经典化学合成反应讲座氨基的保护与脱保护PPT课件
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11
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1.2.1 叔丁氧羰基的引入
叔丁氧羰基的引入一般方法:
游离氨基在用NaOH 或NaHCO3 控制的碱性条件下用二氧六环 和水的混合溶剂中很容易与Boc2O反应得到Boc保护的胺。这 是引入Boc常用方法之一，它的优点是副产物无干扰,并容易 除去。有时对一些亲核性较大的胺，一般可在甲醇中和Boc 酸酐直接反应即可，无须其他的碱，其处理也方便（见内部 期刊第一期）。 对水较为敏感的氨基衍生物，采用Boc2O/TEA/MeOH or DMF
O
H 2/10%Pd-C (Boc) 2O 54%
N N Cl Cl
H N
O Et 3SiH N O O PdCl2 74% Cl Cl N N
H N
O
NH
US20030144297
9
9
1.1.4 苄氧羰基的脱去示例（二）
N HN Cl N Et3 N, CH3CN N H NHCbz 56% N H NH2 US20050203078 O N EtOOC S N H N O NHCbz 33% HBr AcOH, 91% EtOOC S N N H O N O NH2.HBr N N Me3SiI Cl N N HN N N
O S O NH2.HCl Cbz-Cl K2 CO 3 98% S
O O NHCbz Org. Syn., 70, 29
6
6
1.1.2 苄氧羰基的脱去
苄氧羰基的脱去主要有以下几种方法
1). 催化氢解
2). 酸解裂解(HBr, TMSI)
3). Na/NH3（液）还原 实验室常用简洁的方法是催化氢解(用H2或其它供氢体,一般常温 常压氢化即可); 当分子中存在对催化氢解敏感(有苄醚,氯溴碘 等)或钝化催化剂的基团(硫醚等)时，我们就需要采用化学方法 如酸解裂解HBr或Na/NH3（液）还原等。
3
第一部分: 烷氧羰基类氨基保护基
4
4
1.1 苄氧羰基的引入
用Cbz-Cl与游离氨基在用NaOH 或NaHCO3 控制的碱性条件下 可以很容易同Cbz-Cl反应得到N-苄氧羰基氨基化合物。氨 基酸酯同Cbz-Cl的反应则是在有机溶剂中进行，并用碳酸 氢盐或三乙胺来中和反应所产生的HCl。此外，Cbz-ONB （4-O2NC6H4OCOOBn）等苄氧羰基活化酯也可用来作为苄氧 羰基的导入试剂，该试剂使伯胺比仲胺易被保护;苯胺由于 亲核性不足，与该试剂不反应
Heterocycles, 2002, 58, 521
Cl NHCbz
H2, PdCl2 AcOEt
Cl NH2
Br OFra Baidu biblioteke
H2, Rh(PPh3)3Cl S Wilkinson catalyst
Br OMe
S
《 药 明 康 德 化 学 通 讯 》 ，2007， 1(4)，9
10
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1.2 叔丁氧羰基
R1
H N
Cbz-Cl R2 Base R1
R2 N Cbz
5
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1.1.1 苄氧羰基的引入示例
O OH NH 2 N H Br Cbz-Cl 10% aq. Na2 CO3, Et2 O 47.1% Br Tet rahedr on, 2002, 58( 39), 7851-7865 N H O OH O N H O
R2 R1 N Cbz H2 Pd-C CH 3 R2 + R1 N COOH CH 3 + CO2 + R1 H N
R2
7
7
1.1.2 苄氧羰基的酸性脱除注意点
苄氧羰基的用强酸或Lewis酸脱除时,会产生苄基的碳正离子, 若分子中有捕捉碳正离子的基团时,将得到相应的副产物.
