或者阻止重新连接，使DNA 链断裂。

2.1 TOPOI 抑制剂

喜树碱是一个早已证明具有抗癌活性的物质，但其本身水溶性低，毒性大，临床应用受到很大限制。近年来发现了它如此独特的抗癌机理，使得人们重新关注这个化合物。经过半合成改造，获得了一系列新型易溶，低毒，高效的TOPOI抑制剂，现广泛应用于临床。2.2 TOPOII抑制剂

含多环结构（尤以蒽环为常见）的抗癌药物多属此类。它们的线形稠环类似一对碱基，可以插入DNA的核糖磷酸链间，从而破坏TOPOII的功能。环上的侧链可以通过氢键锚定在DNA沟内，使结合更稳定。这类药物的代表有阿霉素，柔红霉素，放线菌素D，以及合成的米托蒽醌等等。鬼臼苷类衍生物是另一类TOPOII抑制剂。但原始的鬼臼毒抑制的是微管形成。

2.3 博莱霉素族

这是一个较小的家族，但由于其破坏DNA的方法较为特殊，故单独列出。

博莱霉素的活性在于它结构中的嘧啶环及附近的大量氨基。这些基团可以和金属离子络合。它一般以铜络合物形式进入细胞，之后被铁代换。铁处于这样的配位环境内，其行为类似于细胞色素氧化酶，先接受氧分子配位，形成强氧化性中间体，而后破坏DNA。其结构中的其它部分又可以与DNA以盐键，氢键等结合，起到识别靶分子的作用。