OH OH N H HO Cbz HBr HO NH2 .HBr
经典化学合成反应讲座氨基的保
护与脱保护
常见氨基保护基
1. 常见的烷氧羰基类氨基保护基
苄氧羰基(Cbz) 、叔丁氧羰基(Boc) 、笏甲氧羰基(Fmoc) 、烯
丙氧羰基(Alloc) 、 三甲基硅乙氧羰基(Teoc) 、甲(或乙)氧羰基 2. 常见的酰基类氨基保护基 邻苯二甲酰基(Pht) 、对甲苯磺酰基(Tos) 、三氟乙酰基(Tfa） 邻（对）硝基苯磺酰基(Ns)、特戊酰基、苯甲酰基
3. 常见的烷基类氨基保护基
三苯甲基(Trt) 、2,4-二甲氧基苄基(Dmb)
对甲氧基苄基(PMB) 、苄基(Bn)
2
2
氨基保护基的选择策略
选择一个氨基保护基时，必须仔细考虑到所有的反应物，反 应条件及所设计的反应过程中会涉及的底物中的官能团。
最好的是不保护. 若需要保护,选择最容易上和脱的保护基, 当几个保护基需要同时被除去时，用相同的保护基来保护不 同的官能团是非常有效。要选择性去除保护基时，就只能采 用不同种类的保护基。 要对所有的反应官能团作出评估，确定哪些在所设定的反应 条件下是不稳定并需要加以保护的，选择能和反应条件相匹 配的氨基保护基。 还要从电子和立体的因素去考虑对保护的生成和去除速率的 选择性 如果难以找到合适的保护基，要么适当调整反应路线使官能 团不再需要保护或使原来在反应中会起反应的保护基成为稳 定的；要么重新设计路线，看是否有可能应用前体官能团 （如硝基等）；或者设计出新的不需要保护基的合成路线。 3
Cbz N HBr N N H
H N
Bn
8
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1.1.3 苄氧羰基的脱去示例（一）
O O HN O O O O H NHCbz O H O HCONH 4 O 10%Pd-C 98% HN O O O O H NH2 O O H O
Monatsh. Chem., 1997, 128( 6-7), 725-732 H N O O N H BocHN O N H WO2004092166
除Cbz保护基外，叔丁氧羰基（Boc）也是目前多肽合成中广 为采用的氨基保护基，特别是在固相合成中，氨基的保护多 用Boc而不用Cbz。Boc具有以下的优点：Boc-氨基酸除个别外 都能得到结晶；易于酸解除去，但又具有一定的稳定性;Boc氨基酸能较长期的保存而不分解；酸解时产生的是叔丁基阳 离子再分解为异丁烯，它一般不会带来副反应；对碱水解、 肼解和许多亲核试剂稳定；Boc对催化氢解稳定，但比Cbz对 酸要敏感得多。当Boc和Cbz同时存在时，可以用催化氢解脱 去Cbz，Boc保持不变，或用酸解脱去Boc而Cbz不受影响，因 而两者能很好地搭配使用。
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1.2.1 叔丁氧羰基的引入
叔丁氧羰基的引入一般方法:
游离氨基在用NaOH 或NaHCO3 控制的碱性条件下用二氧六环 和水的混合溶剂中很容易与Boc2O反应得到Boc保护的胺。这 是引入Boc常用方法之一，它的优点是副产物无干扰,并容易 除去。有时对一些亲核性较大的胺，一般可在甲醇中和Boc 酸酐直接反应即可，无须其他的碱，其处理也方便（见内部 期刊第一期）。 对水较为敏感的氨基衍生物，采用Boc2O/TEA/MeOH or DMF
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H 2/10%Pd-C (Boc) 2O 54%
N N Cl Cl
H N
O Et 3SiH N O O PdCl2 74% Cl Cl N N
H N
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1.1.4 苄氧羰基的脱去示例（二）
N HN Cl N Et3 N, CH3CN N H NHCbz 56% N H NH2 US20050203078 O N EtOOC S N H N O NHCbz 33% HBr AcOH, 91% EtOOC S N N H O N O NH2.HBr N N Me3SiI Cl N N HN N N
O S O NH2.HCl Cbz-Cl K2 CO 3 98% S
O O NHCbz Org. Syn., 70, 29
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1.1.2 苄氧羰基的脱去
苄氧羰基的脱去主要有以下几种方法
1). 催化氢解
2). 酸解裂解(HBr, TMSI)
3). Na/NH3（液）还原 实验室常用简洁的方法是催化氢解(用H2或其它供氢体,一般常温 常压氢化即可); 当分子中存在对催化氢解敏感(有苄醚,氯溴碘 等)或钝化催化剂的基团(硫醚等)时，我们就需要采用化学方法 如酸解裂解HBr或Na/NH3（液）还原等。
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第一部分: 烷氧羰基类氨基保护基
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1.1 苄氧羰基的引入
用Cbz-Cl与游离氨基在用NaOH 或NaHCO3 控制的碱性条件下 可以很容易同Cbz-Cl反应得到N-苄氧羰基氨基化合物。氨 基酸酯同Cbz-Cl的反应则是在有机溶剂中进行，并用碳酸 氢盐或三乙胺来中和反应所产生的HCl。此外，Cbz-ONB （4-O2NC6H4OCOOBn）等苄氧羰基活化酯也可用来作为苄氧 羰基的导入试剂，该试剂使伯胺比仲胺易被保护;苯胺由于 亲核性不足，与该试剂不反应
Heterocycles, 2002, 58, 521
Cl NHCbz
H2, PdCl2 AcOEt
Cl NH2
Br OFra Baidu biblioteke
H2, Rh(PPh3)3Cl S Wilkinson catalyst
Br OMe
S
《 药 明 康 德 化 学 通 讯 》 ，2007， 1(4)，9
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1.2 叔丁氧羰基
R1
H N
Cbz-Cl R2 Base R1
R2 N Cbz
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1.1.1 苄氧羰基的引入示例
O OH NH 2 N H Br Cbz-Cl 10% aq. Na2 CO3, Et2 O 47.1% Br Tet rahedr on, 2002, 58( 39), 7851-7865 N H O OH O N H O
R2 R1 N Cbz H2 Pd-C CH 3 R2 + R1 N COOH CH 3 + CO2 + R1 H N
R2
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1.1.2 苄氧羰基的酸性脱除注意点
苄氧羰基的用强酸或Lewis酸脱除时,会产生苄基的碳正离子, 若分子中有捕捉碳正离子的基团时,将得到相应的副产物.
OH OH N H HO Cbz HBr HO NH2 .HBr
经典化学合成反应讲座氨基的保
护与脱保护
常见氨基保护基
1. 常见的烷氧羰基类氨基保护基
苄氧羰基(Cbz) 、叔丁氧羰基(Boc) 、笏甲氧羰基(Fmoc) 、烯
丙氧羰基(Alloc) 、 三甲基硅乙氧羰基(Teoc) 、甲(或乙)氧羰基 2. 常见的酰基类氨基保护基 邻苯二甲酰基(Pht) 、对甲苯磺酰基(Tos) 、三氟乙酰基(Tfa） 邻（对）硝基苯磺酰基(Ns)、特戊酰基、苯甲酰基
3. 常见的烷基类氨基保护基
三苯甲基(Trt) 、2,4-二甲氧基苄基(Dmb)
对甲氧基苄基(PMB) 、苄基(Bn)
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氨基保护基的选择策略
选择一个氨基保护基时，必须仔细考虑到所有的反应物，反 应条件及所设计的反应过程中会涉及的底物中的官能团。
最好的是不保护. 若需要保护,选择最容易上和脱的保护基, 当几个保护基需要同时被除去时，用相同的保护基来保护不 同的官能团是非常有效。要选择性去除保护基时，就只能采 用不同种类的保护基。 要对所有的反应官能团作出评估，确定哪些在所设定的反应 条件下是不稳定并需要加以保护的，选择能和反应条件相匹 配的氨基保护基。 还要从电子和立体的因素去考虑对保护的生成和去除速率的 选择性 如果难以找到合适的保护基，要么适当调整反应路线使官能 团不再需要保护或使原来在反应中会起反应的保护基成为稳 定的；要么重新设计路线，看是否有可能应用前体官能团 （如硝基等）；或者设计出新的不需要保护基的合成路线。 3
Cbz N HBr N N H
H N
Bn
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1.1.3 苄氧羰基的脱去示例（一）
O O HN O O O O H NHCbz O H O HCONH 4 O 10%Pd-C 98% HN O O O O H NH2 O O H O
Monatsh. Chem., 1997, 128( 6-7), 725-732 H N O O N H BocHN O N H WO2004092166
除Cbz保护基外，叔丁氧羰基（Boc）也是目前多肽合成中广 为采用的氨基保护基，特别是在固相合成中，氨基的保护多 用Boc而不用Cbz。Boc具有以下的优点：Boc-氨基酸除个别外 都能得到结晶；易于酸解除去，但又具有一定的稳定性;Boc氨基酸能较长期的保存而不分解；酸解时产生的是叔丁基阳 离子再分解为异丁烯，它一般不会带来副反应；对碱水解、 肼解和许多亲核试剂稳定；Boc对催化氢解稳定，但比Cbz对 酸要敏感得多。当Boc和Cbz同时存在时，可以用催化氢解脱 去Cbz，Boc保持不变，或用酸解脱去Boc而Cbz不受影响，因 而两者能很好地搭配使用。